Data de aprovação.
Data da revisão.
Instruções de Dutasteride Softgels
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Dutasteride Soft Capsules
Nome Inglês: Dutasteride Soft Capsules
Hanyu Pinyin: Dutaxiong’an Ruanjiaonang
Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é a dutasterida.
Nome químico: (5α,17β)-N-{2,5-bis(trifluorometil)fenil}-3-oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamida.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C27H30F6N2O2
Peso molecular: 528,5
Characteristic】.
Este produto é uma cápsula macia, o seu conteúdo é incolor ou amarelo claro, substância oleosa transparente.
Indicações
Tratamento de sintomas moderados a graves de hiperplasia benigna da próstata (BPH) com aumento da próstata, reduzindo o risco de retenção urinária aguda (AUR) e cirurgia associada à BPH.
Especificação]
0,5mg
Dosagem]
Adultos (incluindo idosos).
A dose recomendada é uma cápsula (0,5mg) uma vez por dia, tomada por via oral. A cápsula deve ser engolida inteira, e não mastigada ou aberta, pois o conteúdo é irritante para a mucosa orofaríngea. As cápsulas podem ou não ser tomadas com ou sem alimentos. Embora se observe uma melhoria sintomática numa fase precoce do tratamento, são necessários até 6 meses para se conseguir um efeito terapêutico. Não é necessário qualquer ajuste de dose nos idosos.
Deficiência renal.
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da dutasterida não foi estudado. Não se espera ajuste de dose em doentes com insuficiência renal (ver [Farmacocinética]).
Deficiência hepática.
O efeito da deficiência hepática sobre a farmacocinética da dutasterida não foi estudado. No entanto, utilizar com precaução em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada (ver [PRECAUÇÕES]/[PHARCOSYNTHESISIS]). Este produto está contra-indicado em pacientes com grave deficiência hepática ([Contra-indicação]).
[Reacções adversas].
Dados de ensaios clínicos ultramarinos da mesma espécie
Reacções adversas relatadas em ensaios clínicos apenas com dutasterida ou em combinação com tamsulosina.
A combinação de dutasterida e tamsulosina não é aprovada na China.
As reacções adversas mais comuns foram impotência, diminuição da libido, distúrbios mamários (incluindo aumento e dor dos seios) e distúrbios de ejaculação. As reacções adversas mais comuns quando combinadas com a tamsulosina foram impotência, diminuição da libido, doenças mamárias (incluindo aumento e dor da mama), distúrbios ejaculatórios e tonturas. A incidência de disfunção ejaculatória foi de 11% com terapia combinada, 2% só com dutasterida e 4% só com tamsulosina.
Em ensaios clínicos controlados por placebo de agente único, 4% dos pacientes no braço do tratamento e 3% dos pacientes no braço do placebo retiraram-se do ensaio devido a reacções adversas, a reacção adversa mais comum que levou à retirada foi a impotência (incidência 1%).
A incidência de reacções adversas que levaram à retirada foi de 6% em ensaios clínicos com tamsulosina e 4% só com dutasterida ou tamsulosina. A reacção adversa mais comum que levou à retirada em todos os grupos de tratamento foi a disfunção eréctil (incidência de 1% a 1,5%).
Dutasterida só para BPH
Em 3 ensaios clínicos idênticos de 2 anos controlados por placebo, duplo-cego, fase III, mais de 4300 homens com BPH foram randomizados para placebo ou uma dose diária de 0,5mg de dutasterida, cada um seguido de um estudo de extensão aberta durante um período de 2 anos. Durante os ensaios em dupla ocultação, aproximadamente 1772 e 1510 dos 2167 pacientes tratados com dutasterida sofreram reacções adversas no primeiro e segundo anos de tratamento, e 1009 e 812 pacientes sofreram reacções adversas no terceiro e quarto anos do estudo de extensão aberta de dois anos seguinte. A incidência de reacções adversas no grupo de tratamento com uma incidência de ≥1% é apresentada no Quadro 1 como sendo mais elevada do que a do grupo placebo.
Quadro 1. reacções adversas com uma incidência ≥1% mais elevada no grupo de tratamento dutasteride do que no grupo placebo durante um período de mais de 24 meses de tratamento (ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo)
Reacções adversas Tempo de reacção adversa 0-Junho Julho – Dezembro 13-18 meses 19-24 meses Dutasterida n=2167n=1901n=1725n=1605 Placebo n=2158n=1922n=1714n=1555 Impotênciaa Dutasterida 4,7% 1,4% 1,0% 0,8% Placebo 1,7% 1,5% 0,5% 0,9% Diminuição da libidoa dutasterida 3.0%0.7%0.3%0.3%placebo 1.4%0.6%0.2%0.2%0.1% Ejaculatory disordersa dutasteride 1.4%0.5%0.5%0.5%0.1%placebo 0.5%0.3%0.1%0.0% Breast disordersb dutasteride 0.5%0.8%1.1%0.6%placebo 0.2%0.3%0.3%0.3% 0,1%a Estas reacções adversas na função sexual foram associadas ao tratamento com dutasterida (tanto monoterapia como em combinação com a tamsulosina). Estas reacções adversas persistiram após o término do tratamento. O papel da dutasterida neste efeito secundário não pôde ser determinado.
b Incluindo a dor mamária e o aumento dos seios.
Tratamento a longo prazo (até 4 anos)
Risco de cancro da próstata de alta qualidade: O ensaio REDUCE foi um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, que inscreveu 8231 homens de 50 a 75 anos com valores de PSA séricos de 2,5ng/ml a 10ng/ml e que fizeram uma biopsia negativa à punção da próstata nos 6 meses anteriores. Estes sujeitos foram aleatorizados para placebo (n=4126) ou 0,5mg de dutasterida diariamente (n=4105) durante 4 anos. A idade média destes sujeitos era de 63 anos e 91% deles eram caucasianos. Estes sujeitos foram submetidos a biópsias de punção da próstata nos anos 2 e 4 como requerido pelo protocolo ou, se clinicamente indicado, a uma biópsia sem protocolo. O grupo de tratamento (1,0%) tinha um risco mais elevado de ter cancro da próstata com uma pontuação de Gleason de 8 a 10 em comparação com o grupo de placebo (0,5%) (ver [Cuidado]). Num ensaio controlado de 7 anos com outro inibidor de 5a-reductase (finasterida 5mg) como placebo, também ocorreram cancros da próstata semelhantes com uma pontuação de Gleason de 8 a 10. (1,8% no grupo finasteride e 1,1% no grupo placebo)
Não houve benefício clínico para os pacientes com cancro da próstata que estavam a tomar dutasterida.
