O tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) evoluiu rapidamente durante a última década, e as directrizes de tratamento evoluíram com base na medicina baseada em evidências. Este artigo discute os últimos avanços no tratamento da HAP, que inclui terapia geral e de apoio, tratamento de doenças relacionadas, terapia medicamentosa direccionada, e tratamento cirúrgico.
I. Tratamento geral e de apoio
1. Tratamento geral: Mesmo após a libertação de medicamentos específicos para HAP, o tratamento geral continua a ser muito importante para manter a qualidade de vida dos pacientes e reduzir as taxas de re-hospitalização, incluindo a prevenção de infecções, actividade física leve supervisionada, contracepção e apoio psicológico.
A prevenção da infecção inclui a vacinação anual de rotina com estreptococos vivos e vacinas contra a gripe. O Streptococcus pneumoniae e a gripe são as principais causas de pneumonia em doentes com HAP, que causa 7% das mortes, e a vacinação de rotina reduz a incidência de infecção em HAP.
Recomenda-se a prática de actividade física ligeira sob supervisão. Se a supervisão não for possível, os doentes devem ser instruídos sobre como fazer exercício. O treino diário de exercício físico pode melhorar a mobilidade e a qualidade de vida. Contudo, o exercício extenuante deve ser evitado para prevenir o agravamento da doença, e recomenda-se a reabilitação supervisionada para doentes com hipertensão pulmonar classe III ou IV da OMS.
As mulheres com HAP precisam de contracepção rigorosa. Estudos demonstraram que as mulheres com HAP têm uma taxa de mortalidade de 30-50% durante a gravidez. Natimorto, parto prematuro e retardamento do crescimento intra-uterino são comuns em doentes com HAP. Por conseguinte, recomenda-se a contracepção planeada. As medidas contraceptivas incluem os contraceptivos orais ou o DIU tripulado. Os contraceptivos orais baseados apenas em progesterona são preferidos porque também evitam os riscos potenciais associados ao estrogénio. A interrupção terapêutica da gravidez durante os primeiros 3 meses de gravidez deve ser feita com cautela.
Problemas psicológicos como a depressão e a ansiedade são comuns a pacientes e famílias com HAP. O encaminhamento para um psicólogo deve ser rápido para alguns pacientes. Os encontros sociais podem ser úteis na abordagem dos problemas psicológicos dos pacientes.
2. Tratamento de apoio: incluindo anticoagulantes orais, oxigenoterapia, diuréticos e digoxina.
O uso de anticoagulantes orais baseia-se em estudos patológicos anteriores, e os resultados da autópsia mostram uma maior incidência de vasculopatia trombótica em doentes com hipertensão arterial pulmonar idiopática. A coagulação anormal e as vias fibrinolíticas foram relatadas em doentes com HAP, e o risco de tromboembolismo é aumentado pela baixa actividade diária e insuficiência ventricular direita. As directrizes actuais recomendam a anticoagulação para pacientes com hipertensão pulmonar idiopática, hipertensão pulmonar hereditária, e hipertensão pulmonar relacionada com a supressão do apetite.
Os doentes com doença cardíaca congénita e doença do tecido conjuntivo – a hipertensão pulmonar associada à hipertensão pulmonar tem um maior risco de hemoptise e hemorragia gastrointestinal, e as estratégias de anticoagulação precisam de ser individualizadas. O índice internacional padronizado ideal (INR) depende de cada centro (geralmente 1,5-3,0), e o alvo recomendado para o nosso centro é consistente com a América do Norte, nomeadamente INR l,5-2,5.
A inalação de oxigénio é benéfica para os pacientes que estão hipóxicos em repouso e durante o exercício. A hipoxia é um potente indutor de vasoconstrição e a hiperoxia reduz a resistência vascular pulmonar em doentes com HAP. No entanto, não existem estudos clínicos controlados aleatórios para confirmar a eficácia da oxigenação a longo prazo. As directrizes existentes, baseadas na experiência com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), recomendam que os doentes com uma pressão parcial arterial de oxigénio (Pao2) <60 mmHg (l mmHg=0,133 kPa) recebam oxigénio durante >15 h/d. A oxigenação ambulatória é recomendada para pacientes com hipoxia grave após exercício cujos sintomas melhoram com a oxigenação.
Os diuréticos são eficazes na redução de edema e sintomas de insuficiência cardíaca direita. A redução do edema pode melhorar o edema hepático, intestinal e periférico. O edema intestinal pode levar a um aumento significativo do número de doentes com HAP. s porque pode levar à miose e má absorção. Embora não existam estudos clínicos controlados aleatórios de diuréticos em doentes com HAP, a experiência diz-nos que a terapia diurética melhora os sintomas e a qualidade de vida. A escolha do tipo e da dose de diuréticos depende do clínico.
Os diuréticos de laço intravenoso podem reduzir rapidamente a pré-carga em doentes com HAP com ascite e edema intestinal, mas os electrólitos dos doentes precisam de ser monitorizados para evitar hipocalemia e azotemia prerenal. A digoxina pode melhorar rapidamente a contratilidade ventricular direita e aumentar o débito cardíaco em doentes com HAP a curto prazo, mas a eficácia a longo prazo não foi demonstrada. A digoxina pode melhorar os sintomas dos pacientes e reduzir as taxas de readmissão.
