A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva que leva à insuficiência cardíaca direita e eventualmente à morte. Os mecanismos patológicos da hipertensão pulmonar são complexos e envolvem mecanismos genéticos, incluindo o receptor de proteína morfogenética óssea II (BMPR2), a quinase tipo Activina-1, o factor de transporte da 5-hidroxitriptamina (5-HTT), e mecanismos celulares moleculares da prostaciclina, endotelina, função celular endotelial anormal, via do óxido nítrico (NO), 5-hidroxitriptamina (5-HT), inflamação, e alterações trombóticas. De acordo com a patogénese da hipertensão pulmonar, a OMS classifica-a em: hipertensão pulmonar arterial, hipertensão pulmonar associada a doença cardíaca esquerda, hipertensão pulmonar associada a hipoxia e doença pulmonar, hipertensão pulmonar associada a trombose crónica e/ou doença embólica, e hipertensão pulmonar causada por outras doenças raras. Nos últimos anos, tem havido grandes avanços no tratamento da HAP, incluindo terapia básica, nova terapia medicamentosa para abordar a patogénese, tratamento intervencionista e cirúrgico, e outros tratamentos. Em particular, o tratamento farmacológico da HAP deu grandes passos em frente. Numa análise retrospectiva de 557 pacientes com IPAH, Sibton et al. concluíram que uma diminuição da pressão média da artéria pulmonar (mPAP) de ≥10 mmHg ou mPAP ≤40 mmHg sem alteração do débito cardíaco após o uso de vasodilatadores foi considerada uma resposta vasodilatadora positiva. Os doentes com hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH) podem ser tratados com bloqueadores de canal Ca2+ se tiverem uma resposta positiva ao teste. Recomenda-se a nifedipina ou amlodipina de acção prolongada; a isoptinina não é recomendada devido a efeitos inotrópicos negativos. A segurança e eficácia do tratamento com bloqueadores de canais de Ca2+ deve ser monitorizada. Se a classe funcional (CF) dos pacientes IPAH não atingir o grau I ou II (CF I ou CF II) após a utilização de bloqueadores de canais Ca2+, outras opções de tratamento devem ser consideradas. Prostaciclina Intravenosa epoprostenol melhora a FC, 6 minutos a pé (6MWD, teste de tolerância ao exercício), melhora a hemodinâmica, e prolonga o tempo de sobrevivência em pacientes com IPAH. Um estudo aberto e randomizado de 81 pacientes com FC III e FC IV IPAH demonstrou os benefícios do epoprostenol intravenoso em aumentar significativamente a DTC6 do paciente e melhorar a hemodinâmica, bem como prolongar a sobrevida. Do mesmo modo, estudos observacionais demonstraram a eficácia a longo prazo do epoprostenol intravenoso a longo prazo em pacientes com IPAH: Sitbon et al. relataram que 178 pacientes com FC III e FCA IV IPAH que receberam epoprostenol intravenoso a longo prazo tiveram taxas de sobrevivência a 1, 2, 3, e 5 anos de 85%, 70%, 63%, e 55%, respectivamente, que foram significativamente mais elevadas do que em pacientes não tratados anteriormente com prostaciclina. pacientes. Da mesma forma et al. observaram 162 casos de FC III e FC IV IPAH com epoprostenol intravenoso, e as taxas de sobrevivência a 1, 2, 3, e 5 anos foram de 88%, 76%, 63%, e 56%, respectivamente, com melhorias significativas na FC, tolerância ao exercício, e hemodinâmica. Há estudos observacionais que demonstram que o epoprostenol intravenoso melhora o 6MWD e a hemodinâmica em pacientes com doença do tecido conjuntivo (DTC)-associado à HAP, mas tem um efeito não significativo na alteração da mortalidade durante o período de observação. Do mesmo modo, estudos demonstraram os efeitos benéficos deste tratamento em doentes com doença cardíaca congénita, VIH, e HAP relacionada com hipertensão arterial sistémica. O tratamento epoprostenol requer que um cateter venoso central seja colocado