Doenças do sistema reprodutivo e da mama: Em 3 ensaios clínicos controlados por placebo de dutasterida para o tratamento da HBP com duração de 4 anos, não foram encontradas provas de que o prolongamento do período de tratamento aumentasse os efeitos adversos da reprodução (impotência, diminuição da libido e distúrbios ejaculatórios) ou das doenças da mama. Em cada um dos 3 ensaios, foi relatado 1 caso de cancro da mama no grupo de tratamento e 1 no grupo de placebo. Nenhum cancro da mama foi relatado no grupo de tratamento no ensaio Combat de 4 anos ou no ensaio REDUCE de 4 anos.
A relação entre o tratamento de dutasterida de longa duração e os tumores mamários masculinos não é conhecida.
Terapia combinada de antagonista alfa: Num ensaio clínico duplo-cego de 4 anos, mais de 4800 sujeitos masculinos com BPH foram randomizados para 0,5mg de dutasterida diariamente, 0,4mg de tamsulosina diariamente ou uma terapia combinada (0,5mg de dutasterida e 0,4mg de tamsulosina diariamente), 1623 sujeitos receberam monoterapia com dutasterida e 1611 sujeitos receberam 1623 sujeitos receberam monoterapia de dutasterida, 1611 sujeitos receberam monoterapia de tamsulosina e 1610 sujeitos receberam terapia combinada. Os relatórios de maior incidência de reacções adversas em combinação com uma terapia ≥ 1% do que no tratamento apenas com dutasterida ou tamsulosina estão resumidos no Quadro 2.
Quadro 2. relatórios de maior incidência de reacções adversas em ≥ 1% de tratamentos combinados do que apenas em dutasterida ou tamsulosina (ensaios agrupados aleatorizados, duplo-cegos, controlados por placebo)
Reacções adversas Tempo para reacção adversa 1 ano 0-6 meses 7-12 meses 2 anos 3 anos 4 anos Combinação an=1610n=1527n=1428n=1283n=1200 Dutasterida n=1623n=1548n=1464n=1325n=1200 Tamsulosina n=1611n=1545n=1468n=1281n= 1112 Desordem ejaculatóriasb,c Combinado 7,8%1,6%1,0%0,5%<0,1% dutasterida 1,0%0,5%0,5%0,2%0,3% tamsulosina 2,2%0,5%0,5%0,5%0,2%0,3% impotencec,d Combinado 5,4%1,1%1,8%0,9%0,4% dutasterida 4,0%1,1% 1,6%0,6%0,3% Tamsulosina2,6%0,8%1,0%0,6%1,1% Diminuição do libidoc,e Combinação 4,5%0,9%0,8%0,2%0,2%0,0% Dutasterida3,1%0,7%1,0%0,2%0,0% Tamsulosina2,0%0,6%0,7%0,2%<0,1% Combinação de doenças mamárias 1.1%1.1%0.8%0.9%0.6%Dutasteride0.9%0.9%1.2%0.5%0.7%Tamsulosin0.4%0.4%0.4%0.2%0.0%Dizziness Co-administration1.1%0.4%0.1%<0.1%0.2%Dutasteride0.5%0.3%0.1%<0.1%<0.1% Tamsulosina 0,9%0,5%0,4%<0,1%0,0%a Terapia combinada: dutasterida 0,5mg diários mais tamsulosina 0,4mg diários.
b Inclui frigidez, ejaculação retrógrada, volume de sémen reduzido, orgasmo reduzido, orgasmo paradoxal, ejaculação retardada, ejaculação desordenada, ejaculação falhada e ejaculação prematura.
c Estas reacções adversas na função sexual estão associadas ao tratamento com dutasterida (tanto monoterapia como em combinação com a tamsulosina). Estas reacções adversas persistirão após o tratamento ter sido interrompido. O papel da dutasterida nesta persistência não foi clarificado.
d Incluindo a disfunção eréctil e a disfunção do impulso sexual.
e Inclui diminuição da libido, dispareunia, perda da libido, disfunção sexual e disfunção sexual masculina.
f Inclui o aumento dos seios, seios de padrão feminino masculino, inchaço mamário, dores mamárias, sensibilidade mamária, dores nos mamilos e inchaço.
Insuficiência cardíaca.
No ensaio CombAT, após um período de tratamento de 4 anos, a incidência de insuficiência cardíaca foi maior com terapia combinada (12/1610; 0,7%) do que com monoterapia: dutasterida 2/1623 (0,1%) e tamsulosina 9/1611 (0,6%). A insuficiência cardíaca foi avaliada apenas num ensaio de 4 anos controlado por placebo, avaliando a progressão do cancro da próstata em pacientes que tomam dutasterida, com uma incidência de insuficiência cardíaca de 0,6% em indivíduos que tomam dutasterida (26/4105) e 0,4% em indivíduos que tomam placebo (15/4126). A maioria dos sujeitos com insuficiência cardíaca nos 2 ensaios teve complicações associadas a um risco acrescido de insuficiência cardíaca. Por conseguinte, o significado clínico dos dados irregulares da insuficiência cardíaca não é claro. Não foi estabelecida qualquer relação causal entre a dutasterida sozinha e em combinação com a tamsulosina e a insuficiência cardíaca resultante. Não foi encontrado qualquer desequilíbrio na incidência de eventos adversos cardiovasculares em nenhum dos ensaios.
Experiência pós-comercialização
As reacções adversas seguintes foram identificadas com o uso de dutasterida após a comercialização. Como estas reacções adversas foram relatadas em sujeitos voluntários de uma população incerta, não é possível estimar com precisão a incidência de reacções adversas ou com o estabelecimento de uma relação causal com a quantidade de exposição a drogas. As reacções adversas seguintes foram determinadas considerando uma combinação de gravidade, frequência de notificação ou potencial correlação com a dutasterida.
Perturbações do sistema imunitário: reacções alérgicas, incluindo erupções cutâneas, prurido, urticária, inchaço local, reacções cutâneas graves e angioedema.
Malignidades: Cancro da mama masculino.
Perturbações mentais: depressão emocional.
Perturbações reprodutivas e mamárias: dores testiculares e inchaço testicular.
Pele e perturbações do tecido subcutâneo: alopecia (principalmente queda de cabelo no corpo), hirsutismo.
Contra-indicações
A utilização deste produto está contra-indicada nos seguintes grupos.
