Resumo: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é um grupo raro de perturbações com mau prognóstico, caracterizado por um aumento progressivo da pressão arterial pulmonar e da resistência. As alterações patológicas incluem vasoconstrição e remodelação pulmonar, proliferação anormal de células musculares lisas e endoteliais pulmonares, e trombose, etc. A patogénese da HAP é complexa. vias, e outras anormalidades. Isto fornece uma base teórica adicional para o tratamento e prevenção da hipertensão pulmonar.
Palavras-chave: hipertensão pulmonar; receptor de proteína de formação óssea tipo II; cinase tipo receptor de activina; receptor activado por proliferador peroxisómico γ; Rho kinase
文章编号： R725 文献标志码： A 文章编号： 1000-3606（2009）05-0406-04
Avanço na investigação básica sobre hipertensão arterial pulmonar GU Hong (Departamento de Pediatria
Cardiologia, Hospital Pequim Anzhen, Universidade Médica da Capital, Pequim 100029, China)
Resumo: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é definida como um grupo de doenças caracterizado por uma rápida
A patologia da HAP inclui vasoconstrição, remodelação da parede vascular, hiperplasia da pressão arterial pulmonar e resistência vascular pulmonar. A patologia da HAP inclui vasoconstrição, remodelação da parede vascular, hiperplasia das células musculares lisas da artéria pulmonar e das células endoteliais pulmonares, trombose in situ. A etiologia da HAP é complexa, multifactorial, e provavelmente envolve a predisposição genética, como mutações no receptor de proteína morfogenética óssea-II e receptor de activina – como a cinase 1. Além disso, a desregulação da actividade dos receptores peroxisómicos activados por proliferadores, a sobre-expressão da RhoA/Rho cinase pode desempenhar um papel crítico na fisiopatologia. Esta descoberta proporcionará uma base mais teórica sobre a prevenção e tratamento desta doença. Pediatr, 2009, 27(5):406-409)
Chave words：pulmonary hipertensão arterial; receptor de proteína morfogenética óssea-II; receptor de actina tipo quinase 1; receptor de peroxisoma activado por proliferador- γ; Rho kinase
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é um grupo raro de perturbações com um mau prognóstico caracterizado pelo aumento da pressão e resistência da artéria pulmonar. A hipertensão pulmonar é definida como uma pressão média da artéria pulmonar > 25 mmHg no estado calmo e > 30 mmHg durante o exercício. A patogénese da hipertensão pulmonar é complexa, e os factores envolvidos no seu desenvolvimento incluem vasoconstrição e remodelação pulmonar, proliferação anormal do músculo liso vascular pulmonar e das células endoteliais, trombose e anomalias genéticas. São apresentados alguns avanços recentes na investigação sobre a patogénese e etiologia da hipertensão pulmonar.
1. Genes relacionados com a hipertensão pulmonar
1.1 Gene receptor da proteína de formação óssea tipo II
Nichols et al [1, 2] realizaram uma análise genética das famílias de HAP familiar em 1997 e encontraram uma anomalia no braço curto do cromossoma 2, parte 2q31-q32, sugerindo que o gene causador da hipertensão pulmonar (gene PPH1) pode estar presente nesta região. Esta nova descoberta fez avançar a etiologia molecular da HAP. Subsequentemente, Deng et al [3, 4] em 2000 identificaram ainda mais o gene PPH1 como um receptor de proteína morfogenética óssea (BMPR) tipo II (BMPR2) pertencente à superfamília do factor de crescimento transformador-beta.
Na Europa e nos Estados Unidos, as anomalias do gene BMPR2 estão presentes em 50% da HAP familiar e 26% da HAP idiopática [5, 6]. Num estudo de 79 casos no Japão, foram encontradas anomalias do gene BMPR2 em 100% de HAP familiar e 30% de HAP idiopática [7]. Além disso, a variante do gene BMPR2 não foi encontrada em casos de HAP com doença vascular colagénica combinada [8], mas foi encontrada em alguns casos de HAP com doença cardíaca congénita e HAP devido a comprimidos de dieta [9, 10]. Isto sugere que o gene BMPR2 pode estar envolvido na patogénese dos restantes tipos de hipertensão pulmonar, para além da HAP familiar e idiopática.
