Não existe cura para a hipertensão arterial pulmonar (HAP), e a mortalidade permanece elevada apesar das crescentes opções de tratamento. O diagnóstico precoce da HAP pode melhorar a sobrevivência a longo prazo e, por conseguinte, precisamos de rastrear a HAP em populações de alto risco.
A ferramenta mais frequentemente utilizada na prática clínica actual é a ecocardiografia por dopplercardiografia. Os estudos existentes analisaram o papel das estratégias de rastreio baseadas em evidências, tais como o estudo DETECT em doentes com esclerose sistémica. A utilização de meios multimodais e a combinação de exames não-invasivos pode melhorar a eficácia dos algoritmos de rastreio. No entanto, a confirmação de HAP deve ser submetida a um cateterismo cardíaco direito.
Além disso, ainda há desacordo quanto à definição e relevância prognóstica da hipertensão pulmonar durante o exercício, embora existam provas crescentes de que os testes de stress da circulação pulmonar podem detectar aqueles com doença precoce clinicamente significativa. Devido à escassez de ferramentas disponíveis, há uma necessidade urgente de desenvolver novas ferramentas para a detecção precoce da doença vascular pulmonar.
I. Porque é necessário o rastreio da hipertensão arterial pulmonar?
1. 85% dos doentes com HAP têm classe III ou IV da NYHA no momento do diagnóstico
O diagnóstico clínico precoce da HAP é muito difícil, uma vez que é uma doença esporádica, os doentes não apresentam factores de risco identificáveis para determinar se têm HAP, e não existe um método de rastreio sistemático para o diagnóstico precoce da HAP.
Um estudo do registo britânico e irlandês de HAP entre 2001 e 2009 revelou que aproximadamente 85% dos doentes com HAP congénita disseminada tinham uma classe funcional III ou IV da NYHA na altura do diagnóstico. Resultados semelhantes foram relatados pela rede francesa de HAP, onde 79% dos pacientes com HAP recentemente diagnosticados de 2006-2009 eram da classe III-IV da NYHA.
Este resultado é verdadeiramente surpreendente no contexto das principais directrizes que recomendam fortemente o rastreio da HAP em doentes com esclerose sistémica. Portanto, se rastrearmos pacientes apenas quando estes apresentam sintomas de HAP e procurarem ajuda médica, a grande maioria dos pacientes só será diagnosticada quando a doença tiver progredido para uma fase bastante avançada.
2. Os sintomas iniciais de HAP são pouco claros e menos específicos
Os sintomas iniciais associados à HAP não são claros e têm uma baixa especificidade. Os principais sintomas incluem fadiga e dispneia por esforço, que podem ocorrer com doenças respiratórias comuns ou apenas “desconforto”. Os doentes com esclerose sistémica ou outras doenças do tecido conjuntivo experimentam fraqueza física por uma variedade de razões, incluindo problemas músculo-esqueléticos. Todos estes factores tornam a HAP difícil de diagnosticar precocemente, pelo que existe um longo intervalo entre o momento em que um doente se torna sintomático pela primeira vez e o momento em que recebe um diagnóstico de RHC. Estudos realizados na Austrália mostraram que o atraso médio na obtenção de um diagnóstico para doentes com HAP congénita é de 47 ± 35 meses, exigindo uma média de 5,3 ± 3,8 GPs e 3,0 ± 2,1 especialistas para se chegar a um diagnóstico formal.
Outro grande desafio é que a gravidade da perturbação hemodinâmica e o grau de incapacidade funcional não são consistentes em alguns pacientes, especialmente os mais jovens. Num estudo randomizado controlado chamado EARLY, os investigadores inscreveram especificamente pacientes com HAP ligeiramente sintomática na classe II da NYHA, e os sujeitos tinham um PVR médio de cerca de 10 unidades de madeira na altura do recrutamento – pouco indicativo de doença precoce. Em pacientes que se adaptaram durante muito tempo ao aumento crónico da pós-carga ventricular direita, qualquer sintoma mais ligeiro pode ser indicativo de um paciente com um leito vascular pulmonar que tenha desenvolvido uma oclusão avançada.