1. pessoas hipersensíveis a qualquer um dos ingredientes deste produto, outros inibidores de redutase 5α ou qualquer um dos excipientes.
2. mulheres grávidas. Em estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais, este produto demonstrou prevenir o desenvolvimento de órgãos reprodutores em fetos machos. Por conseguinte, a utilização deste produto por mulheres grávidas pode levar a danos fetais. Se este produto for utilizado numa paciente grávida ou em preparação para engravidar, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto (ver [Precauções], [Utilização em Mulheres Grávidas e em Lactantes]).
3. mulheres (ver [Precauções], [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
4. crianças e adolescentes (ver [Uso Pediátrico]).
5. deficiência hepática grave (ver [Farmacocinética]).
[Precauções].
Fuga da cápsula
A dutasterida é absorvida através da pele e por isso as mulheres, crianças e adolescentes devem evitar o contacto com cápsulas com fugas (ver [Gravidez e Lactação]). Em caso de contacto acidental com cápsulas com fugas, a área de contacto deve ser lavada imediatamente com água e sabão.
Lesão hepática
A dutasterida não tem sido clinicamente estudada em doentes com doença hepática, mas devido à extensa via metabólica da dutasterida e à sua meia-vida de três a cinco semanas, deve ser usada com precaução em doentes com deficiência hepática leve a moderada (ver [Dosagem]/[Contra-indicações]/[Farmacocinética]).
Efeitos sobre o antigénio específico da próstata (PSA) e o papel do PSA na detecção do cancro da próstata
A concentração sérica de antigénio específico da próstata (PSA) é um indicador importante para a detecção do cancro da próstata. Em estudos clínicos, as concentrações séricas de PSA foram reduzidas em cerca de 50% em doentes com BPH e mesmo cancro da próstata após 3 a 6 meses de tratamento com este produto. Embora haja variação individual, espera-se uma redução aproximada de 50% em PSΑ em toda a gama de valores de base PSΑ (1,5-10ng/ml). Este produto pode também levar a uma redução do soro PSΑ em pacientes com cancro da próstata. Para interpretar PSΑ em homens que tomam dutasterida, deve ser estabelecida uma nova linha de base PSΑ pelo menos 3 meses após o início do tratamento e PSΑ deve então ser monitorizada regularmente. Qualquer elevação confirmada no nível de PSA auto-minimal durante o tratamento com este produto pode ser um sinal da presença de cancro da próstata ou da fraca adesão ao tratamento com este produto e deve ser avaliada com cautela, mesmo que estes valores se mantenham dentro do intervalo normal para homens que não recebem um inibidor de redutase 5α. Para os pacientes que tomam este produto, é importante comparar os valores de PSA com os valores de PSA anteriores ao interpretar os valores de PSA. Não tomar este produto pode também afectar PSΑ resultados de testes. Portanto, ao interpretar os valores isolados PSΑ em pacientes que recebem este produto durante 3 meses ou mais, o valor PSΑ deve ser duplicado e depois comparado com a gama normal de valores em pacientes que não tomam o medicamento. A aplicação de tratamento com este produto não afecta a utilização de PSA como instrumento adjuvante de diagnóstico do cancro da próstata, após terem sido estabelecidos novos valores de base. A proporção de PSΑ gratuito para o total PSΑ mantém-se estável apesar dos efeitos deste produto. Se os médicos optarem por utilizar a percentagem gratuita PSΑ como ajuda para monitorizar o desenvolvimento do cancro da próstata em pacientes tratados com este produto, não há necessidade de verificar o valor PSΑ. A combinação de dutasterida e tamsulosina resultou em soro semelhante PSΑ alterações apenas à dutasterida. O exame rectal e outros testes para o cancro da próstata devem ser realizados antes de iniciar o tratamento com este produto em pacientes com hiperplasia benigna da próstata (BPH) e a intervalos regulares após o tratamento.
Aumento do risco de cancro da próstata de alto grau
Num estudo de 4 anos envolvendo indivíduos com idades entre os 50-75 anos, as biópsias de tecido canceroso da próstata pré-enrolado foram negativas e os valores de PSA de base variaram entre 2,5ng/ml a 10ng/ml (estudo REDUCE). A incidência de cancro da próstata com uma pontuação de Gleason de 8-10 foi maior no grupo tratado com este produto (1%) em comparação com o grupo placebo (0,5%) (ver [Reacções adversas]). Em contraste, não houve aumento da incidência de cancro da próstata com uma pontuação de Gleason de 5-6 ou 7-10. Não foi confirmada uma relação causal entre o dutasterida e o cancro da próstata de alto grau. O significado clínico do desequilíbrio de valores entre grupos é desconhecido. Os pacientes que tomam este produto devem ser avaliados regularmente quanto ao risco de cancro da próstata, incluindo testes de PSA.
No estudo de seguimento suplementar de dois anos de pacientes inicialmente inscritos no estudo de quimioprevenção da dutasterida (REDUCE), a taxa de novos diagnósticos de cancro da próstata foi baixa (grupo dutasterida [n=14, 1,2%], grupo placebo [n=7, 0,7%]) e não houve novos casos de cancro da próstata com uma pontuação de Gleason de 8-10.
Em pacientes que tomaram outro inibidor de 5a-reductase (finasterida 5mg) num ensaio clínico controlado por placebo durante 7 anos, a incidência de cancro da próstata com uma pontuação de Gleason de 8-10 também aumentou (1,8% no grupo da finasterida e 1,1% no grupo do placebo). O acompanhamento a longo prazo (até 18 anos) não mostrou diferença estatisticamente significativa entre os grupos finasterida e placebo em termos de sobrevivência global (rácio de risco, 1,02; intervalo de confiança de 95%: 0,97-1,08) ou sobrevivência após o diagnóstico de cancro da próstata (rácio de risco, 1,01, intervalo de confiança de 95%, 0,85-1,20).
5α – os inibidores da redutase podem aumentar o risco de progressão no cancro da próstata de alto grau. Não é claro se o efeito dos inibidores da redutase 5α na redução do volume da próstata ou de factores relacionados com os ensaios afecta o resultado destes ensaios.
