O cancro do pulmão tem sido de grande interesse, uma vez que a malignidade com as mais elevadas taxas de morbilidade e mortalidade a nível mundial, e o rápido aumento da incidência do cancro do pulmão nas mulheres, bem como as suas características clinicopatológicas e moleculares distintas e a sua resposta excepcional a certos tratamentos e bons prognósticos, levaram a um aumento da investigação e exploração. A fim de proporcionar uma compreensão mais abrangente e um tratamento mais eficaz do cancro do pulmão feminino, revemos estes aspectos. I. Epidemiologia Desde a década de 1930, a incidência do cancro do pulmão começou a aumentar com a industrialização global, atingindo um pico em meados do século XX como a principal causa de mortes relacionadas com o cancro nos homens. Com a cessação do tabagismo e as mudanças nos hábitos de vida, a incidência do cancro do pulmão nos homens estabilizou ou até começou a diminuir em países desenvolvidos como a Europa e os Estados Unidos; em contraste, a incidência do cancro do pulmão nas mulheres registou um rápido aumento, prevendo-se que o seu pico de incidência ocorra em 2020. A taxa de incidência padronizada por idade para o cancro do pulmão é de 35,5/100.000 anos-pessoa para os homens (42,4/100.000 anos-pessoa na China) e 12,1/100.000 anos-pessoa para as mulheres (19,0/100.000 anos-pessoa na China); contudo, entre os não fumadores com idades compreendidas entre os 40-79 anos, a taxa de incidência do cancro do pulmão é mais elevada para as mulheres do que para os homens (14,4-20,8/100.000 anos-pessoa vs. 4,8-13,7/100.000 anos-pessoa). A incidência de cancro do pulmão é mais elevada entre as mulheres do que entre os homens (14,4-20,8/100.000 anos-pessoa vs. 4,8-13,7/100.000 anos-pessoa). A mortalidade por cancro do pulmão nos homens atingiu um “plateau”, enquanto que a mortalidade por cancro do pulmão nas mulheres aumentou rapidamente nos últimos 30 anos, quadruplicando desde 1970. As taxas de mortalidade padronizadas por idade para o cancro do pulmão em homens e mulheres são de 31,2 por 100.000 anos-pessoa e 10,3 por 100.000 anos-pessoa respectivamente; na China, são de 28,60 por 100.000 anos-pessoa e 12,18 por 100.000 anos-pessoa, respectivamente. Semelhante ao cancro do pulmão nos homens, a ocorrência de cancro do pulmão nas mulheres é o resultado de uma combinação de factores. Todos os factores que podem levar ao cancro do pulmão, tais como radiação, poluição ambiental, exposição ao amianto, hereditariedade e doenças pulmonares anteriores, estão envolvidos na ocorrência de cancro do pulmão nas mulheres, mas os seguintes factores merecem mais atenção. O tabagismo é o principal factor causador do cancro do pulmão. Ao contrário do cancro do pulmão nos homens, a taxa de incidência e mortalidade do cancro do pulmão nas mulheres continua a aumentar porque as mulheres atingem o pico do tabagismo mais tarde do que os homens e têm uma taxa mais baixa de cessação do tabagismo. Em comparação com os homens, o tabagismo passivo é um factor predisponente do cancro do pulmão nas mulheres, sendo inalado um componente complexo conhecido como fumo de tabaco ambiental (FTA), que é um carcinogéneo de classe A. Alguns estudos mostraram inicialmente que o FTA aumenta o risco de cancro do pulmão em mulheres não fumadoras. No entanto, é inconclusivo se existe uma relação de efeito quantitativa entre o tabagismo passivo e o cancro do pulmão nas mulheres. Há também mais preocupação quanto aos factores que contribuem para o cancro do pulmão nas mulheres chinesas devido aos fumos de cozinha do que na Europa e nos Estados Unidos. Além disso, a infecção pelo papilomavírus humano, as vias