3. O diagnóstico precoce da HAP pode melhorar a sobrevivência
Os resultados de vários grandes estudos nacionais de registo de HAP mostram consistentemente que o diagnóstico precoce melhora a sobrevivência dos doentes. Os médicos da rede francesa de PH relataram que os doentes com HAP congénita, hereditária, e induzida por anorexia sobreviveram significativamente mais tempo em doentes das classes I ou II da NYHA do que em doentes das classes III ou IV da NYHA. No estudo do registo britânico, os pacientes com SSc-PAH tiveram uma taxa de mortalidade 2 vezes mais elevada na NYHA classe III ou IV do que nos pacientes das classes I ou II da NYHA. Estes resultados foram espelhados pelos dados do estudo norte-americano REVEAL, que registou 2716 pacientes com todos os tipos de HAP, sendo a classe funcional da NYHA o mais forte preditor de prognóstico.
Os estudos de rastreio controlados aleatórios com intervenção precoce em populações de alto risco são muito difíceis e pouco éticos. No entanto, a necessidade de rastreio é bem suportada por evidências biológicas: evidências de estudos de registo de HAP sugerem que o diagnóstico precoce melhora a sobrevivência dos pacientes e que a intervenção precoce quando os pacientes apresentam sintomas muito ligeiros pode melhorar significativamente os resultados clínicos.
Um estudo de caso-controlo comparou as características de base e sobrevivência a longo prazo de dois grupos de pacientes com SSc-PAH: um grupo foi diagnosticado com um programa de teste e o outro grupo recebeu cuidados clínicos diários. Ambos os grupos de pacientes eram do mesmo período (2002-2003), com diferenças negligenciáveis entre tratamentos. Os resultados mostraram que o grupo de teste tinha um menor grau de doença vascular pulmonar no momento do diagnóstico, em comparação com o grupo de cuidados clínicos de rotina.
Mais importante ainda, a taxa de sobrevivência dos pacientes com SSc-PAH diagnosticados através do programa de teste era significativamente mais elevada do que a taxa de sobrevivência dos pacientes diagnosticados nos cuidados de rotina. As taxas de sobrevivência a 1, 3, 5, e 8 anos foram de 100%, 81%, 73%, e 64%, respectivamente, no grupo do programa de testes em comparação com 75%, 31%, 25%, e 17%, respectivamente, no grupo de cuidados habituais. Este estudo fornece provas mais directas para apoiar o rastreio da HAP em doentes com esclerose sistémica e que intervêm precocemente na doença no início dos sintomas ligeiros, melhorando assim a sobrevivência dos doentes.
II. Ferramentas de rastreio disponíveis para a HAP
Uma variedade de ferramentas está clinicamente disponível para o rastreio de HAP em populações de alto risco. Estes instrumentos só podem ser avaliados em populações de risco específico, e a generalização directa de dados de apenas uma população para outras populações pode ser enganadora. Por exemplo, a disfunção pulmonar em pacientes com SSc-PAH é diferente da de outros pacientes com HAP. Além disso, os pacientes com SSc-PAH têm pior função ventricular direita em comparação com pacientes com HAP congénita em níveis semelhantes de pós-carga, e isto pode afectar os níveis de biomarcador NT-proBNP. O maior número de estudos tem sido realizado para rastrear pacientes com SSc-PAH, devido à atenção extra dada a este grupo de pacientes.