Acontecimentos adversos cardiovasculares
Em dois estudos clínicos de 4 anos (o estudo CombAT e o estudo REDUCE), a incidência de insuficiência cardíaca (um composto de eventos relatados, principalmente insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva) foi maior em sujeitos aos quais foi dada a combinação deste produto e um antagonista alfa-receptor (principalmente tamsulosina) do que em sujeitos aos quais não foi dada a combinação. Em ambos os estudos, a incidência de insuficiência cardíaca foi baixa (≤1%) e diferiu entre os estudos. Não foi observado qualquer desequilíbrio entre grupos em eventos cardiovasculares adversos em nenhum dos estudos. Uma relação causal entre este produto (sozinho ou em combinação com um antagonista alfa-receptor) e a insuficiência cardíaca não foi confirmada.
Numa meta-análise de 12 estudos clínicos aleatorizados, placebo ou controlados com medicamentos (n=18.802), foi avaliado o risco de eventos adversos cardiovasculares durante a administração de dutasterida (por comparação com um grupo de controlo) e foram encontrados resultados para insuficiência cardíaca (RR 1,05; intervalo de confiança 95%: 0,71, 1,57), enfarte agudo do miocárdio (RR 1,00; 95% intervalo de confiança: 0,77, 1,30) e AVC (RR 1,20; intervalo de confiança de 95%: 0,88, 1,64) não foram considerados como aumentos estatisticamente significativos nos eventos cardiovasculares adversos.
Cancro da mama
Relatos de eventos de cancro da mama em homens recebidos durante ensaios clínicos e pós-comercialização foram relativamente raros. Contudo, estudos epidemiológicos sugerem que o risco de cancro da mama masculino não é aumentado com a utilização de 5 inibidores de alfa-reductase. Os clínicos devem instruir as suas pacientes a reportar imediatamente quaisquer alterações no seu tecido mamário, tais como caroços ou descarga de mamilos.
Avaliação de outras perturbações do tracto urinário
Outras condições urológicas que possam causar sintomas semelhantes devem ser consideradas antes de se iniciar o tratamento com este produto. Além disso, o BPH e o cancro da próstata podem coexistir.
Riscos fetais
As mulheres grávidas não devem ser expostas a este produto. A dutasterida é absorvida através da pele e pode causar a morte fetal acidental. Se uma mulher grávida entrar em contacto com produto derramado, a área de contacto deve ser lavada imediatamente com água e sabão (ver [Gravidez e Lactação] / [Farmacocinética]).
Doação de sangue
O sangue não deve ser doado durante pelo menos 6 meses após a última dose de dutasterida. O objectivo é impedir que a dutasterida que permanece no corpo durante este período prolongado não afecte as mulheres grávidas por meio de transfusão de sangue.
Efeito das características do sémen
O efeito de doses diárias de 0,5 mg de dutasterida nas características do sémen foi avaliado em voluntários normais com idades compreendidas entre 18 e 52 anos (n=27 dutasterida, n=23 placebo) através de 52 semanas de tratamento e com 24 semanas de acompanhamento pós-tratamento. Com 52 semanas, quando corrigida por alterações da linha de base no grupo placebo, a redução média percentual na contagem total de esperma, volume de sémen e motilidade espermática na linha de base no grupo dutasterida foi de 23%, 26% e 18% respectivamente. A concentração de esperma e a morfologia do esperma não foram afectadas. Com 24 semanas de seguimento pós-tratamento, a variação percentual média na contagem total de espermatozóides no grupo dutasterida manteve-se abaixo dos 23% da linha de base. Os parâmetros médios de sémen permaneceram dentro dos limites normais em todos os pontos do tempo e não cumpriram os critérios pré-determinados de mudança clinicamente significativa (30%), excepto para dois sujeitos do grupo dutasterida cuja contagem de esperma diminuiu mais de 90% às 52 semanas e recuperou parcialmente nas 24 semanas de seguimento. O significado clínico do efeito da dutasterida sobre as características de fertilidade do sémen em pacientes individuais não é conhecido.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Com base nas propriedades farmacodinâmicas da dutasterida, não se espera que o tratamento com dutasterida afecte a capacidade de conduzir ou operar máquinas.
Utilização em Mulheres Grávidas e em Lactantes]
Nível de gravidez X. Este produto está contra-indicado em mulheres grávidas ou que estejam a planear engravidar. Este produto está contra-indicado nas mulheres.
Fertilidade
O efeito da dutasterida 0,5 mg/dia nas características do sémen foi avaliado em voluntários normais de 18 a 52 anos (dutasterida n=27, placebo n=23) durante 52 semanas de tratamento e com 24 semanas de acompanhamento pós-tratamento. Com 52 semanas, a percentagem média de redução em relação à linha de base (quando ajustada para mudança em relação à linha de base no grupo placebo) no total de espermatozóides, volume de sémen e motilidade espermática foram de 23%, 26% e 18% respectivamente. A concentração de esperma e a morfologia do esperma não foram afectadas. Após um período de seguimento de 24 semanas, a variação percentual média na contagem total de espermatozóides no grupo dutasterida manteve-se 23% abaixo dos valores de base. Embora os valores médios de todos os parâmetros de sémen se mantivessem dentro do intervalo normal em todos os pontos do tempo e não atingissem a condição pré-definida de alteração clinicamente significativa (30%), dois sujeitos do grupo dutasterida tiveram uma redução da contagem de esperma de mais de 90% em relação à linha de base na semana 52, que recuperou parcialmente durante o período de seguimento de 24 semanas. O significado clínico do efeito da dutasterida sobre as características do sémen em termos de fertilidade individual do paciente não é claro.
Mulheres grávidas
A Dutasterida não foi estudada em mulheres.
Este produto é um inibidor de 5a-reductase que bloqueia a redução da testosterona à dihidrotestosterona (DHT), uma hormona sexual essencial para o desenvolvimento genital masculino normal. Nos testes de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais, a dutasterida impediu o desenvolvimento normal dos órgãos genitais nos fetos masculinos. Portanto, quando usado em mulheres grávidas, este produto pode causar toxicidade fetal. Se este produto for utilizado durante a gravidez ou em preparação para a gravidez, o risco potencial para o feto deve ser aconselhado. Tal como com outros inibidores da redutase 5α, os pacientes devem ser aconselhados a utilizar preservativos para evitar a exposição do seu parceiro ao sémen quando o parceiro da paciente está grávida ou em risco de gravidez.
