A terapia com medicamentos para o cancro do pulmão inclui quimioterapia, terapia molecular orientada e imunoterapia. A quimioterapia é dividida em quimioterapia neoadjuvante, adjuvante e paliativa, que deve ser administrada sob a orientação de um oncologista médico e com indicações clínicas rigorosas. A quimioterapia deve ter em conta a fase da doença, a condição física, os efeitos adversos, a qualidade de vida e os desejos do paciente, e evitar sobre- ou subtratamentos. A eficácia da quimioterapia deve ser avaliada atempadamente, os efeitos adversos devem ser monitorizados de perto e prevenidos, e os medicamentos e/ou doses devem ser ajustados conforme apropriado. A terapia com objectivos moleculares requer a identificação do estado de mutação e a orientação de uma terapia com objectivos baseados na tipagem molecular. Nos últimos anos, a imunoterapia, representada por inibidores do ponto de controlo imunitário como o anticorpo monoclonal PD-1 ou o anticorpo monoclonal PD-L1, demonstrou melhorar a sobrevivência dos doentes com cancro do pulmão. Vários anticorpos monoclonais PD-1 e/ou anticorpos monoclonais PD-L1 foram aprovados e comercializados para o tratamento de NSCLC e SCLC avançados e localmente avançados, e ainda estão a ser exploradas mais indicações clínicas.
Tratamento farmacológico de NSCLC avançado
(1) Terapia medicamentosa de primeira linha: Para pacientes com doença de condutor negativo, um regime de dois medicamentos de platina é o regime padrão de quimioterapia de primeira linha. Para pacientes com cancro não-químico, a quimioterapia pode ser combinada com terapia anti-vascular, tal como bevacizumab ou proteína inibitória endotelial vascular. Recomenda-se a quimioterapia com duas drogas de platina à base de karilizumabe, pablizumabe, tirelizumabe, sindilizumabe ou atelelizumabe em combinação com pemetrexed. Para carcinoma escamoso, pablizumab, tirelizumab em combinação com paclitaxel ou sindilizumab em combinação com gemcitabina de platina com quimioterapia de duas drogas é recomendado. Se o doente for PD-L1 positivo (TPS ≥ 1), a monoterapia pabrolizumab é viável, onde o benefício da imunoterapia é mais significativo em doentes com expressão elevada de PD-L1 (TPS ≥ 50). Os doentes com alta expressão PD-L1 (TC ≥ 50 ou IC ≥ 10) podem também receber monoterapia com atelelizumab. Para pacientes com genes condutores positivos, tais como mutações EGFR É recomendada uma combinação de radioterapia e quimioterapia, com radioterapia síncrona ou sequencial, dependendo das circunstâncias. Os agentes quimioterápicos recomendados para tratamento simultâneo são etoposida em combinação com cisplatina (EP) ou carboplatina (EC), pemetrexada em combinação com cisplatina ou carboplatina, paclitaxel ou docetaxel em combinação com platina. As quimioterapias sequenciais são cisplatina + etoposido, cisplatina + paclitaxel, cisplatina + docetaxel, cisplatina ou carboplatina + pemetrexed (cancro do pulmão não-químico não pequeno). Discussão da equipa multidisciplinar para avaliar a possibilidade de cirurgia em pacientes com doença descendente após terapia de indução e considerar a cirurgia se a ressecção completa puder ser alcançada. Os pacientes com NSCLC de fase III que não experimentem progressão da doença após radioterapia simultânea e não sejam passíveis de ressecção radical podem ser considerados para tratamento sequencial de dulcolizumabe durante 1 ano. Quimioterapia adjuvante pós-operatória: recomenda-se 4 ciclos de quimioterapia adjuvante pós-operatória para a fase II-III NSCLC completamente ressecada com um regime de duas drogas contendo platina. A quimioterapia adjuvante começa quando o estado físico do paciente regressa em grande parte ao normal após a cirurgia e é normalmente iniciada 4-6 semanas após a cirurgia, com uma recomendação de não mais tarde do que 3 meses após a cirurgia.