1. Ecocardiografia em estado de repouso
A ecocardiografia de repouso é a modalidade de rastreio mais amplamente utilizada na prática clínica para orientar a necessidade de RHC para confirmar o diagnóstico de HAP. embora a ecocardiografia tenha sido amplamente aceite como uma ferramenta indispensável na comunidade médica, a sua disponibilidade como teste independente para HAP ainda é questionável, especialmente no diagnóstico de pacientes assintomáticos ou minimamente sintomáticos. Por conseguinte, é fundamental compreender as vantagens e limitações da ecocardiografia com Doppler ao rastrear a HAP.
O ecodopplercardiograma para a detecção de HAP baseia-se principalmente na velocidade do jacto de regurgitação tricúspide (TRV), e os valores TRV podem ser convertidos em valores de pressão pela equação de Bernoulli para avaliar o P pa sistólico cardíaco (P pa sistólico = 4 × TRV2 + pressão atrial direita). Foram realizados vários estudos comparando os valores de P pa detectados pela ecocardiografia Doppler e pelo método RHC padrão ouro (ambos os métodos realizados simultaneamente ou dentro de um curto intervalo de tempo). Num destes estudos, os investigadores descobriram pela análise de Bland-Altman que a ecocardiografia por Doppler pode avaliar com precisão o P pa sistólico (desvio médio -0,5 mmHg), mas o intervalo de concordância é demasiado amplo (C19 mmHg-18 mmHg) e a precisão é insuficiente. Isto deve ser tido em conta ao fazer diagnósticos clínicos e ao orientar decisões clínicas.
O desempenho da ecocardiografia Doppler também se baseia no cálculo do limiar óptimo de TRV. Limiares baixos de TRV podem aumentar a sensibilidade do teste, mas também podem aumentar a taxa de falsos positivos e levar a que os pacientes sejam submetidos a testes de RHC invasivos desnecessários. Pelo contrário, limiares de TRV elevados podem aumentar a especificidade do teste, mas também podem omitir os pacientes que realmente têm a doença.
Num estudo de rastreio de doentes com esclerose sistémica, a alteração do limiar TRV de 2,7 m/s para 3,4 m/s (pressão da válvula tricúspide de 30-45 mmHg) diminuiu a sensibilidade do teste de 88% para 47% e aumentou a especificidade de 42% para 97%.
Num outro estudo de rastreio francês multicêntrico SSc-PAH, os investigadores conceberam um algoritmo baseado em valores e sintomas TRV para orientar a necessidade de testes de RHC. Suspeitava-se de SSc-PAH se os pacientes tivessem TRV >3 m/s ou 2,5
O estudo DETECT fornece informação adicional sobre ecocardiografia por Doppler como ferramenta de rastreio e é o primeiro estudo prospectivo multicêntrico a obrigar a RHC em todos os pacientes com esclerose sistémica testada. Os pacientes do estudo com SSc-PAH confirmado com doença vascular pulmonar leve tinham um valor médio de P pa de 33 mmHg e uma PVR de 371 dyn?s?cmC5. 7,1% destes doentes com SSc-PAH confirmado tinham velocidade de regurgitação tricúspide indetectável, 20% tinham TRV <2,5 m/s, e 35,7% tinham TRV ≤2,8 m/s. Assim, se tomarmos como limiar o TRV comummente usado de 2,8 m/s, muitos pacientes com HAP não serão detectados.
Além disso, o desempenho da ecocardiografia depende da gravidade da doença. Por exemplo, numa população que contém muitos pacientes com HAP avançada (P pa substancialmente elevado), a ecocardiografia tenderá a detectar a HAP com maior frequência; inversamente, numa população de estudo onde a maioria dos pacientes com HAP tem apenas P pa ligeiramente elevado, a falta de exactidão ecocardiográfica conduzirá a um risco acrescido de erro de classificação.
