A fibrose pulmonar idiopática (IPF) é uma doença inflamatória intersticial crónica de origem desconhecida e caracterizada pelas alterações patológicas da pneumonia intersticial universal (PIU), manifestada principalmente por alveolite difusa, desorganização das unidades alveolares e fibrose pulmonar. A doença é progressiva, com cianose, hipertensão pulmonar, doença cardíaca pulmonar, e insuficiência cardíaca direita em fases avançadas.
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é um estado de doença caracterizado por vasoespasmo, hiperplasia intimal e remodelação das pequenas artérias pulmonares. A proliferação e remodelação de pequenos vasos das artérias pulmonares leva a um aumento progressivo da resistência vascular pulmonar (RVP). De acordo com os critérios de classificação da HAP da OMS 2003 [1], a HAP devido à IPF é classificada como “hipertensão pulmonar associada a doença respiratória e/ou hipoxemia”, que é uma das categorias tradicionais de “hipertensão pulmonar secundária”. É uma das categorias tradicionais de “hipertensão pulmonar secundária”. No passado, a HAP em doentes com IPF não recebeu atenção suficiente e não foi defendido um tratamento direccionado, principalmente porque se pensava que os medicamentos vasodilatadores pulmonares podiam baixar a pressão arterial sistémica e proporcionar um benefício limitado aos doentes [2]. Contudo, estudos recentes descobriram que a HAP está intimamente relacionada com a prevalência e mortalidade da IPF [3,4], e a HAP é um dos factores importantes que afectam o prognóstico e mortalidade de doentes com doença pulmonar intersticial, especialmente doentes com IPF [5-7]. A detecção precoce da HAP e a intervenção atempada têm um impacto importante na melhoria do prognóstico e da qualidade de sobrevivência dos doentes com IPF, pelo que a HAP em doentes com IPF atraiu novamente a atenção académica nos últimos anos.
I. Incidência de HAP em doentes com IPF.
A incidência de HAP em doentes com IPF é limitada por uma variedade de factores, e ainda não estão disponíveis estatísticas precisas. Os poucos estudos com dados de cateterização do coração direito concentraram-se em pacientes com IPF à espera de transplante pulmonar. Lettieri et al [3] contaram 32% dos doentes com IPF a aguardar transplante pulmonar entre 1998 e 2004 com HAP confirmada por cateterismo cardíaco direito (intervalo de confiança 95% 21%-42%); Nathan et al [8] reportaram 41% de 118 doentes com HAP em 2007 (intervalo de confiança 95% 32%-50%); Lederer et al [9] reportaram 41% com HAP em 2007 (intervalo de confiança 95% -50 -(intervalo de confiança 95% 32%); Lederer et al [9] reportaram que 20% (intervalo de confiança 95% 7%-32%) dos 41 pacientes com IPF que foram submetidos a cateterismo cardíaco direito tinham HAP; Lederer et al [10] avaliaram 376 pacientes com IPF que foram submetidos a cateterismo cardíaco direito entre 2004 e 2005 e descobriram que 28% (intervalo de confiança 95%) tinham HAP. Estes dados estrangeiros mostram que cerca de 20-40% dos pacientes com IPF têm hipertensão pulmonar [11]. Não existem dados epidemiológicos precisos sobre a incidência de IPF na China, o cateterismo cardíaco direito é limitado, e não existem dados disponíveis até à data sobre a incidência de HAP em doentes chineses com IPF.
II. Alterações patológicas e patogénese de HAP devido a IPF
1.Pathological alterações
(1) Lesões associadas à hipoxia e fibrose: lesões da vasculatura pulmonar devidas à IPF envolvem artérias, pequenas artérias, veias, e leitos capilares. Uma série de lesões pode ser vista como espessamento da parede do vaso, hipertrofia e proliferação de pequeno músculo liso da artéria pulmonar muscular, deposição de fibras de colagénio, e mielinização de pequenas artérias pulmonares distais. Associado à deposição de fibroblastos, miofibroblastos e matriz extracelular. Estas alterações são consistentes com as exibidas por outras doenças pulmonares associadas à hipoxia [11].