de informação hormonal, a história familiar e a susceptibilidade genética têm atraído cada vez mais atenção. Características clínico-patológicas e de biologia molecular A proporção de não fumadores entre as mulheres com cancro do pulmão é superior à dos homens (53% vs. 15%). Entre as não-fumadoras, a incidência de cancro do pulmão foi de 14,4-20,8 por 100.000 pessoas-anos nas mulheres e 4,8-13,7 por 100.000 pessoas-anos nos homens. Os doentes incluídos nos estudos clínicos relacionados com NSCLC foram categorizados em condições de todas as fases, de fase inicial e de fase tardia, e verificou-se que no grupo de doentes de todas as fases do NSCLC, as mulheres eram mais jovens do que os homens, tinham fases mais precoces e o adenocarcinoma era mais comum; no grupo de doentes de fase inicial do NSCLC, as mulheres também tinham fases mais precoces do que os homens e o adenocarcinoma ou carcinoma de grandes células era mais comum; e no grupo de doentes de fase tardia do NSCLC, o adenocarcinoma era mais comum nas mulheres. O excesso de peso ou obesidade e a anemia são menos comuns. Com o avanço das técnicas de biologia molecular e a investigação básica relacionada com tumores, cada vez mais estudos sugerem que as mulheres podem ser mais propensas a mutações moleculares no cancro do pulmão. Mollerup et al. relataram que o nível de aductos de ADN nos pulmões das mulheres fumadoras era superior ao dos homens (p = 0,0004), e Toyooka et al. descobriram que a taxa de mutação nas mulheres fumadoras era significativamente superior à das mulheres não fumadoras e dos homens fumadores. 2. mutações K-ras Na população fumadora, a taxa de mutações K-ras é mais elevada nas mulheres do que nos homens e pode sugerir um mau prognóstico. No entanto, nas mulheres não fumadoras, quase não há mutações do K-ras no cancro do pulmão. As mutações do receptor do factor de crescimento As mutações EGFR são mais comuns em raças orientais, mulheres, carcinoma broncoalveolar ou adenocarcinoma contendo carcinoma broncoalveolar, e não fumadores, e são preditivas da eficácia da terapia EGFR-TKI. Nos estudos IDEAL e INTACT, a taxa de mutações de EGFR foi mais elevada nas mulheres do que nos homens (19% vs. 9%, p=0,006). Uma meta-análise das mutações de EGFR na população de cancro do pulmão da China continental pelo Professor Wu Yilong mostrou que a taxa global de mutação nacional foi de 30,04%, com uma taxa mais elevada em pacientes do sexo feminino do que em homens (42,9% vs. 23,1%, p < 0,0001). Mesmo na população espanhola, a taxa de mutação EGFR foi significativamente mais elevada nas mulheres do que nos homens com NSCLC avançado (72,8% vs. 27,2%). A taxa de mutação HER-2/neu no NSCLC foi de aproximadamente 1,6%, foi apenas observada no adenocarcinoma, e foi mais elevada nos orientais, mulheres, não fumadores. IV. Prognóstico e tratamento Sem estratificação de fase do NSCLC, as mulheres têm um prognóstico relativamente melhor, independentemente do tipo de patologia, fase e tratamento recebido. Numa análise de 738 pacientes com NSCLC em Taiwan, China, Hsu et al. mostraram que a vantagem de sobrevivência das pacientes do sexo feminino pode estar relacionada com a sua idade mais jovem e o menor número de fumadores, enquanto Ries concluíram que dos muitos factores que afectam o prognóstico, o estádio era o mais importante, sendo que quanto mais cedo o estádio melhor o prognóstico. Como os estudos que analisaram o prognóstico do NSCLC incluíram pacientes com diferentes fases do NSCLC, uma variedade de tratamentos, comorbilidades desiguais e outros factores prognósticos, os resultados precisam de ser mais validados. Tendo em conta o acima exposto, estratificámos as fases do NSCLC que afectam o prognóstico na medida do possível para compreender o papel do género no seu prognóstico. 