Nos estudos em que a ecocardiografia tem sido utilizada para o rastreio da HAP, há uma série de outros parâmetros para além do TRV mais comummente utilizado que podem ser utilizados para uma avaliação abrangente da circulação cardiopulmonar clínica direita. Estes parâmetros complementares são úteis em doentes com sinal TRV inadequado. Deve suspeitar-se de HAP se um paciente apresentar dimensões ou função anormal da câmara direita, independentemente de o paciente ter um TRV elevado, embora a sensibilidade das dimensões ou função anormal da câmara direita na detecção precoce de HAP continue a ser questionável, porque a dilatação da câmara direita indica geralmente uma doença relativamente grave com potencial para progredir até à falha ventricular direita. Além disso, a forma irregular dos ventrículos torna difícil uma avaliação precisa dos volumes do ventrículo direito através de métodos de ultra-sons.
Se não for possível obter um sinal TRV adequado, podemos estimar o valor médio de P pa usando Doppler pulsado da via de saída do ventrículo direito (RVOT). O tempo de aceleração do fluxo sanguíneo desde o início até ao fluxo máximo está negativamente correlacionado com o valor médio de P pa. Um tempo de aceleração >100 ms implica que o paciente não tem PH, enquanto que um tempo de aceleração <70 ms implica uma probabilidade muito maior de PH. Além disso, as tangentes sistólicas no sinal Doppler do RVOT são um marcador específico de PVR elevado e estão associadas a ondas de reflexão melhoradas de impedância detonante, que provocam a desaceleração do fluxo sistólico.
Elevado débito cardíaco ou elevada pressão atrial esquerda que não está associada a uma elevada RVP associada a doença vascular pulmonar pode contribuir para valores elevados de P pa. Podemos calcular o valor de PVR usando uma equação que dá uma evidência simples e bem estabelecida (PVR= TRV/velocidade tempo integral RVOT × 10 + 0,16).
A insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal é uma causa comum de PH e deve ser distinguida dos tipos de doenças pré-capilares, especialmente em doentes com esclerose sistémica, onde tanto a HAP como a insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal são complicações comuns. Os índices associados de insuficiência diastólica ventricular esquerda (rácio E/A e E/e’) e diâmetro atrial esquerdo podem indicar o risco de PH pós-capilar.
Um estudo utilizou um sistema de pontuação baseado em cinco variáveis ecocardiográficas com uma taxa preditiva positiva de 67,9% e uma taxa preditiva negativa de 77,5% na diferenciação entre a PH pré-capilar e pós-capilar. Por conseguinte, a avaliação invasiva obrigatória da Pw é clinicamente necessária quando é necessário um diagnóstico preciso da doença pré-capilar ou pós-capilar. Contudo, a ecocardiografia depende muito da habilidade do operador, e é importante que a fiabilidade dos dados do teste dependa, em grande medida, do operador.
2. Peptídeo natriurético do tipo B
Durante o aumento da pressão da parede ventricular, o ventrículo liberta peptídeo natriurético do tipo B (BNP), um dos marcadores da tensão ventricular. Em pacientes com HAP confirmada, BNP e NT-proBNP (precursor inactivo do fragmento N-terminal), os níveis correlacionam-se com a capacidade de exercício, hemodinâmica e previsão de mortalidade em pacientes e podem indicar disfunção sistólica ventricular direita. Vários estudos de caso-controlo têm demonstrado consistentemente que os pacientes com SSc-PAH têm níveis significativamente mais elevados de NT-proBNP em comparação com pacientes com esclerose sistémica sem HAP. Contudo, porque os níveis de NT-proBNP são um marcador importante da disfunção ventricular e o objectivo da terapia de HAP existente é reduzir os níveis de NT-proBNP para níveis próximos dos normais, a sua sensibilidade é baixa e não é suficiente como critério independente para o diagnóstico de HAP ligeira. O NT-proBNP é eliminado por filtração glomerular, pelo que os seus níveis irão afectar a função do rim.
3.Pulmonary testes de função
Os testes padrão da função pulmonar incluem espirometria, difusão de CO (DLCO) e volume pulmonar. Destes parâmetros, a relação entre DLCO e volume pulmonar máximo (FVC) e DLCO (FVC/DLCO) é a mais útil para o diagnóstico de HAP em doentes com esclerose sistémica.