(incluindo exon 19 supressões, exons 21 L858R e L861Q, exon 18 G719X, e exon 20 S768I), a terapia do receptor do factor de crescimento epidérmico tirosina quinase inibidor (EGFR-TKI) pode ser escolhida para pacientes com genes condutores positivos, tais como mutações EGFR (incluindo exon 19 supressões, exons 21 L858R e L861Q, exon 18 G719X, e exon 20 S768I). Estes incluem gefitinibe, erlotinibe, erlotinibe, daclotinibe, afatinibe ou oseltinibe. Os pacientes com um gene de fusão ALK positivo podem ser tratados com alectinib, ceritinib ou crizotinib, e os pacientes com um gene de fusão ROS1 positivo podem ser tratados com crizotinib. Para pacientes com mutações de salto C-met14 que são intolerantes à quimioterapia, o sevolitinib é uma opção. As opções de tratamento actuais estão detalhadas nas Tabelas 2 e 3.
Tabela 2 Regimes comuns de quimioterapia de primeira linha e de imunoterapia combinada com quimioterapia para o cancro do pulmão de células não pequenasQuadro 3 Imunoterapia anti-vascular, imunoterapia e agentes terapêuticos específicos para o cancro do pulmão de células não pequenasA terapia de manutenção é uma opção para pacientes que tenham alcançado o controlo da doença (remissão completa, remissão parcial ou estável) após a terapia de primeira linha. Os medicamentos actuais com evidência baseada em evidências para tratamento de manutenção com o mesmo fármaco são pemetrexados (não-químicos), bevacizumab (não-químicos) e gemcitabina, com um ciclo recomendado de 2 anos para inibidores do ponto de controlo imunitário na ausência de progressão da doença e eventos adversos intoleráveis; os medicamentos com evidência baseada em evidências para tratamento de manutenção com uma troca de fármacos são pemetrexados (não-químicos) e, para mutações sensíveis ao género EGFR Os pacientes com mutações sensíveis a EGFR podem escolher EGFR-TKI para a terapia de manutenção.
(2) Terapia com medicamentos de segunda linha: as opções de quimioterapia incluem docetaxel e pemetrexed; medicamentos com alvo molecular para pacientes com mutações EGFR, fusões ALK ou fusões ROS1; as opções de imunoterapia incluem nabumetinumab.
Para pacientes com mutações de condução positivas, deve ser dada prioridade a medicamentos com alvo molecular na terapia de segunda linha se não forem utilizados na terapia de primeira linha e na terapia de manutenção; para pacientes resistentes a EGFR-TKIs de primeira linha e positivos para mutações EGFR T790M, deve ser dada prioridade a EGFR-TKI de terceira geração, tais como oseltinibe, ametinibe ou vomitinibe na terapia de segunda linha. Para pacientes ALK fusion-positivos que desenvolvem resistência após tratamento de primeira linha com crizotinibe, o tratamento de segunda linha com ceritinibe ou aletinibe pode ser uma opção. Em casos de progressão oligogénica ou do SNC após resistência à terapia orientada molecular de primeira linha, a terapia orientada pode ser continuada em combinação com terapia local, tal como radioterapia ou cirurgia. Para pacientes resistentes aos inibidores de primeira linha EGFR-TKI ou ALK, o tratamento de segunda linha pode também basear-se no estado de desempenho do Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia (ECOG PS) para um regime de duas drogas contendo platina ou um regime de quimioterapia de agente único para cancros não-químicos. No caso de cancros não sequenciais, um agente anti-vascular como o bevacizumab pode ser acrescentado a este regime.
A quimioterapia deve ser prioritária para os pacientes com um gene de condutor negativo e o afatinibe para os pacientes sem um gene de condutor e com um tipo histológico escamoso (Tabela 3).
(Quadro 3).
Os inibidores de pontos de controlo imunes podem ser uma opção para pacientes com NSCLC após falha de dois medicamentos contendo platina em combinação com quimioterapia/terapia orientada.
