Em 2017 a FDA (Food and Drug Administration) dos EUA aprovou a CDK 4/6 inibidor, Abemaciclib (provisoriamente conhecido como bomacitinib), para comercialização, trazendo uma nova opção para o cancro da mama avançado.Abemaciclib  nbsp;Utilizado principalmente no cancro da mama metastásico avançado que é receptor hormonal positivo e HER2 (isto é, receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2) negativo, pode ser utilizado não só sozinho, mas também em combinação com fulvestrant, um inibidor da aromatase.
Como funciona o bomacitinibe?
Em células humanas, existe uma proteína chamada CDK4/6 (ou seja, kinases  dependentes de proteínas do ciclo celular;4 e 6), que é um factor chave na regulação do ciclo celular e pode regular a condução normal do ciclo celular, promovendo assim a proliferação e crescimento celular. Não é naturalmente uma excepção para as células cancerígenas.
CDK4/6 os inibidores são precisamente aqueles que bloqueiam o ciclo celular, impedindo a proliferação de células tumorais e actuando como um inibidor da proliferação de tumores. Como membro da família dos CDK4/6 inibidor, Abemaciclib previne a progressão do cancro da mama desta forma.
MONARCH 1 estudo: um único agente pode beneficiar 40% dos pacientes
Na fase II estudo clínico MONARCH 1 Abemaciclib demonstrou um melhor controlo da progressão do tumor, mas também mostrou algum grau de efeitos adversos.
O estudo inscrito 132 receptor hormonal positivo, HER2 -pacientes com cancro de mama metastásico que tinham recebido 1 a 2 tipos de quimioterapia e progressão da doença experimentada durante ou após terapia endócrina. Os resultados constataram que a taxa de remissão objectiva após os pacientes terem sido tratados com Abemaciclib foi 19,7%, com 42,4% de pacientes que alcançaram remissão completa, remissão parcial ou doença estável mantida para ≥6 meses (benefício clínico), e pacientes tiveram uma sobrevida mediana de  sem progressão nbsp;6,0 meses e uma mediana de sobrevivência global de 17,7 meses.
Diarreia foi Abemaciclib a reacção adversa mais comum, com uma incidência de 90,2 %, com grau 1 1, 2 2, e 3 3 contabilizando 41,7%, 28,8%, e 19,7%, respectivamente, e apenas 1  Neutropenia foi outro efeito adverso comum, com grau 3 e grau 4 efeitos adversos ocorridos em 22,3% e 4,6% dos pacientes, respectivamente, com 49,2% de pacientes que interromperam Abemaciclib por causa de efeitos adversos graves （The a dose do medicamento foi reduzida devido a reacções adversas graves (excluindo a diarreia). Outras reacções adversas incluíram fadiga, náuseas, e perda de apetite.
MONARCH 2 estudo: combinação de Fulvestrant duplica a taxa de remissão objectiva
O MONARCH 2 estudo forneceu a fundamentação para o Abemaciclib regime Fulvestrant (Fulvestrant) de combinação. Este fase III estudo clínico inscreveu um total de 669 receptor hormonal-positivo, HER2 – doentes negativos com cancro da mama avançado que tinham progredido na terapia endócrina. Os resultados mostraram que Abemaciclib combinado com fulvestrant resultou numa sobrevivência sem progressão significativamente mais longa 7,1 meses ( 16,4 meses e 9,3 meses, respectivamente), reduziu o risco de progressão do tumor por 45% e duplicou a taxa de remissão objectiva em relação ao fulvestrant sozinho mais ( 48,1%, 21,3%, respectivamente).
Similiarmente, a diarreia (87,3%, 23,8%), a neutropenia (59,2%, 7,1%), e a leucopenia (43,7%, 4,8%) foram as reacções adversas mais comuns em doentes que foram co-administrados Abemaciclib neste estudo.
MONARCH 3 estudo: os inibidores de aromatase combinados avançam para a terapia de primeira linha
The MONARCH 3 estudo, realizado em 493 receptor hormonal pós-menopausa positivo, HER2 -negativo em pacientes com cancro de mama avançado, validado Abemaciclib em tratamento de primeira linha, nenhum dos quais tinha recebido anteriormente tratamento para cancro avançado O estudo incluiu pacientes na pré-menopausa ou peri-menopausa 114 e pacientes na pós-menopausa 555 no estudo. Todos os doentes receberam um inibidor de aromatase [anastrozol (Anastrozol) ou letrozol (Letrozol)] no estudo.