O DLCO foi significativamente mais baixo em doentes com SSc-PAH do que naqueles com SSc-PAH sem HAP. Um estudo mostrou que a DLCO média dos doentes com SSc-PAH no momento do diagnóstico era de 52% do valor previsto, em comparação com 80% do valor previsto nos controlos. Além disso, os doentes com SSc-PAH tinham um DLCO significativamente mais baixo antes de desenvolverem HAP significativo. Num estudo de rastreio francês, um valor DLCO previsto <60% estava associado a uma probabilidade significativamente mais elevada de HAP. < p="">
Foram realizados estudos para analisar o efeito da função pulmonar combinada e NT-proBNP para o diagnóstico da HAP em doentes com esclerose sistémica. Um estudo mostrou que um algoritmo baseado na DLCO, rácio FVC/DLCO, e níveis NT-proBNP tinha uma sensibilidade de 94% e uma especificidade de 55% para o diagnóstico de HAP. Todos os pacientes deste estudo foram submetidos a RHC, e o estudo foi recrutado com base na detecção ecocardiográfica de P pa sistólica ≥40 mmHg, DLCO ≥40% previsto, FVC >85%, ≥20% de redução de DLCO em relação ao ano passado ou dispneia inexplicada, resultando numa elevada incidência de HAP na população de sujeitos (~35%). Não há provas de que a redução de DLCO seja aplicável ao rastreio de outros subtipos de HAP (HAP hereditário ou portal).
4. Teste de exercício cardiopulmonar
O teste de exercício cardiopulmonar (CPET) é utilizado principalmente clinicamente para a avaliação da dispneia de esforço, e nos últimos anos vários estudos demonstraram que o CPET tem um importante valor preditivo para o diagnóstico da HAP. O CPET em doentes com HAP tem as seguintes características: menor pico de consumo de oxigénio, limiar anaeróbico anterior, menor pulso de oxigénio, maior relação VE/VCO2, menor pCO2 expiratório final, e dessaturação variável de oxigénio. Clinicamente, este tipo de resposta típica CPET é altamente indicativo de doença vascular pulmonar. Contudo, devido à complexidade deste teste e à dificuldade de interpretação dos dados, a CPET não tem sido utilizada como índice de rastreio em grandes estudos de rastreio.
III. Algoritmos de rastreio para diferentes doenças
1. Esclerose sistémica
O estudo DETECT é o primeiro estudo prospectivo multicêntrico que combina parâmetros clínicos e laboratoriais para o rastreio da HAP em pacientes com esclerose sistémica. Todos os sujeitos foram submetidos ao RHC, permitindo determinar a taxa de falso-negativo do novo algoritmo de rastreio.
Foi utilizado um sistema de pontuação em duas etapas no estudo: na primeira etapa, a necessidade de ecocardiografia Doppler foi determinada com base em seis parâmetros; na segunda etapa, as pontuações da primeira etapa e duas variáveis ecocardiográficas foram combinadas para determinar se o paciente deveria ser submetido a RHC para confirmar o diagnóstico. As variáveis clínicas e laboratoriais utilizadas no estudo são apresentadas no Quadro 3. Para reduzir a taxa de falsos negativos, a sensibilidade do algoritmo foi fixada em 96% e a especificidade final em 48%. Como resultado, 62% dos pacientes acabaram por ser submetidos ao RHC, dos quais 35% tiveram um diagnóstico confirmado de SSc-PAH, com uma taxa de sub-diagnóstico de apenas 4% (n=3), e 18% dos pacientes com um diagnóstico confirmado apresentaram-se sem sintomas.
Embora ainda existam limitações, este estudo mostra claramente que apenas um teste não é suficiente para diagnosticar com precisão a HAP e que devemos utilizar uma abordagem multimodal que combine múltiplas ferramentas não invasivas para o rastreio.