(3) Terapia com medicamentos de terceira linha: opção de participar em ensaios clínicos, a terapia de terceira linha pode também incluir apenas inibidores orais de tirosina quinase do receptor VEGF, ou nabritumomab se não for utilizado nenhum inibidor do ponto de controlo imunitário na primeira ou segunda linha. O actual tratamento de terceira linha baseado em evidências com inibidores de tirosina quinase receptores VEGF inclui o anlotinib.
(4) NSCLC localmente avançado ou metastático com mutações de salto MET exon 14 que tenham progredido após quimioterapia ou sejam intolerantes à quimioterapia padrão contendo platina podem ser tratados com sevolitinib; NSCLC localmente avançado ou metastático com fusões de genes RET que tenham recebido anteriormente quimioterapia contendo platina podem ser tratados com pratinibe. Para outras mutações motoras, tais como mutações BRAF V600E, fusões NTRK e outras mutações, existem novos fármacos alvo que mostraram bons resultados em ensaios clínicos, pelo que os pacientes com mutações raras são encorajados a participar nos ensaios clínicos apropriados e podem ser considerados para tratamento em situações clínicas apropriadas.
Tabela 4 Opções comuns de tratamento de segunda linha para o cancro do pulmão de células não pequenas
Terapia de drogados para NSCLC não ressecáveis cirurgicamente
Terapia peri-operatória com medicamentos para NSCLC
Quimioterapia neoadjuvante: Dois a três ciclos de quimioterapia neoadjuvante pré-operatória com um agente duplo contendo platina podem ser indicados para a ressecável fase III NSCLC. A eficácia deve ser avaliada rapidamente, e os efeitos adversos devem ser monitorizados e geridos para evitar complicações cirúrgicas adicionais. A cirurgia é normalmente realizada 2 a 4 semanas após a conclusão da quimioterapia. A quimioterapia adjuvante pós-operatória deve ser continuada ou ajustada de acordo com a tolerância do paciente se for eficaz, ou ajustada se for ineficaz, dependendo do estadiamento pré-operatório e da eficácia da quimioterapia neoadjuvante. Recomenda-se um total de 4 ciclos de quimioterapia perioperatória.
Imunoterapia perioperatória: Há evidências de que a quimioterapia contendo platina combinada com terapia neoadjuvante de anticorpos monoclonais PD-1 ou terapia adjuvante de anticorpos monoclonais PD-L1 pós-operatória melhora a taxa de remissão completa ou prolonga a sobrevivência sem recaídas, e os pacientes são encorajados a participar em ensaios clínicos de imunoterapia perioperatória.Tratamento farmacológico de SCLC(1) Opções de tratamento de primeira linha: lobectomia + dissecção de gânglios linfáticos hilares e mediastinais com quimioterapia adjuvante pós-operatória é recomendada para T1 a 2N0 cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada. Para além de T1 a 2N0, uma combinação de radioterapia e quimioterapia é recomendada para o cancro de pulmão de pequenas células em fase limitada. O regime de quimioterapia recomendado é o etoposide combinado com cisplatina (EP) ou etoposide combinado com carboplatina (EC). A quimioterapia ou uma combinação de quimioterapia (regimes EP ou CE) com imunoterapia, como o anticorpo monoclonal PD-L1, é recomendada para o cancro de pulmão de pequenas células em fase extensa, e a radioterapia ou outros tratamentos locais são recomendados para aqueles com sintomas locais ou metástases cerebrais. Os regimes de quimioterapia recomendados são EP, EC, irinotecan em combinação com cisplatina (IP), irinotecan em combinação com carboplatina (IC) ou etoposide em combinação com lopressor (EL).
(2) Regimes de segunda linha: aqueles que recaem ou progridem dentro de 6 meses após a quimioterapia de primeira linha podem ser tratados com topotecan, irinotecan, gemcitabine, vincristine, temozolomide ou paclitaxel; aqueles que recaem ou progridem depois de 6 meses podem ser tratados com o regime inicial. Os pacientes são encorajados a participar em ensaios clínicos de novos medicamentos.
(3) Regimes de terceira linha: escolher anlotinib ou participar em ensaios clínicos.