1) NSCLC na fase inicial (1), após a fase inicial NSCLC na fase inicial Actualmente, acredita-se sobretudo que as mulheres são um factor prognóstico independente após a fase inicial NSCLC e não são afectadas pela fase; alguns estudos também concluíram que a vantagem de sobrevivência das pacientes femininas NSCLC da fase I para a fase III diminui gradualmente com a fase e desaparece pela fase III; outros estudos descobriram que as pacientes femininas não têm uma vantagem de sobrevivência após a fase inicial NSCLC. Chang et al. na Coreia analisaram retrospectivamente a sobrevivência de 2770 pacientes NSCLC (1689 homens e 1081 mulheres) que foram operados no Centro Nacional do Cancro em Tóquio, Japão, de 1995 a 2005 e descobriram que a taxa de sobrevivência de 5 anos era mais elevada nas mulheres do que nos homens (81% vs. 70%, P < 0,001); entre os pacientes com adenocarcinoma, as taxas de sobrevivência de 5 anos para mulheres e homens com pTNM fase I Entre os doentes com adenocarcinoma, as taxas de sobrevivência de 5 anos foram de 95% e 87% para mulheres e homens com pTNM estágio I, respectivamente (P < 0,001), e 58% e 51% para doentes com estágio II ou posterior (P = 0,017). Em contraste, entre os pacientes sem adenocarcinoma, não houve diferença de género nas taxas de sobrevivência de 5 anos para pacientes com estágio I (p = 0,313) e estágio II ou posterior (p = 0,770). Minami et al. acompanharam 1242 pacientes com cancro do pulmão pós-operatório e mostraram uma vantagem de sobrevivência das mulheres em relação aos homens apenas na faixa etária superior a 60 anos (p < 0,05). Portanto, o impacto prognóstico das mulheres na fase inicial do NSCLC após a cirurgia é confundido por factores tais como tipo patológico, idade (2), inoperáveis, tratados com radioterapia na fase inicial do NSCLC O prognóstico de pacientes inoperáveis, tratados com radioterapia na fase inicial do NSCLC é também preocupante se é influenciado pelo género.McGovern et al. analisaram retrospectivamente 831 pacientes com NSCLC de fase I a III tratados com radioterapia e verificaram que a taxa de sobrevivência de 5 anos das mulheres (16,1% vs. 28,6%, p < 0,001), 5 anos sem progressão Matsuo et al. analisaram os efeitos da idade, diâmetro máximo do tumor, sexo, pontuação do estado geral e tipo histológico sobre prognóstico de pacientes NSCLC de fase I tratados com radioterapia estereotáxica e verificou que a taxa de sobrevivência de 3 anos era mais elevada em pacientes do sexo feminino do que em pacientes do sexo masculino (80,3% vs. 51,3%, p=0,008). Verifica-se que, neste grupo de pacientes, as mulheres têm mais vantagens de sobrevivência. (3) Quimioterapia adjuvante para NSCLC na fase inicial Vários estudos demonstraram que a quimioterapia adjuvante após a fase II NSCLC pode aumentar 5-8% de sobrevivência aos 5 anos; a análise multifactorial mostrou que as mulheres podem beneficiar mais. o estudo IALT comparou o prognóstico das mulheres que recebem 3/4 ciclos de quimioterapia cisplatina após a cirurgia para NSCLC na fase I-III com o do grupo de observação e constatou que o risco de morte era menor no grupo de quimioterapia adjuvante do que nos homens. No estudo ANITA, as mulheres que receberam quimioterapia adjuvante com vincristina combinada com regime cisplatina (NP) após a fase IB-IIIA NSCLC tiveram uma sobrevida de 5 anos 13% melhor do que os homens. O estudo JBR.10 comparando o prognóstico das mulheres que receberam quimioterapia adjuvante com regime NP após a fase IB-II NSCLC com o grupo de observação