2. Hipertensão portal
Antes do transplante hepático, os médicos geralmente recomendam que os pacientes sejam rastreados para HAP, porque a hipertensão portal aumenta significativamente a mortalidade dos pacientes no momento do transplante. A maioria dos centros médicos considera a hipertensão portal moderada e grave (média P pa >35 mmHg) como uma contra-indicação para o transplante de órgãos. A ecocardiografia por doppler é a única modalidade de rastreio na hipertensão portal que foi submetida a uma avaliação sistemática.
Muitos pacientes com doença hepática têm baixa resistência vascular na circulação corporal e estão num estado de elevado débito cardíaco, pelo que valores absolutos de P pa podem ser enganadores, e valores elevados de PVR (indicativos da gravidade da doença vascular pulmonar) podem não atingir níveis significativos devido ao débito cardíaco.
3. Doença das células falciformes
Estudos anteriores baseados na ecocardiografia podem ter sobrestimado a incidência de PH em doentes com doença falciforme. Em dois novos estudos recentes de França e do Brasil com metodologia semelhante, pacientes com TRV ≥2.5 m/s em rastreio ecocardiográfico foram submetidos a RHC para confirmar o diagnóstico. Os resultados mostraram uma prevalência de PH de 6,2% e 10% nos estudos franceses e brasileiros, respectivamente. A incidência de PH pós-capilar foi de 3,3% e 6,2%, respectivamente, enquanto a incidência de PH pré-capilar foi de 2,9% e 3,8%.
Uma análise post hoc do estudo francês mostrou que se a condição de rastreio fosse alterada para “TRV ≥2.9 m/s” ou “TRV 2.5C2.8 m/s e nível NT-proBNP >164.5 pg/ml ou 6 minutos a pé <333 m", o que reduziu o número de exames de RHC de 63 para 21. Contudo, uma vez que o RHC não foi realizado em todos os sujeitos, não foi possível calcular uma taxa exacta de falsos negativos.
4. Doença cardíaca congénita
Os doentes com certos tipos de doenças cardíacas congénitas são propensos a desenvolver HAP, sendo o exemplo mais extremo a síndrome de Eisenmenger, em que a RVP é grandemente aumentada, resultando num shunt inverso “da direita para a esquerda” de fluxo sanguíneo desoxigenado, cianose e eritrocitose. A maioria dos doentes com HAP associados a doenças cardíacas congénitas desenvolverá a síndrome de Eisenmenger. Embora não haja directrizes claras, recomendamos que os doentes com doença cardíaca congénita sejam rastreados para HAP em centros de cardiologia pediátrica e de adultos, uma vez que este grupo de doentes é complexo e a HAP pode agravar o problema.
5. Mutações hereditárias de HAP e BMPR2
A presença de HAP familiar sugere que devemos investigar a história da família em casos incidentais. Além disso, cerca de 20% dos casos divulgados transportam mutações BMPR2, o que significa que a sua HAP é hereditária. Deveríamos examinar geneticamente os membros da família que transportam pacientes com mutações causadoras de HAP conhecidas para identificar aqueles com maior risco de HAP. No entanto, devido à baixa taxa ectópica de mutações BMPR2, a maioria dos portadores assintomáticos de mutações não desenvolvem HAP, e não há meios para determinar que fracção dos portadores acabará por desenvolver HAP, embora os resultados dos estudos que foram feitos mostrem que as mulheres estão em maior risco do que os homens.
Actualmente, o rastreio ecocardiográfico anual é recomendado para todos os doentes positivos para a mutação causadora da HAP, e deve ser procurada atenção médica imediata no início de novos sintomas associados à doença vascular pulmonar. O algoritmo também se aplica a familiares de primeiro grau de pacientes com HAP hereditária que não têm uma mutação causal detectável.