Como os inibidores da 5a-reductase inibem fisiologicamente a conversão da testosterona em DHT diidrotestosterona, podem levar a malformações genitais em bebés do sexo masculino. Os sintomas são semelhantes aos observados em fetos de machos com defeitos genéticos de 5a-reductase. A dutasterida é absorvida por via transdérmica. Para evitar uma potencial exposição fetal, as mulheres grávidas ou que se preparam para a gravidez não devem ser expostas a este produto. Em caso de contacto com fugas de softgels, a área de contacto deve ser lavada imediatamente com água e sabão (ver [Precauções]). A dutasterida é segregada no sémen. Nos homens tratados com dutasterida, a concentração mais elevada em sémen era de 14 ng/ml. Isto corresponde a uma concentração de 0,0175 ng/ml de dutasterida detectada numa mulher de 50 kg após relações sexuais diárias com um homem que recebesse dutasterida e 5 ml de sémen (assumindo 100% de absorção). Em estudos com animais, esta concentração é 100 vezes superior à concentração mínima que causa malformações genitais nos machos. A dutasterida está altamente ligada (>96%) às proteínas do sémen humano. Isto pode reduzir a quantidade de dutasterida absorvida vaginalmente.
Mulheres lactantes
Este produto está contra-indicado em mulheres em idade fértil, incluindo mulheres que estão a amamentar. Não se sabe se a dutasterida é excretada no leite humano.
Uso Pediátrico
Este produto está contra-indicado em crianças e adolescentes.
Uso geriátrico
Em 3 ensaios clínicos de 2167 pacientes do sexo masculino tratados com dutasterida, 60% deles tinham 65 anos de idade ou mais.
Em 3 ensaios clínicos de 2167 pacientes do sexo masculino tratados com dutasterida, 60% tinham 65 anos de idade ou mais e 15% tinham 75 anos ou mais. Em termos de segurança e eficácia, não houve diferença significativa entre estes sujeitos e os mais jovens do que eles, mas não se pode excluir que os sujeitos mais velhos tivessem uma maior sensibilidade. Não é necessário ajuste de dose nos idosos (ver [Farmacocinética]).
Interacções medicamentosas]
Citocromo P450 3Α inibidor
Estudos in vitro do metabolismo de medicamentos mostraram que a dutasterida é metabolizada pelo citocromo humano P450 isoenzima CYP3A4. Portanto, a concentração sanguínea de dutasterida pode aumentar na presença de inibidores de CYP3A4. O efeito dos potentes inibidores CYP3Α4 sobre a dutasterida não foi estudado. Utilização com precaução em doentes que tomam inibidores de enzimas crónicas potentes CYP3Α4 devido a interacções medicamentosas.
Não foram realizados estudos formais de interacção medicamentosa com inibidores potentes de CYP3Α4. A combinação a longo prazo de dutasterida com potentes inibidores enzimáticos CYP3Α4 (por exemplo, ritonavir oral, indinavir, nefazodona, itraconazol e cetoconazol) pode aumentar os níveis sanguíneos de dutasterida. Não foram realizados ensaios clínicos de interacção medicamentosa para avaliar o efeito dos inibidores enzimáticos CYP3Α na farmacocinética da dutasterida.
Devido à ampla margem de segurança (até 10 vezes a dose recomendada dada aos pacientes durante um máximo de seis meses), a redução da depuração na presença de inibidores de CYP3A4 e o consequente aumento da exposição a dutasterida é pouco provável que seja clinicamente significativa e, por conseguinte, não é necessário nenhum ajustamento da dose.
Em estudos in vitro, a dutasterida não foi metabolizada pelo citocromo humano P450 isozimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e CYP2D6.
A dutasterida não inibiu as enzimas metabolizadoras do citocromo humano P450 em estudos in vitro e não induziu o citocromo P450 isozimas CYP1A, CYP2B e CYP3A em estudos in vivo em ratos e cães.
Antagonista do antagonista alfa-adrenoceptor
A co-administração deste produto com tamsulosina ou terazosina não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética em estado estável dos antagonistas alfa-adrenérgicos. O efeito da administração de tamsulosina ou terazosina sobre os parâmetros farmacocinéticos da dutasterida não foi avaliado.
Antagonistas dos canais de cálcio
A combinação de verapamil ou diltiazem diminuiu a depuração da dutasterida e resultou num aumento da exposição à dutasterida. O aumento da exposição a dutasterida não é considerado clinicamente significativo e não se recomenda o ajuste da dose. Numa análise farmacocinética populacional, foi encontrada uma depuração dutasterida reduzida quando co-administrada com os inibidores verapamil (-37%, n=6) e diltiazem (-44%, n=5) de CYP3Α4. Em contraste, não houve redução na depuração quando a amlodipina, outro antagonista do canal de cálcio que não é um inibidor CYP3Α4, foi co-administrada com dutasterida (+7%, n=4).
Colesevelam
A administração de uma dose única de 5 mg de softgels de dutasterida seguida 1 hora mais tarde por 12 g de colesevelam não afectou a biodisponibilidade relativa da dutasterida.
Digoxin
A administração diária de 0,5 mg deste produto em combinação com a digoxina durante 3 semanas não alterou a farmacocinética de estado estável da digoxina.
Warfarin
Este produto, administrado diariamente 0,5 mg em combinação com warfarina durante 3 semanas, não altera a farmacocinética de estado estável dos isómeros S- ou R-warfarin ou altera o efeito da warfarina no tempo de protrombina.
Outros
Estudos in vitro demonstraram que a dutasterida não substitui o acenocumarol, a cumarina fenilpropiónica, o diazepam ou a fenitoína das proteínas plasmáticas e que estes compostos modelo não substituem a dutasterida. Os compostos que foram estudados em homens para interacções medicamentosas incluem a warfarina e a digoxina, e não foram observadas interacções farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas.
Embora não tenham sido realizados estudos de interacção específica utilizando outros compostos, aproximadamente 90% dos indivíduos que receberam dutasterida em grandes estudos da fase III estavam a tomar outros medicamentos concomitantemente. Em ensaios clínicos, não foram observadas interacções adversas clinicamente significativas quando a dutasterida foi administrada concomitantemente com agentes anti-hiperlipidémicos, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio, corticosteróides, diuréticos, anti-inflamatórios não esteróides (AINE), inibidores da fosfodiesterase tipo V, e antibióticos de quinolonas.
[Overdose de drogas].