1.2 Genes cinase tipo receptor de activina
1.2.1 Telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) HHT é uma doença hereditária com desenvolvimento e estrutura anormais da parede do vaso sanguíneo, a incidência é de cerca de 1/8000. (3) malformações arteriovenosas (cérebro, pulmão, fígado, medula espinal, aparelho digestivo, etc.); (4) história familiar. Pensa-se que os genes causadores da HHT são os genes da quinase 1 (ALK1) e da endoglina (ENG), que pertencem à superfamília TGF-β [11] [12], dos quais ALK1 consiste em 503 aminoácidos. aminoácidos, que é semelhante à composição de aminoácidos da BMPR2.
1.2.2 A anomalia do gene ALK1 na hipertensão pulmonar foi encontrada devido a mutações no gene ALK1 em HHT com HAP em 2001 [13]. Em 2005, Harrison et al [16] identificaram mutações no gene ALK1 num paciente com HAP idiopático sem HHT aos 18 meses de idade. Em 2008, Fujiwara et al [17] analisaram HAP pediátrico familiar e HAP idiopático sem HHT e encontraram cinco casos com mutações ALK1. Cada um destes casos era idêntico aos casos de HAP com HHT, com mutações no domínio da actividade cinase. Uma vez que os pacientes com HHT se desenvolvem geralmente numa idade mais avançada, é possível que alguns dos pacientes com HAP de início pediátrico possam desenvolver HHT no futuro.
1.3 Mutações genéticas e a patogénese da hipertensão pulmonar
O sistema de sinalização da superfamília TGF-β tem uma variedade de funções biológicas, incluindo a regulação da função celular e a diferenciação das células tecidulares. Neste sistema de sinalização, os receptores tipo II (BMPR2, etc.) na superfície celular ligam-se aos receptores tipo I (ALK1, etc.) e formam um tetrâmero. O tetrâmero é fosforilado ao ligante correspondente, e provoca ainda a fosforilação das proteínas intracelulares do olfacto. A proteína Smad fosforilada entra no núcleo com a via comum Smad e actua como um regulador transcripcional para inibir a proliferação celular. Por conseguinte, é feita a hipótese de que em pacientes com HAP, as anomalias no gene BMPR2 ou ALK1, que é um dos receptores de superfície celular, levam ao bloqueio das vias de sinalização a jusante, resultando no controlo da proliferação de células associadas à parede vascular pulmonar e consequentemente à hipertensão pulmonar.
2, Proliferação de células endoteliais vasculares pulmonares e receptores peroxisómicos activados por proliferadores
O receptor peroxisómico activado por proliferador (PPAR) é um membro da superfamília do receptor da hormona citosólica liga-dependente, que está amplamente presente em vários tecidos in vivo e desempenha um papel importante na regulação da diferenciação e maturação de adipócitos e monócitos, bem como na proliferação e diferenciação de células tumorais. O PPAR inclui três isoformas: α, β e γ. Entre elas, PPARγ é abundantemente expresso em tecidos adiposos e está associado à aterosclerose e resistência à insulina, regulando ao mesmo tempo o metabolismo adiposo e a diferenciação celular.
Estudos recentes revelaram que o PPARγ é expresso em células imunitárias, endotélio vascular, músculo liso vascular, tracto digestivo e tecidos pulmonares, e exerce vários papéis [18, 19]. Por exemplo, induz apoptose, incluindo células tumorais [20-22], inibe a regeneração vascular [21], regula a proliferação de células musculares lisas vasculares, e termina ou inibe o ciclo celular.