(2) Hiperplasia intimal extensa: pequenas artérias pulmonares musculares em pacientes com IPF têm hiperplasia intimal extensa, fibrose, e espessamento da lâmina elástica, distribuídas em áreas de fibrose densa ou esparsa [12], alterações que são pouco comuns noutras doenças pulmonares e modelos animais associados à hipóxia [12,13]; as veias pulmonares também têm proliferação e fibrose da íntima [12].
(3) Trombose: a trombose pode ser observada em pequenas artérias pulmonares miocárdicas no tecido pulmonar de pacientes com IPF [14], o que está associado a uma maior resistência à circulação pulmonar.
(4) Perturbação e proliferação dos leitos capilares pulmonares: existem dois tipos diferentes de lesões capilares pulmonares, um é a destruição dos leitos capilares, que pode ser observada em áreas onde a fibrose é mais concentrada e está intimamente associada a uma maior resistência circulatória pulmonar [12]; o outro é a proliferação dos leitos capilares, que é observada principalmente em locais normais de tecido pulmonar em torno de lesões fibróticas, e o seu papel na formação da hipertensão pulmonar não é claro [ 15].
2, Patogénese.
A patogénese da hipertensão pulmonar devida à IPF ainda não é bem compreendida, e acredita-se actualmente que possa ser o resultado de uma combinação de factores, incluindo principalmente os seguintes.
(1) Vasoconstrição pulmonar hipóxica e remodelação vascular pulmonar.
A vasoconstrição pulmonar hipóxica refere-se à contracção de pequenas artérias pulmonares musculares com um diâmetro interno entre 200-600 μm causada por hipoxia, resultando num rápido mas sobretudo reversível aumento da resistência vascular pulmonar. Esta resposta é uma resposta fisiológica de protecção do corpo e é uma função da própria vasculatura pulmonar. O principal efeito é reduzir o fluxo sanguíneo local em alvéolos mal ventilados por vasoconstrição, conseguindo assim uma distribuição mais adequada da ventilação/fluxo sanguíneo e melhorando a eficiência da ventilação. A vasoconstrição pulmonar localizada tem pouco efeito na pressão da artéria pulmonar, enquanto que a vasoconstrição pulmonar generalizada pode causar um aumento na resistência vascular pulmonar e na pressão da artéria pulmonar. Esta hipertensão pulmonar devida apenas à vasoconstrição é teoricamente reversível, e algum grau de alívio pode ser alcançado com drogas vasodilatadoras pulmonares.
Contudo, a IPF é uma doença pulmonar crónica, progressiva, fibrótica, parcialmente celulítica, na qual a hipoxemia crónica, combinada com a inflamação crónica e a interacção de várias substâncias vasoativas e factores de crescimento, leva a alterações estruturais na vasculatura pulmonar, ou remodelação vascular pulmonar, resultando em hipertensão pulmonar persistente. Esta remodelação vascular envolve frequentemente toda a parede, incluindo hiperplasia intimal, hipertrofia de camada média, mielinização arterial, aumento do estroma de camada inteira, perda de vasos sanguíneos em algumas áreas e neovascularização noutras áreas [16-18], o que eventualmente leva ao estreitamento da luz vascular, redução da complacência vascular e aumento da resistência. Uma das características da IPF é a deposição anormal de colagénio, e a hipertensão pulmonar hipóxica prolongada, que estimula a síntese de colagénio, aumenta o conteúdo de colagénio da parede da artéria pulmonar e contribui para a remodelação da vasculatura pulmonar. Estudos demonstraram [19] que a quantidade de conteúdo de colagénio na parede da artéria pulmonar está intimamente relacionada com a reduzida complacência ou expansibilidade da vasculatura pulmonar. Portanto, muitos estudiosos acreditam que a hipertensão pulmonar devida à IPF está relacionada com a vasoconstrição da artéria pulmonar ou remodelação da artéria pulmonar devido à hipoxemia [4]. Esta hipertensão pulmonar devido à remodelação vascular é difícil de ser melhorada por fármacos.