Em ensaios voluntários, a dutasterida foi administrada em doses diárias únicas até 40 mg/dia (80 vezes a dose terapêutica) durante 7 dias consecutivos sem preocupações significativas de segurança. Em ensaios clínicos, os sujeitos que tomaram 5 mg de dutasterida diariamente durante 6 meses não sofreram efeitos adversos adicionais em comparação com a toma de uma dose terapêutica de 0,5 mg. Como não existe um antídoto específico para a dutasterida, deve ser dado um tratamento sintomático e de apoio adequado no caso de suspeita de sintomas de overdose.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A dutasterida inibe a conversão da testosterona em dihidrotestosterona (DHT). Como androgénio, o DHT desempenha um papel no desenvolvimento inicial e subsequente alargamento da próstata. A testosterona é convertida em DHT pela enzima 5α-reductase, que tem duas isozimas, tipo I e tipo II. As isozimas tipo II encontram-se principalmente nos tecidos reprodutivos, enquanto que as isozimas tipo I são também responsáveis pela conversão da testosterona na pele e no fígado.
Dutasterida é um inibidor competitivo específico de isozimas tipo I e tipo II da isozima 5α-reductase e forma um complexo enzimático estável com 5α-reductase. A dissociação in vivo e in vitro do complexo enzimático foi medida e demonstrou ser extremamente baixa. A Dutasterida não se liga ao receptor de androgénio humano.
Estudos toxicológicos
Toxicidade do SNC: A administração oral repetida de dutasterida a ratos e cães a 425 e 315 vezes a exposição clínica normal do pró-fármaco resultou em toxicidade não específica e reversível do SNC em alguns animais, mas não foram observadas alterações histopatológicas significativas.
Genotoxicidade.
O teste Ames para dutasterida, o teste de aberração cromossómica para células CHO e o teste de micronúcleo para ratos foram todos negativos. O teste Ames ou o teste Ames simplificado para os dois principais metabolitos humanos foi negativo.
Toxicidade reprodutiva.
A administração oral de dutasterida a ratos machos sexualmente maduros durante 31 semanas em doses de 0,05, 10, 50 e 500 mg/kg/dia (concentrações de pró-fármacos equivalentes a 0,1 a 110 vezes a exposição clínica normal) resultou numa redução da fertilidade dependente da dose e do tempo; nos grupos de 50 e 500 mg/kg/dia, o número absoluto de espermatozóides no epidídimo cauda diminuiu, mas a concentração de esperma no sémen Nos grupos de 50 e 500 mg/kg/dia, foi observada uma diminuição na contagem absoluta de esperma epidídimo, mas nenhuma diminuição significativa na concentração de esperma no líquido seminal; uma redução no peso da epidídimo, próstata e vesículas seminais; e alterações microscópicas no sistema reprodutor masculino. Os efeitos da dutasterida na fertilidade foram reversíveis, com todos os grupos de doses a recuperarem gradualmente após 6 semanas de descontinuação e a contagem de esperma a voltar ao normal após a semana 14. 5α – alterações relacionadas com o tratamento da redutase incluíram degeneração vacuolar das células epiteliais do ducto epidídimo e redução do conteúdo citoplasmático das células epiteliais, consistente com a redução da actividade secretora na próstata e vesículas seminais. Após 14 semanas de descontinuação, as alterações microscópicas desapareceram no grupo de dose baixa e recuperaram parcialmente nos restantes grupos de dose. Foram detectados níveis baixos de dutasterida (0,6-17 ng/mL) no soro de ratos machos após administração oral de dutasterida a 10, 50 ou 500 mg/kg/dia durante 29-30 semanas e acasalamento com ratos fêmeas não administrados.
No teste de fertilidade das fêmeas, os animais receberam dutasterida oralmente a 0,05, 2,5, 12,5 e 30 mg/kg/dia, mostrando uma redução no tamanho da ninhada, aumento da absorção embrionária e feminização das ninhadas masculinas (redução da distância entre os poros anal e reprodutivo) no grupo ≥2,5 mg/kg/dia (concentração de fármacos pródromos equivalente a 2-10 vezes a dose normal de exposição clínica); ≥0,05 mg/kg/dia (0,02 vezes a exposição clínica normal na sua forma original).
Em ratos grávidas, a administração oral de dutasterida em doses inferiores a 10 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) (0,5 mg/dose) resultou em genitália externa anormal (distância anal-genital reduzida no grupo 0,05 mg/kg/dia), desenvolvimento de mamilos, hipospadias e glândulas pré-púrpura distendidas em fetos masculinos (todos os grupos de doses incluindo 0,05, 2,5, 12,5 e 30 mg/kg/dia). Observou-se um aumento dos natimortos a 111 vezes a dose de MRHD e uma redução do peso do lixo a cerca de 15 vezes a dose de MRHD (2,5 mg/kg/dia). Foi observada uma maior incidência de variação do esqueleto numa dose de aproximadamente 56 vezes o MRHD (12,5 mg/kg/dia).
Nas coelhas grávidas (dias de gestação 7-29, abrangendo o desenvolvimento tardio dos genitais externos), a dutasterida foi administrada oralmente a 28-93 vezes o MRHD (30, 100 e 200 mg/kg/dia) e a avaliação histológica das papilas reprodutivas dos fetos mostrou evidências de feminização nos fetos masculinos nos grupos de dose utilizados. No segundo estudo embrionário de coelho, foram administradas doses orais de 0,3-53 vezes a exposição clínica esperada (0,05, 0,4, 3,0 e 30 mg/kg/dia) e foram observadas provas de feminização genital externa em fetos masculinos em todos os grupos de doses.
Os macacos grávidos (12/grupo, dias 20-100 de gestação) receberam dutasterida intravenosa a 400, 780, 1,325 ou 2,010 ng/dia e os níveis de sangue de dutasterida eram equivalentes às concentrações de dutasterida no sémen humano. Não foram observadas anomalias significativas no desenvolvimento genital externo dos fetos masculinos. Na dose mais elevada, verificou-se uma redução no peso adrenal fetal, uma redução no peso da próstata fetal e uma redução no peso ovariano e testicular fetal. Com base na maior concentração de sémen de dutasterida medida em homens tratados com dutasterida (14 ng/mL), a dose acima corresponde a 0,8-16 vezes o nível máximo possível de exposição a dutasterida detectado numa mulher de 50 kg após relação sexual diária com um homem tratado com dutasterida recebendo 5 mL de exposição de sémen (assumindo 100% de absorção) (equivalente a 32-186 vezes o ng/kg diário (32-186 vezes a dose diária). A dutasterida é altamente ligada às proteínas (>96%) ao sémen masculino, o que pode reduzir a absorção transvaginal. Não é claro se os metabolitos em coelhos ou macacos rhesus são os mesmos que os humanos.