mostrou uma sobrevida 35% mais longa nas mulheres (p=0,03). Contudo, uma análise conjunta por Jean-Pierre Pignon et al. de cinco grandes estudos clínicos de quimioterapia adjuvante baseada em cisplatina após o NSCLC não encontrou uma vantagem de sobrevivência para as mulheres em relação aos homens após receberem quimioterapia adjuvante. dados semelhantes foram relatados pela Colaboração NSCLC Meta-Análise. Portanto, se existe uma diferença de género na vantagem de sobrevivência da quimioterapia adjuvante após a cirurgia para a fase inicial do NSCLC precisa de ser verificada mais detalhadamente. 2. radioterapia combinada NSCLC localmente avançada é a melhor opção para pacientes com NSCLC localmente avançada. Alguns estudos concluíram que as mulheres têm uma vantagem de sobrevivência sobre os homens neste grupo de pacientes; entretanto, alguns estudos demonstraram que não há diferença de sobrevivência entre os dois grupos. Contudo, a fiabilidade das conclusões pode ser afectada pela inclusão de pacientes de fase I/II que não puderam ser operados devido ao seu mau estado geral em todos os estudos acima referidos, bem como pelo facto de alguns pacientes só terem recebido radioterapia, e pela presença de múltiplos factores potenciais de confusão. 3. NSCLC avançado (1), Terapia direccionada molecular A emergência de medicamentos direccionados molecularmente proporcionou novas opções para o tratamento de NSCLC avançado. À medida que a experiência clínica continua a acumular-se, verificou-se que as pacientes do sexo feminino beneficiam mais deles. O ISEL, um estudo clínico global multicêntrico e randomizado de gefitinibe contra placebo em NSCLC avançado recaído, mostrou um ORR mais elevado em pacientes do sexo feminino do que em homens (14,7% vs. 5,1%), embora não houvesse vantagem de sobrevivência no grupo gefitinibe na população em geral. O estudo INTEREST comparou o gefitinib e docetaxel no tratamento de NSCLC avançado recaído e descobriu que pacientes do sexo feminino em ambos os grupos tinham um SO mais longo do que os homens (grupo gefitinib: 11,2 meses vs. 6,1 meses; grupo docetaxel: 10,0 meses vs. 7,0 meses). BR.21 comparou o valor do erlotinibe com placebo em pacientes com NSCLC avançado após falha da quimioterapia padrão e constatou que o MST era 8,4 meses e 6,2 meses nos grupos erlotinibe e placebo, respectivamente, em pacientes do sexo feminino, e 5,7 meses e 4,5 meses em pacientes do sexo masculino, respectivamente, sem diferença estatística entre os quatro grupos (p=0,76), pelo que o sexo não foi considerado um preditor da eficácia do erlotinibe. No entanto, como o MST foi prolongado em pacientes do sexo feminino em comparação com os homens, tanto no grupo erlotinibe (8,4 meses vs. 5,7 meses) como no grupo placebo (6,2 meses vs. 4,5 meses), os autores concluíram que os pacientes do sexo feminino tinham um melhor prognóstico. (2), quimioterapia Muitos estudos mostraram que pacientes do sexo feminino com NSCLC avançado beneficiam mais da quimioterapia mas toleram menos bem o tratamento do que os homens. o estudo ECOG 1594 comparou os efeitos do paclitaxel combinado com cisplatina, gemcitabina combinada com cisplatina, docetaxel combinado com cisplatina e paclitaxel combinado com regimes de carboplatina para o tratamento de primeira linha de NSCLC avançado e concluiu que, embora não houvesse diferença no ORR ou MST entre os quatro grupos, o MST feminino (9 meses vs. Yamamoto et al. analisaram as diferenças de género em 227 pacientes com NSCLC de fase IIIB/IV tratados com paclitaxel em combinação com carboplatina e descobriram que o ORR era de 39% tanto no grupo feminino como no masculino; contudo, o PFS feminino (5,3 meses vs. 4,4 meses, p = 0,0081) e MST mais longo (22,2 meses vs. . 