Existem numerosas citocinas envolvidas no remodelamento vascular pulmonar na FPI, incluindo, endotelina (ET)-1, serotonina, prostaciclina (PGIS) e tromboxano, factor de crescimento diferencial plaquetário (PDGF) e factor de crescimento transformador (TGF)-β [4,11,15]. Os fibroblastos e células epiteliais podem libertar factores que levam à remodelação vascular, tais como células epiteliais alveolares altamente expressivas ET-1, que podem promover vasoconstrição pulmonar e divisão de células musculares lisas.
(2) Endotélio vascular pulmonar deficiente e anomalias funcionais.
Os danos nas células endoteliais vasculares pulmonares (PAECs) estão associados a hipoxia, inflamação, lesão por cisalhamento mecânico, e exposição a certos tóxicos ou drogas em indivíduos geneticamente susceptíveis. Quando as CPAA primitivas são activadas para proliferar, acumulam-se grupos de CPAA na luz do vaso, estreitando a artéria pulmonar e afectando o fluxo sanguíneo. mielinização vascular não mielinizada e síntese de colagénio, resultando na ruptura do leito vascular pulmonar e remodelação estrutural e distorção da parede do vaso.
A deficiência das CPAA leva a um desequilíbrio da função vasodilatadora pulmonar, que por um lado diminui a prostaciclina (PGI2) sintetase e óxido nítrico (NO) sintetase nas CPAA, resultando na diminuição da síntese de vasodilatadores endógenos PGI2 e NO. agregação de plaquetas, neutrófilos activados e macrófagos. Por outro lado, plaquetas anormalmente activadas na circulação pulmonar podem libertar endotelina (ET)-1, 5-HT, tromboxano A2 (TXA2) e outras substâncias vasoconstritoras pulmonares a aumentar, causando um desequilíbrio de substâncias diastólicas e vasoconstritoras, resultando em vasoconstrição pulmonar e redução do fluxo sanguíneo pulmonar, causando HAP reactiva.
(3) Coagulação e anomalias auto-imunes: activação e coagulação plaquetária, anomalias no sistema trombomodulador/proteína C e sistema fibrinolítico causam trombose in situ nas artérias pulmonares. 10-30% dos doentes com IPAH têm anticorpos antinucleares positivos (menos de 1:160), aumento do soro IL-1, IL-6 e quimiocitos monócitos, e infiltração de células inflamatórias nas lesões das artérias pulmonares. Alguns doentes podem ter o fenómeno de Raynaud ou distúrbios imunitários concomitantes, como a tiróide. Todos estes afectam a formação de HAP em graus variáveis.
III. Diagnóstico e diagnóstico diferencial da hipertensão arterial pulmonar devido à IPF
1.Diagnostic critérios.
Em 2003, a Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu os critérios para HAP [1]: a pressão média da artéria pulmonar (mPAP) ≥ 25 mmHg medida por cateterismo cardíaco direito em repouso ao nível do mar ou mPAP ≥ 30 mmHg durante o exercício. se não houver dados de cateterismo cardíaco direito, a ecografia Doppler sugere pressão sistólica da artéria pulmonar (PASP) ≥ 40 mmHg (equivalente à regurgitação do sangue tricúspide) O diagnóstico de HAP também pode ser feito com base no nível de mPAP em repouso, que pode ser classificado como ligeiro (26-35 mmHg), moderado (36-45 mmHg) e grave (>45 mmHg).
