Na actualidade, quando se trata de imunoterapia para o cancro do pulmão, estamos mais familiarizados com uma grande classe de medicamentos conhecidos como “inibidores do ponto de controlo imunitário”. Os mais notáveis são os inibidores PD-1/PD-L1, mas existe também um importante grupo de drogas conhecidas como inibidores CTLA-4.
O que é um inibidor CTLA-4?
CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) é o nome chinês para “cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4”, e certamente não precisamos de nos lembrar deste nome complicado. Quando activado, o CTLA-4 não liberta “energia positiva”, mas antes inibe a função das células T e enfraquece o seu efeito anti-tumor. Para contrariar este efeito, precisamos de “combater” o CTLA-4, pelo que os cientistas desenvolveram medicamentos como os “inibidores do CTLA-4”.
Neste momento, o principal inibidor do CTLA-4 disponível nos EUA é o Ipilimumab.
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Pode o CTLA-4 inibidores ser usado em doentes com cancro do pulmão?
Ipimumab, que está disponível nos EUA, é actualmente utilizado principalmente no melanoma e ainda não entrou no tratamento de rotina do cancro do pulmão, mas os cientistas iniciaram ensaios clínicos em doentes com cancro do pulmão.
>forte>Câncer de pulmão sem células pequenas (NSCLC)
Num estudo de fase II, 204 pacientes não tratados com NSCLC  avançado foram divididos em 3 grupos, dois dos quais foram tratados com quimioterapia padrão (paclitaxel + carboplatina) em combinação com Ipilimumab.
Os resultados mostraram que o grupo sequencial teve o melhor resultado, prolongando a mediana de sobrevivência global por quase 4 meses em comparação com o grupo só de quimioterapia (quadro abaixo).
Outro ensaio clínico, chamado CheckMate-012, também analisou os efeitos do Nivolumab (nabumab, um inibidor PD-1) em combinação com o Ipilimumab em pacientes com NSCLC avançado não tratado. Os resultados mostraram um efeito significativo em doentes com mais de 50% de células tumorais que expressam PD-L1, com até 92% dos doentes a sofrer uma redução do tamanho do tumor de mais de 30%. As directrizes do NCCN dos EUA, internacionalmente credíveis, não recomendam actualmente o Ipilimumab para o tratamento do NSCLC porque as provas da investigação ainda não são robustas. >forte>Câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) SCLC é actualmente uma das áreas mais difíceis do tratamento do cancro do pulmão. Nos últimos anos, foram realizados vários ensaios clínicos a nível internacional. Em 2016, um estudo publicado numa importante revista médica mostrou que em pacientes com SCLC que progrediram após quimioterapia avançada, apenas Nivolumab, ou Nivolumab em combinação com Ipilimumab, o tempo de sobrevivência significativamente prolongado. Estes números já excedem a eficácia da quimioterapia convencional. Como resultado, o Nivolumab sozinho, ou em combinação com o Ipilimumab, é recomendado como tratamento de segunda linha para SCLC recidivado nas directrizes NCCN de 2017 dos EUA. No entanto, vale a pena notar que as combinações de duas drogas têm maiores efeitos secundários do que os agentes individuais. Existem efeitos secundários tóxicos associados a qualquer terapia. Embora os inibidores CTLA-4 tenham demonstrado uma boa eficácia nos estudos do cancro do pulmão, os seus graves efeitos secundários tóxicos não podem ser ignorados. Em comparação com os inibidores PD-1 e PD-L1, os inibidores CTLA-4 podem ter efeitos secundários mais graves, os mais comuns dos quais incluem prurido, erupção cutânea, enterite, hepatite, pneumonia e desregulação endócrina e, em particular, podem causar colite grave. CTLA-4 inibidores são actualmente menos proeminentes que os inibidores de PD-L1 e PD-1 no tratamento do cancro do pulmão, e os cientistas estão a trabalhar arduamente para explorar novas combinações na esperança de tirar o máximo partido disso. Leitura relacionada: Co-autores: Dr. Xue-Tao Li, Guangdong Provincial People’s Hospital Guangdong Lung Cancer Institute
Ipilimumab + quimioterapia durante 4 ciclos seguida de placebo + quimioterapia durante 2 ciclos
Placebo + quimioterapia durante 2 ciclos seguido de Ipilimumab + quimioterapia durante 4 ciclos
Median overall survival (OS)
8.3 meses
12,2 meses
18%
21%
32%
Nivolumab + Ipilimumab
Todos os pacientes (independentemente da expressão PD-L1)
43%
76%
expressãoPD-L1 não é inferior a 50%
92%
100%
Expressão PD-L1 não é inferior a 1%
57%
87%
expressãoPD-L1 >1%
21%
53%
Nivolumab+Ipilimumab
2 year OS rate
14%
26%
ORR
11%
23%
Quais são os efeitos secundários dos inibidores CTLA-4?