Para toxicidade reprodutiva perinatal em ratos, a administração oral de dutasterida a 0,05, 2,5, 12,5 e 30 mg/kg/dia mostrou que a feminização genital alterada (ou seja, redução da distância entre os orifícios anal e genitais, aumento da incidência de hipospadias, desenvolvimento de mamilos) foi observada em ratos machos da geração F1 no grupo ≥22,5 mg/kg/dia (concentração de droga pródromo equivalente a 14-90 vezes MRHD) . No grupo 0,05 mg/kg/dia (concentração de pró-fármacos equivalente a 0,05 vezes a exposição clínica normal), foram observadas provas de feminização sob a forma de uma leve mas estatisticamente significativa redução na distância entre os orifícios anal e genital. 2,5 a 30 mg/kg/dia de dose foram associados a um prolongamento do período de gestação materna, a uma redução da duração da imolação vaginal nas progenitoras, e a uma redução do peso da próstata e das vesículas seminais nas progenitoras masculinas. A dose foi reduzida. Efeitos sobre o reflexo neonatal assustador foram observados no grupo ≥12.5 mg/kg/dia e aumento da taxa de natimorto no grupo de 30 mg/kg/dia.
Carcinogenicidade.
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos B6C3F1 administrados em doses de 3, 35, 250 e 500 mg/kg/dia em machos e 3, 35 e 250 mg/kg/dia em fêmeas, resultando num aumento da incidência de adenomas hepatocelulares benignos no grupo de 250 mg/kg/dia (concentração de fármacos pródromos equivalente a 290 vezes a exposição clínica normal) de ratos fêmeas. A incidência de adenomas hepatocelulares benignos foi aumentada nos ratos fêmeas. Dois dos três principais metabolitos de dutasterida em humanos foram detectados em ratos. Alguns destes metabolitos em ratos estão a níveis de exposição mais baixos do que nos humanos, e alguns ainda não estão disponíveis.
Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Han Wistar administrado em doses de 1,5, 7,5 e 53 mg/kg/dia em homens e 0,8, 6,3 e 15 mg/kg/dia em mulheres, observou-se um aumento da incidência de adenomas de células de Leydig no grupo masculino 53 mg/kg/dia (concentração de fármacos pródromos equivalente a 135 vezes a exposição clínica normal). O aumento da incidência de adenomas de células de Leydig nos grupos 7,5 mg/kg/dia (concentração de pró-fármacos equivalente a 52 vezes a exposição clínica normal) e 53 mg/kg/dia em ratos machos confirmou que o tratamento com inibidores de redutase 5α correlacionou positivamente com alterações proliferativas nas células de Leydig e níveis de hormonas luteinizantes na circulação corporal, o que foi consistente com a 5α-reductase foi inibido, consistente com um efeito sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Em doses suficientemente elevadas para induzir tumores, os níveis de hormonas luteinizantes em ratos foram aumentados em 167%. Neste estudo, a carcinogenicidade dos principais metabolitos em humanos também foi investigada em ratos a cerca de 1-3 vezes o nível de exposição clínica.
Farmacocinética]
A farmacocinética da dutasterida pode ser descrita como um processo de absorção primária e duas vias paralelas de eliminação, uma saturável (dependente da concentração) e a outra não saturável (independente da concentração).
Absorção
Após administração oral de uma dose única de 0,5 mg de softgels de dutasterida, a dutasterida atinge o pico de concentração em 2 a 3 horas. A biodisponibilidade absoluta foi de aproximadamente 60% (intervalo: 40% a 94%) em 5 sujeitos saudáveis. Quando tomado com alimentos, a concentração máxima de plasma é reduzida em 10% a 15%, o que não é clinicamente significativo.
Distribuição
Os dados farmacocinéticos de doses orais únicas e múltiplas indicam que a dutasterida tem um grande volume de distribuição (300-500 L) e alta ligação às proteínas plasmáticas (99,0%) e às glicoproteínas alfa-1 ácidas (96,6%).
Num ensaio clínico com sujeitos saudáveis (n=26) a tomar dutasterida 0,5mg diários durante 12 meses, a concentração média de dutasterida no sémen aos 12 meses foi de 3,4ng/ml (intervalo: 0,4-14ng/ml) e atingiu uma concentração em estado estável no mês 6, que é semelhante aos dados no sangue. No mês 12, 11,5% da concentração sanguínea de dutasterida foi convertida em sémen.
Metabolismo e depuração
A dutasterida é na sua maioria metabolizada no corpo humano. In vitro, o dutasterida é metabolizado pelas isozimas do citocromo CYP3Α4 e CYP3Α5 para dois metabolitos monohidroxi (4′-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida) e um metabolito dihidroxi (6,4′-dihidroxidutasterida) para além de um metabolito monohidroxi (15-hidroxidutasterida) que também é metabolizado por CYP3Α4. In vitro, a dutasterida não é metabolizada pelo citocromo P450 isozymes CYP1Α2, CYP2Α6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. A espectrometria de massa de dutasterida administrada em doses até a dutasterida estar em estado estacionário no soro humano permitiu a detecção de três metabolitos principais (4′-hydroxydutasteride, 6-hidroxydutasteride e 1,2-bishydroxydutasteride) e dois metabolitos menores (6,4′-bishydroxydutasteride e 15-hydroxydutasteride). A esterelectividade das reacções de hidroxilação nas posições 6 e 15 ainda não é conhecida. Experiências in vitro, 4′-hydroxydutasteride e 1,2-dihydroxydutasteride foram capazes de bloquear ambas as isoformas de isoformas humanas 5α-reductase mais potentemente do que a dutasteride. 6β-hydroxydutasteride actividade foi semelhante à da dutasteride.
A maioria da dutasterida e os seus metabolitos são excretados nas fezes. Aproximadamente 5% da dose administrada é excretada como dutasterida na sua forma original (1% a 15%) e aproximadamente 40% como metabolitos de dutasterida (2% a 90%). Na urina humana, apenas foram detectadas quantidades vestigiais de dutasterida na sua forma original (menos de 0,1% da dose administrada). Portanto, aproximadamente 55% da dutasterida é excretada de forma desconhecida em média (intervalo: 5% a 97%).
A semi-vida de eliminação final para que a dutasterida atinja concentrações em estado estacionário é de aproximadamente 5 semanas. A concentração em estado estacionário de dutasterida no soro é de 40 ng/ml quando administrada a 0,5 mg/dia durante 1 ano, e atinge aproximadamente 65% de estado estacionário após 1 mês e 90% de estado estacionário após 3 meses de administração de dutasterida. Devido à longa meia-vida da dutasterida, as concentrações de soro (>0,1 ng/ml) ainda são detectáveis 4 a 6 meses após a interrupção do tratamento.