2. Manifestações clínicas.
Os sintomas de HAP em doentes com IPF não são específicos, incluindo dispneia após exercício, fraqueza, edema dos membros inferiores, palpitações, desconforto no peito, dor no peito, hemoptise, etc. Exame físico: Na HAP ligeira, não há frequentemente sinais anormais, mas na HAP moderada, pode haver aumento da frequência respiratória, pulso rápido, cianose, pilão, enchimento ou raiva da veia jugular, pulsação tipo elevação na borda esternal inferior, sopro sistólico e hiperinsuflação e divisão do segundo som da válvula pulmonar, sopro regurgitante na região tricúspide, e o quarto som do coração direito; na HAP grave, a artéria pulmonar está significativamente dilatada. Na HAP grave, a artéria pulmonar está significativamente dilatada, e há sopro de GrahamSteel, inchaço de ambos os membros inferiores, hepatomegalia, ascite e outros sinais de insuficiência cardíaca direita.
3. Métodos de diagnóstico.
Testes não invasivos de HAP.
(1) Electrocardiograma: O electrocardiograma de pacientes com HAP sugere um eixo cardíaco direito, hipertrofia do ventrículo direito e do átrio direito, etc.
(2) Ecocardiografia a cores: É o teste mais valioso para a estimativa não invasiva da HAP. Pode revelar o aumento do átrio direito e das câmaras do ventrículo direito, redução do movimento da parede, dilatação da artéria pulmonar e dos seus ramos principais, etc. Com base nestes dados, a pressão da artéria pulmonar pode ser estimada, e o diagnóstico de HAP pode ser inicialmente determinado. O critério actual para determinar a HAP por ecocardiografia a cores é PASP>40mmHg.
(3) Raio-X do tórax: Os sinais de raio-X da HAP incluem o alargamento da artéria pulmonar inferior direita por ≥15 mm, a relação entre o seu diâmetro transversal e o diâmetro transversal da traqueia ≥1.07, aumento da largura hilar, projecção cónica da artéria pulmonar por ≥7 mm, alongamento basal do segmento da artéria pulmonar, projecção do segmento da artéria pulmonar por ≥3 mm, dilatação da artéria pulmonar central com vasos periféricos delgados ou em forma de coto.
(4) A arteriografia pulmonar por TC em espiral (CTPA) e a ressonância magnética (RM): ambas podem mostrar claramente as características morfológicas das artérias pulmonares e dos seus ramos, e o alargamento das artérias pulmonares e dos seus ramos em doentes com HAP, e podem clarificar a fibrose pulmonar, o que pode fornecer mais informações para o diagnóstico de IPF-PAH.
(5) 6 minutos a pé (6MWT): a distância percorrida em 6 minutos é uma das ferramentas de diagnóstico para estimar a função pulmonar e a gravidade da doença em doentes com doença pulmonar crónica. A distância de 6MWT é significativamente mais curta em doentes com HAP devido ao IPF. Hanno et al [20] estudaram 39 doentes com IPF, e o TC6 médio foi de 303,93±21,92m naqueles sem elevação do PH (n=28). 21,92m, e a média de 6MWT para aqueles com PH aumentado (n=11) foi de 185,45±41,12m.
(6) Testes de função pulmonar: a difusão de monóxido de carbono (DLco) tem um valor importante na previsão de HAP em doentes com IPF [21]. steven et al [22] encontraram um aumento de 2 vezes na incidência de PH quando a taxa de difusão de monóxido de carbono (DLco%) foi <30 em comparação com DLco% ≥30.
(7) Ensaio de peptídeo natriurético cerebral (BNP): O BNP é o principal representante do sistema do peptídeo natriurético, que é secretado principalmente pelo músculo ventricular e tem sido utilizado em estudos de falência ventricular esquerda. O nível normal de BNP plasmático é <18 pg/ml. Leuchte et al [20] testaram o BNP em doentes com IPF e constataram que os níveis de BNP eram significativamente mais elevados em doentes com HAP combinada, com uma sensibilidade de 100% e especificidade de 89%.
Testes invasivos para a HAP.
(1) Cateterização do coração direito e angiografia cardiovascular: É o padrão de ouro para o diagnóstico de HAP, que pode medir com maior precisão a pressão da artéria pulmonar e calcular o deslocamento do coração direito, a resistência da circulação pulmonar e outros indicadores, e pode fornecer uma base fiável para o diagnóstico e classificação da HAP.