A HAP está dividida em diferentes subgrupos, de acordo com as doenças associadas. Os especialistas devem ser envolvidos no tratamento de diferentes doenças subjacentes. A intervenção e a cirurgia podem ser eficazes em alguns doentes com doenças cardíacas congénitas – HAP associadas. Em pacientes com HAP em combinação com LES, a actividade lupus deve ser controlada em primeiro lugar. A consulta detalhada com especialistas em doenças cardíacas congénitas, cirurgia torácica, reumatologia, infecção, hematologia, e genética é necessária dependendo da situação específica do paciente.
III. Terapia orientada
Bloqueadores dos canais de cálcio: A maioria dos agentes terapêuticos alvo da HAP actualmente em uso clínico surgiram nos últimos 20 anos, visando principalmente a patogénese da HAP para exercer múltiplos efeitos vasodilatadores pulmonares. Os bloqueadores dos canais de cálcio são os agentes terapêuticos alvo mais longos utilizados clinicamente, no entanto, só são eficazes num número muito reduzido de doentes com hipertensão pulmonar idiopática com testes positivos de vasodilatação pulmonar aguda.
Nifedipina, diltiazem? Os bloqueadores dos canais de cálcio afectam o ritmo cardíaco e a preferência é pelo diltiazem em doentes com um ritmo cardíaco rápido. A dose de bloqueadores dos canais de cálcio pode causar efeitos adversos tais como tonturas, hipotensão e edema periférico, pelo que se recomenda um aumento lento até à dose máxima tolerada.
Os pacientes que são efectivamente tratados com bloqueadores dos canais de cálcio têm um bom prognóstico. Os doentes com testes de vasodilatação pulmonar aguda negativa ou sem tais testes não devem ser tratados com bloqueadores dos canais de cálcio. Em doentes com hipertensão pulmonar associada a doença do tecido conjuntivo, os bloqueadores dos canais de cálcio não são eficazes mesmo que o teste de vasodilatação pulmonar aguda seja positivo.
Análogos prostaciclínicos: A prostaciclina é um vasodilatador natural produzido por células endoteliais vasculares e tem actividades anti-proliferativas, citoprotectoras e de agregação antiplaquetária.
A prostaciclina foi o primeiro fármaco visado aprovado para o tratamento da HAP, com uma meia-vida curta (3-5 min). Um estudo clínico randomizado e controlado demonstrou que o epoprostenol melhora os sintomas, a função cardíaca e a sobrevivência em pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática.
O eprostenol é eficaz tanto na hipertensão pulmonar associada à esclerodermia como na hipertensão pulmonar tromboembólica crónica inoperável (CTEPH). Para o tratamento, o epoprostenol só pode ser bombeado continuamente através de um cateter tunelado permanente, pelo que as complicações relacionadas com o cateter (falha da bomba de infusão, bloqueio do cateter, e infecção) são os factores mais importantes que afectam a utilização generalizada do epoprostenol. Os efeitos adversos comuns do epoprostenol incluem rubor, diarreia, dor de cabeça, náuseas e vómitos.
Treprostinil é um análogo de prostaciclina que é muito mais estável do que o epoprostenol e pode ser utilizado para tratar pacientes pela via subcutânea ou intravenosa contínua da bomba. A bombagem subcutânea pode ser obtida através de uma pequena bomba semelhante a uma bomba de insulina, que não só é pequena e fácil de manusear, como também minimiza o desconforto dos doentes. A reacção adversa mais comum é a dor no local da injecção, e outras reacções adversas comuns incluem ruborização, vómitos e abcessos. A eficácia do travoprost foi confirmada por grandes ensaios controlados aleatórios, melhorando a tolerância à actividade dos pacientes, os parâmetros hemodinâmicos e os sintomas clínicos.
O estudo AIR confirmou a eficácia da iloprosta inalada (2,5-5 μg/ dose, 6-9 doses/d, média 30 μg/d). A eficácia da iloprosta intravenosa de baixa dose é semelhante à do epoprostenol, e não foram relatados estudos de iloprosta oral para HAP. A iloprosta inalada é mais suave e melhor tolerada do que o epoprostenol, mas a adesão do paciente é um factor chave no tratamento devido à necessidade de inalação frequente e à boca seca resultante.
Antagonistas dos receptores de endotelina: A endotelina é uma pequena molécula secretada principalmente pelo endotélio, e os seus receptores são principalmente expressos em células endoteliais e células musculares lisas vasculares. A endotelina está associada à proliferação celular e vasoconstrição pulmonar. Tem sido relatado que pacientes com HAP têm aumentado significativamente as concentrações séricas de endotelina e os receptores de endotelina do músculo liso vascular sobreexpressos, pelo que os antagonistas dos receptores de endotelina (ERAs) podem ser agentes terapêuticos visados para a HAP.