11,9 meses, p < 0,001). A incidência de neutropenia de grau 3/4 era mais elevada nas mulheres do que nos homens (39% vs. 15%, p < 0,001). Wheatley-Price et al. também relataram que a vómitos de grau 3/4, quimioterapia atrasada e doses mais baixas de medicamentos eram mais comuns nas mulheres do que nos homens que recebiam quimioterapia à base de platina para NSCLC avançado, mas não havia diferença na toxicidade hematológica entre os dois grupos. Foi também demonstrado que as pacientes do sexo feminino não têm uma vantagem de sobrevivência sobre os do sexo masculino quando recebem quimioterapia. Uma análise mais aprofundada revelou que se as pacientes do sexo feminino com NSCLC avançado beneficiam de quimioterapia é influenciada por factores como o tipo de patologia e a idade. albain et al. reportaram na reunião ASCO de 2007 que a MST (11 meses vs. 8 meses), sobrevivência de 1 ano (46% vs. 35%), e sobrevivência de 2 anos (19% vs. 13%) foram melhores nas mulheres do que nos homens com NSCLC avançado a receber quimioterapia, embora todos eles fossem melhores do que os homens. ) foram todas melhores do que os homens e o risco de morte foi reduzido em 14% (p=0,02); contudo, análises mais aprofundadas encontraram uma vantagem de sobrevivência para as mulheres apenas em pacientes com mais de 60 anos de idade. Wheatley-Price et al. descobriram que as mulheres com NSCLC avançado tinham um ORR mais elevado do que os homens (42% vs. 40%, p = 0,01) e um OS mais longo do que os homens (9,6 meses vs. 8,6 meses, p = 0,002), e diferenças no tempo de sobrevivência por idade padrão, fase, pontuação do estado geral e tipo histológico (p = 0,0005); contudo, mais A análise mostrou que a sobrevivência era mais longa nas mulheres do que nos homens apenas em doentes com adenocarcinoma (P = 0,006). No estudo clínico de fase III (JMDB) comparando a pemetrexia em combinação com cisplatina (PC) com gemcitabina em combinação com regimes de cisplatina (GC) para o tratamento de primeira linha do NSCLC avançado, as mulheres tinham mais tempo de MST do que os homens tanto no grupo PC (13,3 meses vs. 9,6 meses) como no grupo GC (11,4 meses vs. 9,9 meses), e as mulheres tinham mais benefícios de sobrevivência da quimioterapia PC. Uma análise de Syrigos et al. baseada nas características de base dos pacientes no estudo JMDB mostrou que as pacientes do sexo feminino não tiveram um melhor resultado do que os homens e que os pacientes não-químicos tiveram um melhor prognóstico; enquanto que nos pacientes não-químicos, as mulheres tiveram um melhor prognóstico do que os homens (p < 0,001; MST foi 13,80 e 9,82 meses para mulheres e homens no grupo PC e 11,79 e 9,40 meses no grupo GC, respectivamente). Em resumo, o valor do género na selecção do tratamento, previsão do resultado e prognóstico do NSCLC tem sido cada vez mais apreciado. Acredita-se agora sobretudo que as pacientes do sexo feminino podem beneficiar mais do tratamento e ter um melhor prognóstico, mas isto pode ser influenciado por uma variedade de factores tais como o estádio, tipo de patologia, pontuação do estado geral, e alterações biológicas moleculares. V. Conclusão Em conclusão, à medida que a investigação do cancro do pulmão feminino progride, a nossa compreensão do cancro do pulmão feminino evoluiu de superficial para profundo, de emocional para racional, e esperamos que esta compreensão traduza e oriente gradualmente a nossa prática clínica do cancro do pulmão feminino, melhore o tratamento global do cancro do pulmão feminino, e prolongue a sobrevivência do cancro do pulmão feminino.