(2) Biopsia pulmonar: Pode detectar as alterações patológicas da HAP secundária causadas pela IPF (como descrito acima).
4.Differential diagnóstico
O diagnóstico de IPF combinado com HAP deve basear-se em dois pontos principais: primeiro, se o diagnóstico de IPF do paciente é estabelecido; segundo, se a HAP está presente, ambos com critérios de diagnóstico correspondentes e são relativamente fáceis. Contudo, há alguns casos que precisam de ser diferenciados no diagnóstico, incluindo principalmente os seguintes.
(1) HAP devido a doença do tecido conjuntivo: A maioria tem um historial de doença do tecido conjuntivo e as suas manifestações específicas, alguns desenvolvem HAP após o desenvolvimento de doença pulmonar intersticial, e alguns causam directamente HAP. a identificação baseia-se principalmente em manifestações extra-pulmonares e índices de detecção auto-imune relacionados, tais como factor reumatóide, anticorpo antinuclear, e anticorpo anti-granulócito citoplasmático (ANCA).
(2) Hipertensão pulmonar associada à DPOC: Estes doentes são diferenciados do IPF-PAH pela história, exame físico e vários testes para confirmar a presença de DPOC.
(3) HAP devido ao tromboembolismo da artéria pulmonar: a embolia pulmonar tem várias manifestações clínicas, a maioria ocorre subitamente, a maioria sem evidência de fibrose pulmonar, e o CTPA ajuda a diferenciar. No entanto, há também casos de IPF combinados com embolia pulmonar, e a HAP está relacionada com ambos neste momento, o que precisa de ser distinguido.
(4) A HAP causada por outras doenças: tais como hipertensão portal, doença cardíaca congénita, infecção por VIH, etc., podem causar HAP. O diagnóstico pode ser considerado com base nas características da doença subjacente, que frequentemente envolve órgãos extra-pulmonares, tais como o fígado, coração, etc., enquanto as manifestações clínicas de IPF-PAH incidem principalmente sobre os pulmões.
O diagnóstico diferencial destas doenças não é difícil quando existem sozinhas, mas não é fácil quando são combinadas com fibrose pulmonar.
IV. Tratamento da hipertensão arterial pulmonar devido à IPF
Como acima mencionado, a HAP devido à IPF desenvolve-se gradualmente após a IPF, pelo que o tratamento deve ser primeiro dirigido à IPF; com base nisso, devem ser administrados medicamentos anti-HAP relevantes, com o objectivo principal de controlar a progressão da doença e reduzir a taxa de mortalidade.
O tratamento para a HAP devido à IPF inclui os seguintes aspectos.
(1) Oxigenoterapia. A hipoxia pode causar vasoconstrição pulmonar e reconstrução vascular pulmonar, que desempenham um papel importante na HAP, pelo que a oxigenação pode ser um dos tratamentos eficazes para a hipertensão pulmonar hipóxica. Contudo, não há dados que provem que a oxigenoterapia possa prolongar a sobrevivência dos doentes [11].