Ameshima et al [23], ao comparar pacientes com HAP grave com tecido pulmonar normal e tecido pulmonar de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), descobriram que a expressão de PPARγ foi significativamente reduzida em pacientes com HAP tanto ao nível do gene como ao nível da proteína. Na imuno-coloração do tecido pulmonar com anticorpos monoclonais anti-PPARγ na HAP grave, verificou-se que a expressão de PPARγ foi significativamente reduzida nas lesões plexiformes da vasculatura pulmonar. Além disso, foram observadas populações de células actina-negativas do factor VIII positivo e músculo liso com actividade caspase 3 significativamente inferior nas lesões plexiformes. Estas descobertas sugerem que a proliferação anormal de células em pequenas lesões arteriais oclusivas em HAP grave carece de mecanismos apoptóticos apesar das suas propriedades endoteliais, sugerindo que esta função celular endotelial anormal pode estar associada a baixos níveis de expressão PPARγ com funções indutoras de apoptose.
3.Rho caminho de sinalização da cinase
A família Rho de pequenas proteínas de ligação ao trifosfato de guanosina (GTP) é um membro da superfamília Ras com um peso molecular relativo de (20-30)×103. Os principais membros da família Rho são RhoA, RhoB, e RhoC, o mais importante dos quais é RhoA. A via de sinalização de Rho kinase desempenha um papel importante em várias funções fisiológicas celulares tais como contracção celular, proliferação, migração e expressão genética [25-27]. a alta expressão ou sobreactivação de Rho kinase está intimamente associada ao desenvolvimento de muitas doenças cardiovasculares incluindo a hipertensão pulmonar, e Rho kinase está a emergir como um novo alvo para o tratamento da hipertensão pulmonar.
3.1 Investigação básica sobre inibidores de Rho kinase
O inibidor de Rho kinase fasudil tem sido utilizado para a prevenção e tratamento de HAP num modelo de monocrotalina (MCT) – HAP induzido por ratazanas [28]. A administração de HAP induzido por MCT aos ratos foi iniciada ao mesmo tempo que a administração de fasudil, e foi encontrada uma melhoria significativa na sobrevivência. Subsequentemente, ratos com MCT que tinham desenvolvido hipertensão pulmonar foram administrados com fasudil, o que também resultou numa melhoria da sobrevivência. No modelo TMC, a actividade de Rho kinase foi aumentada, a função celular endotelial foi reduzida, e o músculo liso vascular foi hipercontratado nas artérias pulmonares dos ratos. Os resultados histológicos deste estudo também mostraram que o fasudil inibiu a hipertrofia da artéria pulmonar média e a mielinização das pequenas artérias pulmonares nos ratos do TMC. Além disso, a administração transoral de fasudil também teve um efeito terapêutico em ratos com hipertensão pulmonar induzida por hipoxia [29]. Inalação de fasudil através das vias respiratórias
também demonstrou baixar a pressão da artéria pulmonar em ratos com outras causas de hipertensão pulmonar [30].
3.2 Estudos clínicos de inibidores de Rho kinase no tratamento da hipertensão pulmonar
Num estudo clínico da hipertensão pulmonar tratada com inibidores de Rho kinase, Fukumoto et al [31] descobriram que o fasudil intravenoso era eficaz na redução da resistência vascular pulmonar em pacientes com HAP grave que não eram tratados eficazmente com oxigénio inalado, óxido nítrico, e bloqueadores orais dos canais de cálcio. A rho kinase pode estar envolvida nos mecanismos fisiopatológicos da formação da HAP, tais como disfunção das células endoteliais, alterações patológicas na parede vascular pulmonar e constrição persistente da artéria pulmonar. O papel da Rho kinase no desenvolvimento da HAP é ainda desconhecido. Se o efeito terapêutico a longo prazo dos inibidores de Rho kinase sobre a HAP puder ser demonstrado em futuros ensaios clínicos, então os inibidores de Rho kinase tornar-se-ão uma nova opção de tratamento para a HAP.
Em conclusão, a HAP é um grupo de síndromes fisiopatológicas com patogénese complexa e um mau prognóstico clínico, acabando por progredir para a insuficiência cardíaca direita e morte. Os avanços mais proeminentes na fisiopatologia e biologia molecular da hipertensão pulmonar nos últimos anos facilitaram o desenvolvimento da terapia medicamentosa e trouxeram novas esperanças aos pacientes com hipertensão pulmonar.
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