no paciente e que o medicamento seja continuamente administrado na veia através de um dispositivo especial de bomba de infusão contínua. A dose é iniciada a 2 ng/(kg?min) e ajustada gradualmente de acordo com a melhoria dos sintomas e efeitos adversos do paciente. A dose ideal para tratamento a longo prazo é de 25 a 40 ng/(kg?min). A sobredosagem a longo prazo pode levar a uma insuficiência cardíaca de alto débito. Os efeitos adversos gerais incluem dores de cabeça, dores na mandíbula, rubor facial, náuseas, diarreia, erupção cutânea, mialgia; as infecções e outros efeitos adversos podem ser fatais, pelo que é necessário ter cuidado na sua utilização. A FDA aprovou actualmente o epoprostenol intravenoso para o FC III e FC IV IPAH e a HAP associada à esclerodermia. Treprostinil é um fármaco estável prostaciclina-meticida, desenvolvido pela primeira vez para injecção subcutânea contínua. Um estudo aleatório, controlado por placebo, de 470 pacientes com FC II, FC III e FC IV HAP e CTD, HAP congénita associada a doenças cardíacas, durante um período de 12 semanas, mostrou que a administração subcutânea de treprostinil atingiu um aumento estatisticamente significativo em 6MWD de 16 m. A melhoria em 6MWD foi relacionada com a dose, tendo a dose mais elevada do fármaco resultado numa dose de 6MWD melhorada até 40m (interquartil). No entanto, 85% dos doentes sentiram dor e eritema no local da injecção. Outros efeitos adversos foram dores de cabeça, diarreia, erupção cutânea e náuseas. treprostinil foi aprovado pela FDA em 2002 para FC II, III, e IV PAH. tem benefícios potenciais sobre o epoprostenol IV e tem uma longa meia-vida. O treprostinil intravenoso foi desenvolvido e a FDA aprovou o treprostinil intravenoso em 2004 para pacientes com FC II, III, e FC IV HAP que não podem tolerar injecções subcutâneas; a dosagem intravenosa demonstrou ser mais eficaz na melhoria da DTC6, hemodinâmica. As formas de inalação e dosagem oral estão em desenvolvimento. iloprost é uma prostaciclina estável para inalação 6-9 vezes por dia. iloprost foi aprovada pela FDA para utilização em FC III e FC IV HAP. estudos demonstraram uma eficácia significativamente melhor a curto prazo do que placebo na melhoria da FC e da DAP 6MW em doentes com uma variedade de HAP; foram feitas menos observações de eficácia a longo prazo. Um ensaio aleatório de 12 semanas, duplo-cego e placebo demonstrou efeitos significativos na melhoria da DAC de 6MW, mas um ensaio de observação de 12 meses de doseamento encontrou uma melhoria significativa na DAC de 6MW aos 3-6 meses de doseamento, e este efeito eficaz não durou 9-12 meses, pelo que a eficácia a longo prazo está ainda por confirmar. Tem sido comercializado no Japão e na Coreia. O antagonista dos receptores de endotelina Bosentan é uma forma de dosagem oral, activa e não selectiva de antagonista dos receptores de endotelina. Num estudo controlado por placebo de pacientes com FC III ou IV IPAH e HAP relacionada com CTD que tomam bosentan, Channick encontrou um aumento de 36m em 6MWD em pacientes que tomam HAP bosentan, com melhorias significativas em mPAP, índice cardíaco, e vasoespasmo pulmonar no grupo dosador em comparação com o grupo placebo; também no ensaio de alto perfil BREATHE-1, pacientes do grupo bosentan Um estudo observacional a longo prazo descobriu que os pacientes com tratamento bosentan a longo prazo tiveram uma sobrevida significativamente mais longa do que a documentada pelos NIH (Institutos Nacionais de Saúde). A FDA aprovou o bosentan para o tratamento do FCIII e FCIV PAH, o que requer monitorização mensal da função hepática, revisão trimestral do trabalho de sangue periférico, e observação mensal nas mulheres que se aproximam do parto. O Sitaxsentan é um antagonista