(2) Drogas vasoativas: as drogas vasoativas reduzem a resistência vascular pulmonar dilatando as artérias pulmonares do miocárdio. No entanto, a dilatação da vasculatura pulmonar pode exacerbar as manobras e a hipoxia em locais com rácios reduzidos de ventilação/fluxo sanguíneo. Portanto, encontrar fármacos que dilatam selectivamente os vasos danificados em locais com boa ventilação é uma forma ideal de melhorar o prognóstico dos doentes com HAP associados à IPF [4,23,24]. Existem quatro drogas vasoativas específicas, incluindo: (i) bloqueadores dos canais de cálcio: eficazes na hipertensão pulmonar idiopática mas não na HAP devido a outras causas [25]; e (ii) antagonistas dos receptores de endotelina (ET-1). Os pacientes com hipertensão pulmonar têm graus variáveis de expressão de endotelina vascular elevada e níveis plasmáticos de endotelina, pelo que o bloqueio dos receptores de endotelina é um dos tratamentos importantes para a hipertensão pulmonar. Embora este medicamento seja eficaz na HAP, o único estudo de IPF tratado com um antagonista do receptor ET-1 não incluiu pacientes com HAP combinada, pelo que o seu efeito na HAP é desconhecido [26]. (iii) Prostaciclina (PGI2), que actua activando a adenilato ciclase e inibe a agregação plaquetária e a proliferação do músculo liso vascular. Ensaios clínicos demonstraram que a administração intravenosa de epoprostenol reduz a pressão média da artéria pulmonar mas aumenta as manobras do sangue pulmonar [27], pelo que não é recomendada para uso rotineiro. ④Phosphodiesterase inibidores: o sildenafil pode aumentar a concentração de GMPc inibindo a fosfodiesterase 5, tornando o efeito do NO endógeno mais persistente. O GMPc reduz a pressão arterial pulmonar activando a proteína quinase G, aumentando a abertura do canal K+, super carregando as membranas celulares, diminuindo a concentração intracelular de Ca2+, e a diástole do músculo liso vascular pulmonar. ghofrani et al [28] mostraram que uma única dose de sildenafila em doentes com IPF-PAH diminuiu a pressão média da artéria pulmonar, reduziu o shunting, e aumentou a pressão parcial arterial de oxigénio.Collard et al [28] observaram 14 doentes com IPF que utilizaram sildenafila durante 3 meses e descobriram que esta prolongava a distância percorrida a pé de 6MWD em doentes com IPF. No entanto, são necessários estudos controlados aleatorizados para confirmar a sua eficácia.
(3) Outros medicamentos vasodilatadores [4,23,24]: O óxido nítrico tem actividade antiplaquetária, efeitos anti-inflamatórios, e antioxidantes. Os ensaios clínicos têm demonstrado a sua eficácia em todos os tipos de HAP com segurança relativamente elevada. A inalação de NO e a administração de L-arginina pode reduzir significativamente a pressão da artéria pulmonar e a resistência vascular pulmonar.
(4) Terapia anticoagulante: a trombose intravascular nos pulmões de pacientes com IPF está relacionada com a HAP, e a terapia de anticoagulação a longo prazo deve ser de algum benefício. Um estudo randomizado controlado recente [29] sugere que os doentes com IPF podem beneficiar da terapia de anticoagulação
(5) Transplante de pulmão único: é um dos métodos eficazes para tratar a IPF combinada com a HAP.
Em conclusão, muitos medicamentos estão actualmente a ser testados para o tratamento da HAP em pacientes com IPF, mas faltam estudos aleatórios duplo-cegos controlados por placebo convincentes para confirmar a sua eficácia. Portanto, o único tratamento eficaz para HAP em doentes com IPF ainda é a oxigenoterapia [11].
V. Problemas e orientações de investigação no estudo da HAP devido ao IPF
A HAP é um dos factores importantes que afectam o desenvolvimento, prognóstico e taxa de sobrevivência da IPF, e muitos estudiosos dedicaram-se à investigação da detecção precoce e previsão da HAP devido à IPF, e propuseram muitas ferramentas de exame e parâmetros relacionados [30, 31], que reduziram grandemente a dificuldade de diagnóstico. Contudo, a patogénese de HAP devido à IPF não é bem compreendida, e o tratamento específico após o diagnóstico de HAP continua a ser um desafio. Muitos medicamentos, embora eficazes no tratamento da HAP, ainda não são promissores para prolongar a sobrevivência. Por conseguinte, o tratamento eficaz para a própria IPF é a forma fundamental de resolver a HAP devido à IPF. A investigação do mecanismo e tratamento da HAP devido à IPF é também crucial para melhorar a sobrevivência e qualidade de vida destes pacientes, o que se chama “tratar tanto os sintomas como a causa raiz”.