Populações especiais
Pacientes pediátricos.
Os estudos farmacocinéticos de dutasterida não foram realizados em adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Pacientes geriátricos.
Não é necessário qualquer ajuste de dose nos idosos. Uma dose única de 5 mg de dutasterida foi administrada a indivíduos masculinos saudáveis com idades compreendidas entre os 24 e 87 anos e avaliada para farmacocinética e farmacodinâmica. Neste ensaio de dose única, a meia-vida da dutasterida aumentou com a idade (aproximadamente 170 horas entre os 20 e 49 anos, aproximadamente 260 horas entre os 50 e 69 anos, e aproximadamente 300 horas acima da idade de 70 anos). Em três ensaios de um total de 2167 pacientes masculinos tratados com dutasterida, 60% destes pacientes tinham 65 anos ou mais e 15% tinham 75 anos ou mais. Não houve grandes diferenças em termos de segurança e eficácia entre estes pacientes mais velhos e mais novos.
Género.
Este produto está contra-indicado em mulheres grávidas ou prestes a engravidar e não deve ser utilizado noutras mulheres (ver [Contraindicações], [Precauções]). A farmacocinética da dutasterida nas mulheres não foi estudada.
Corrida.
O efeito da raça sobre a farmacocinética da dutasterida não foi estudado.
Deficiência renal.
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da dutasterida não foi estudado. Contudo, as concentrações medidas na urina de pessoas que tomam dutasterida 0,5 mg a concentrações em estado estacionário foram inferiores a 0,1%; portanto, a dutasterida não requer ajuste de dose em doentes com insuficiência renal (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Deficiência hepática.
O efeito da deficiência hepática sobre a farmacocinética da dutasterida não foi estudado. Uma vez que a dutasterida é eliminada principalmente pelo metabolismo, espera-se que os níveis plasmáticos de dutasterida sejam aumentados em doentes com deficiência hepática e que ocorra uma meia-vida prolongada de dutasterida (ver [Dosagem] e [Precauções]).
Interacções medicamentosas
Inibidores do citocromo P450.
Não existem ensaios clínicos que avaliem as interacções droga-droga de CYP3Α inibidores da farmacocinética da dutasterida. No entanto, com base em dados de estudos in vitro, a co-administração com inibidores CYP3Α4/5 tais como ritonavir, ketoconazole, isoptin, diltiazem, metformina, vinblastina e ciprofloxacina aumentou os níveis sanguíneos de dutasterida.
Num modelo in vitro de metabolismo, a dutasterida a 1000 ng/ml não inibiu a família de enzimas do citocromo humano P450 (CYP1Α2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, αnd CYP3Α4), uma concentração 25 vezes maior do que as concentrações de soro em estado estacionário nos humanos.
Antagonistas do alfa-adrenoceptor.
Em ensaios únicos e cruzados em sujeitos saudáveis, a combinação de softgels dutasterida e tamsulosina ou terazosina não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética de estado estável do antagonista alfa-adrenoceptor. Embora o efeito do uso de tamsulosina ou terazosina nos parâmetros farmacocinéticos da dutasterida não tenha sido avaliado. As alterações nas concentrações de DHT foram semelhantes para o tratamento apenas com softgels de dutasterida e em terapia combinada.
Antagonistas dos canais de cálcio.
Em ensaios farmacocinéticos humanos, a combinação de softgels de dutasterida com inibidores de CYP3Α4 resultou numa diminuição da depuração da dutasterida. Isto diminuiu 37% (n=6) em combinação com a isoptin e 44% (n=5) em combinação com o diltiazem. Em contraste, a combinação de softgels de dutasterida com outros inibidores nãoCYP3Α4 de antagonistas do canal de cálcio, tais como a amlodipina, não reduziu a depuração de dutasterida (+7%, n=4).
Em combinação com isoptin e diltiazem, a depuração da dutasterida foi reduzida e a exposição aumentada; estes efeitos não foram clinicamente significativos e não foi necessário ajustar a dose.
Colesevelam.
Em 12 sujeitos saudáveis, uma dose única de 5 mg de softgels de dutasterida administrada 1 hora após 12 g de kaufenamida não afectou a biodisponibilidade relativa da dutasterida.
Digoxina.
A administração diária de dutasterida 0,5 mg em combinação com a digoxina durante 3 semanas não alterou a farmacocinética estável da digoxina num ensaio que envolveu 20 voluntários saudáveis.
Warfarin.
Num ensaio de 23 sujeitos saudáveis, a dutasterida 0,5 mg administrada diariamente em combinação com warfarina durante 3 semanas não alterou a farmacocinética de estado estável dos isómeros S ou R-warfarin ou alterou o efeito da warfarina no tempo de protrombina.
Outros tratamentos.
Embora não tenham sido realizados ensaios de interacção medicamentosa com outros compostos, cerca de 90% dos sujeitos tratados com softgels dutasteride também estavam a tomar outros medicamentos concomitantemente num ensaio de segurança e eficácia aleatório de 3 grupos, duplo-cego, controlado por placebo. Não foram observadas interacções adversas clinicamente significativas quando os softgels dutasteride foram combinados com agentes anti-hiperlipidémicos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas do beta-receptor, bloqueadores dos canais de cálcio, esteróides, diuréticos, anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da fosfodiesterase tipo V e antibióticos aldosterona.
Armazenamento]
Selar e armazenar abaixo de 30℃.
Embalagem
10 cápsulas/placa x 1 prato/saco x 1 saco/caixa.
[Data de expiração].
24 meses.
【Execution norma
YBBHXXXXXXXXXX
Aprovação number】
Registo de Medicamentos do Estado Number】 HXXXXXXXXXXXX
[Detentor da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome da empresa: Sichuan Guowei Pharmaceutical Co.
Endereço registado: Novo Distrito, Zona de Desenvolvimento Económico de Meishan, Província de Sichuan
Código Postal: 620000
Número de telefone: 028-85125108-815
Fax nº: 028-85125108-815
Fabricante
Nome da empresa: Sichuan Guowei Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Meishan Economic Development Zone New District
Código Postal: 620000
Número de telefone: 028-85319552 (vendas) 028-38662609 (qualidade)
Número de fax: 028-85125108-810
Sítio Web: http://www.cdgowell.com