selectivo da ETA, e o ensaio STRIDE-1 incluiu 178 pacientes com FC II, III e IV HAP, incluindo IPAH ou CTD, HAP congénita relacionada com doenças cardíacas, com o consumo máximo de oxigénio medido após o exercício cardiopulmonar como índice de observação. O consumo máximo de oxigénio no grupo de dose de 100 mg não melhorou; 6MWD melhoraram significativamente em ambos os grupos de dose, e a hemodinâmica melhorou adequadamente. Os efeitos adversos comuns foram dores de cabeça, edema periférico, náuseas, epistaxe e sonolência. interacção entre Sitaxsentan e warfarin; as transaminases >3 vezes o limite superior do normal ocorreram em 5% e 21% dos doentes com 100 mg e 300 mg de Sitaxsentan, respectivamente. O ambrisentan é um antagonista selectivo da ETA. 64 pacientes com IPAH, CTD e fármaco, HAP associado ao VIH foram aleatorizados para receber 4 doses de ambrisentan (1, 2,5, 5 e 10 mg por dia). 12 semanas de tratamento aumentaram 6MWD em 36m em cada grupo, reduziram a pressão média da artéria pulmonar e aumentaram o índice cardíaco; 3,1% dos doentes mostraram transaminases 3 vezes mais elevadas do que o limite superior do normal. Estão em curso estudos controlados entre várias doses e placebo. Inibidor da fosfodiesterase Sildenafil: O ensaio SUPER demonstrou que o Sildenafil é um inibidor de PDE-5 altamente selectivo e eficaz que melhora a capacidade de exercício, FC, e hemodinâmica em doentes com HAP. Este ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo incluiu 278 pacientes com HAP sintomática, incluindo o IPAH e CTD, e HAP associada a pré-condicionamento. Os pacientes foram randomizados para 20, 40, e 80 mg de sildenafila três vezes ao dia, e 6MWD melhoraram 45, 46, e 50 m durante 12 semanas nas três doses, sem alteração significativa do número de exacerbações agudas. Os principais efeitos adversos foram dores de cabeça, rubor facial, dispepsia, e epistaxe. sildenafila foi aprovada pela FDA em 2005 para o tratamento da HAP na dose recomendada de 20 mg três vezes ao dia. Métodos de tratamento em investigação e desenvolvimento Para além dos tratamentos medicamentosos acima descritos, existem algumas novas opções de tratamento que estão a ser pesquisadas, desenvolvidas e espera-se que sejam aplicadas na prática clínica num futuro próximo. O peptídeo intestinal vasoativo pertence à família dos factores de libertação de factores de crescimento relacionados com o glucagon secretor, que podem inibir a activação plaquetária e a proliferação de células musculares lisas vasculares, e tem efeitos vasodilatadores pulmonares significativos. Um ensaio aberto confirmou que oito pacientes com peptídeo intestinal vasoactivo inalado IPAH mostraram uma melhoria significativa no seu estado. Novos medicamentos anti-hipertensão pulmonar actuam actualmente nas vias da angiopoeitina e serotonina, enquanto os inibidores do factor de crescimento são também uma das novas orientações de investigação anti-hipertensão pulmonar. A terapia genética ainda se encontra na fase esclarecida da investigação, mas pode conter grandes promessas para um controlo eficaz da HAP. A transferência de células precursoras de endotelina com óxido nítrico sintase num modelo de rato PAH resultou numa diminuição da pressão ventricular direita e numa sobrevivência prolongada em ratos com PAH. Em conclusão, a investigação no tratamento da hipertensão pulmonar progrediu rapidamente, e os médicos devem considerar todos os aspectos do uso terapêutico, incluindo a hemodinâmica cardiopulmonar, a presença ou ausência de insuficiência cardíaca e as interacções medicamentosas e os efeitos adversos. A quantificação da classificação da função cardiopulmonar do paciente tem também um impacto importante na selecção de fármacos e na eficácia dos fármacos.