Os resultados foram que a combinação de Abemaciclib resultou numa sobrevida mediana sem progressão significativamente mais longa, com mais de metade dos pacientes na combinação de Abemaciclib ainda tendo tumores sem progressão num seguimento mediano de 17,8 meses, em comparação com 14,7 meses Metade dos pacientes só com inibidores de aromatase tinham progredido na altura, e Abemaciclib 46% reduziram o risco de progressão do tumor por 46%.
Além disso, verificou-se uma redução do tumor em todos os pacientes tratados, e a recepção Abemaciclib aumentou significativamente a taxa absoluta de remissão objectiva em 15% ( 59%, 44%, respectivamente). A sobrevivência global foi semelhante em ambos os grupos, com taxas de mortalidade de 9,8% e 10,3% em pacientes combinados e não combinados com Abemaciclib respectivamente.
Para segurança, a diarreia continuou a ser o efeito adverso mais comum, com uma maior incidência de grau 1 (44,6%, 21,7%) e grau 2 (27,2%, 6,8%) diarreia em pacientes on Abemaciclib . Contudo, a maioria (76,3%) dos pacientes on Abemaciclib tinha diarreia que não necessitava de tratamento, e apenas 2,3% de pacientes descontinuados Abemaciclib devido à gravidade da diarreia.Entre os pacientes on Abemaciclib 41,3% de pacientes em Abemaciclib desenvolveu neutropenia, com alterações reversíveis a ocorrer após a descontinuação do medicamento. Além disso, a incidência de infecção foi ligeiramente mais elevada naqueles que aplicam Abemaciclib (39,1%, 28,6%).
Pesquisa contínua: mais populações, mais combinações
Uma pesquisa da Plataforma de Ensaios Clínicos dos EUA (https://www.clinicaltrials.gov/) e da Plataforma Chinesa de Registo de Ensaios Clínicos e Publicação de Informação (http://www.chinadrugtrials.org.cn/) revela informação sobre Abemaciclib A investigação sobre o uso crescente de abemaciclíbe no cancro da mama continua nas seguintes direcções.
- Outros tipos de cancro da mama. Para além de continuarem a explorar nos receptores hormonais existentes, HER2 -câncer de mama negativo, os investigadores estão também a analisar o cancro de mama metastático tri-negativo ( NCT03130439) e receptor hormonal positivo e HER2 -câncer de mama positivo (NCT02747004).
- Em combinação com regimes adicionais. Para além das contínuas tentativas de combinação com diferentes agentes endócrinos, como o tamoxifeno (NCT02747004), a combinação com agentes imunoterápicos está a tornar-se uma das direcções (NCT03280563).
- Exploração de aplicações na população chinesa. Estudos na população chinesa ainda se concentram em receptores hormonais positivos, HER2 cancro da mama negativo, e estudos em combinação com anastrozol, letrozol ou fulvestrante em doentes com cancro da mama recorrente ou metastático local (CTR20160365) estão no recrutamento de doentes, além disso, para cancro da mama em fase inicial de alto risco, os investigadores também tentarão a utilização de Abemaciclib monoterapia ou em combinação com terapia endócrina (CTR20171172), com o recrutamento de pacientes a começar em breve.
Sumário
Para receptor hormonal positivo, HER2 cancro de mama avançado negativo, a opção é Abemaciclib:
- Após a progressão na terapia endócrina, Abemaciclib a monoterapia tem uma taxa de remissão objectiva de quase 20%;
- Após a progressão na terapia endócrina, a sobrevivência sem progressão foi prolongada por 7,1 meses com a adição de Abemaciclib quando o fulvestrant foi aplicado;
- A adição de Abemaciclib a um inibidor de aromatase na altura da terapia endócrina de primeira linha reduziu ainda mais o risco de progressão do tumor por 46%.
Abemaciclib em combinação com medicamentos endócrinos ou mesmo sozinho, tem mostrado bons resultados no controlo da progressão tumoral em receptores hormonais positivos, HER2 -negativo cancro da mama avançado. Evidentemente, os efeitos adversos como a diarreia e a neutropenia precisam de ser notados, e embora a maior parte da diarreia não precise de ser gerida, os efeitos adversos são um ponto que os pacientes precisam de considerar ao escolherem este medicamento. Aguardamos com expectativa mais provas dos dados sobre a utilização de Abemaciclib em mais doentes com cancro da mama, particularmente na China.