Actualmente, bosentan, aniracetam e macitentan foram aprovados pela FDA para o tratamento da HAP. Bosentan, um antagonista duplo dos receptores de endotelina A e B, é a primeira terapia oral orientada para a HAP e o primeiro antagonista aprovado dos receptores de endotelina. Bosentan demonstrou ser eficaz no tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar moderada a grave em vários grandes estudos clínicos controlados aleatorizados (BREATH-1. BREATH-2 e EARLY studies), e a sua eficácia na síndrome de Eisenmenger foi confirmada no estudo BREATH-5. As enzimas hepáticas elevadas ocorrem em aproximadamente 10% dos doentes com HAP em bosentan, mas são reversíveis com redução de dose ou descontinuação do fármaco. As reacções adversas relativamente comuns incluem congestão nasal, edema, dor de cabeça, e reacções gastrointestinais.
O anrisentan é o segundo antagonista aprovado do receptor de endotelina no mercado e é um antagonista selectivo do receptor de endotelina A. Dois estudos clínicos randomizados controlados (ARIES-1 e ARIES-2) concluídos na Europa e nos Estados Unidos mostraram que tanto o anrisentan 5 como o 10 mg uma vez por dia melhoraram a tolerância ao exercício em doentes com HAP. Estudos com rótulo aberto mostraram uma boa eficácia e segurança a longo prazo (2 anos) do aniracetam, e enzimas hepáticas elevadas eram incomuns, mas o edema periférico era mais comum do que com o bosentan.
Macitentan é um novo antagonista dos receptores de endotelina oral que acabou de ser aprovado pela FDA em 2013 e reduziu significativamente a incapacidade e mortalidade em doentes com HAP (estudo SERAPHIN). Está em curso um estudo do macitentan para o tratamento da síndrome de Eisenmenger (estudo MAESTERO).
4.5 Inibidores da fosfodiesterase (PDE-5) e agonistas da guanilato ciclase solúvel (sGC): O sildenafil e tadalafil são actualmente comercializados como inibidores de PDE-5. O cGMP é catabolizado por PDE-5, inibindo assim a vasodilatação através dos canais NO/cGMP. Assim, a inibição da degradação do cGMP activa o sistema NO e induz a vasodilatação pulmonar. Sildenafil foi o primeiro inibidor de PDE-5 mostrado para melhorar a tolerância ao exercício, parâmetros hemodinâmicos e sintomas em doentes com HAP (estudo SUPER). A dose aprovada de sildenafila é de 20 mg 3 vezes por dia, com uma dose máxima tolerada de 80 mg 3 vezes por dia na prática clínica.
Tadalafil, outro inibidor de PDE-5, a 40 mg uma vez por dia, é eficaz para melhorar os sintomas clínicos, a tolerância ao exercício, os parâmetros hemodinâmicos e prolongar o tempo até à deterioração clínica (estudo PHIRST). A combinação de inibidores de PDE-5 com nitratos pode induzir hipotensão e deve ser evitada.
O Riosquat é um novo medicamento relacionado com o canal NO/cGMP que actua directamente sobre o sGC. estudos relataram NO esgotamento em pacientes com HAP avançada, e NO deficiência pode explicar a resistência do inibidor PDE-5 em alguns pacientes com HAP. riociquat melhora significativamente a tolerância ao exercício, parâmetros hemodinâmicos, função cardíaca, e prolonga o tempo para a deterioração clínica (por exemplo riociquat melhora significativamente a tolerância ao exercício, parâmetros hemodinâmicos, função cardíaca, tempo prolongado até à deterioração clínica (estudo PATENT), e foi também eficaz no tratamento do CTEPH (estudo CHEST). As indicações para aprovação do riociquat pela FDA incluem a HAP e o CTEPH.
O estudo BREATH-2 descobriu que a combinação de epoprostenol e bosentan era mais eficaz do que apenas o epoprostenol na melhoria da hemodinâmica do paciente. O estudo AMBITION, um estudo clínico que compara a combinação de eprosentano-tadalafil com eprosentan ou tadalafil sozinho, está em curso e é o maior estudo de combinação até à data. As directrizes clínicas actuais recomendam que se considere a combinação apenas quando a estratégia de tratamento inicial não for eficaz.
Quarto, a fístula do septo atrial de balão e a fístula do septo atrial de transplante pulmonar como terapia de transição para pacientes que aguardam transplante pulmonar reduz a pós-carga ventricular direita, aumenta o débito cardíaco, e assim reduz o tónus ventricular direito. No entanto, os shunts induzidos medicamente podem levar a hipoxia, pelo que o tamanho da fístula deve depender do débito cardíaco e da hipoxia do paciente.
O transplante pulmonar é o último e mais radical tratamento para a HAP refratária, mas as taxas de incapacidade e mortalidade a longo prazo permanecem elevadas (taxa de sobrevivência de 5 anos de aproximadamente 50%), e o elevado custo dos cuidados e a falta de doadores são problemas significativos.
Em conclusão, o tratamento da HAP progrediu rapidamente na última década, e a sobrevivência dos pacientes melhorou significativamente. O tratamento de HAP deve basear-se em cuidados de apoio convencionais com acompanhamento próximo e ajustamento atempado do regime de tratamento ou consideração do transplante pulmonar em caso de mau resultado.