As doenças metabólicas hereditárias (DMI) ou erros inatos do metabolismo (EIM) são um grupo de doenças em que os genes que codificam determinadas enzimas, proteínas de transporte, receptores de membrana, etc., envolvidos no processo metabólico do organismo, estão mutados, o que provoca perturbações no metabolismo bioquímico do organismo e resulta na acumulação de produtos metabólicos intermédios ou de derivação ou na falta de produtos metabólicos finais, causando uma série de sintomas clínicos. A IEM é maioritariamente autossómica recessiva, algumas são autossómicas dominantes ou ligadas ao X e mitocondriais, etc. Desde que Garrod propôs o conceito de IEM em 1908, foram descobertas até agora mais de 500 doenças. Lamentavelmente, porém, a MEI foi durante muito tempo um canto esquecido da neurologia dos adultos e só nos últimos anos começou a receber alguma atenção sob a liderança dos seus homólogos da neurologia pediátrica. Vi uma série de hospitais bem conhecidos em todo o país diagnosticarem um jovem com paraplegia espástica hereditária, na verdade com acidúria metilmalónica, que só foi curada com uma simples vitamina B12; tinham diagnosticado uma deficiência primária de carnitina na miopatia de deposição de lípidos em estudantes do ensino secundário, devido às más condições da família, que não tinha meios para utilizar a carnitina e desistiu do tratamento, e depois, devido a uma acidose grave e com risco de vida, só quando se descobriu que era acidúria glutárica, só com a vitamina B12 mais simples O doente B2 ganhou uma nova vida; o irmão e a irmã a quem foi diagnosticada doença cerebrovascular como principal sintoma eram, na verdade, doença de acumulação de glicogénio de tipo II; o estudante da escola primária a quem foram diagnosticados espasmos de torção, reinserção e psoríase em vias de extinção era, na verdade, deficiente em biotinidase e recuperou da doença após terapia de substituição da biotinidase; e havia também o pai e a filha com doença de Fabry que não tinham conseguido procurar tratamento médico com dores nos membros e falta de transpiração como principais sintomas durante muitos anos, e a lista é demasiado longa. De facto, algumas das MIE do nosso serviço de neurologia são também familiares, como a encefalomiopatia mitocondrial, a hepatomegalia, a distonia dopa-responsiva e a adrenoleucodistrofia, etc. No entanto, existem mais de 500 doenças metabólicas genéticas, e só conhecemos algumas delas. Pode dizer-se que existem pelo menos tantas doenças metabólicas hereditárias como enzimas no corpo. Digamos que, em circunstâncias normais, A é utilizado como substrato para produzir B sob a ação da enzima E e da coenzima F. Uma vez perdida parcial ou totalmente a atividade de E ou F, uma grande quantidade de A acumula-se no organismo e produz a substância nociva b através da via de bypass, o que, juntamente com a falta de B, provoca danos no sistema nervoso, no fígado e nos rins, na pele e no sistema hematopoiético, entre outros. Por outro lado, como o grau de deficiência enzimática varia, os sintomas do doente podem ser ligeiros ou graves, pelo que todas as doenças metabólicas hereditárias têm formas neonatais, juvenis e adultas de início tardio. Algumas pessoas morrem prematuramente logo após o nascimento, enquanto outras não desenvolvem a doença ao longo da vida, ou só na idade adulta é que ela se torna proeminente devido a uma alteração súbita da dieta ou a um acontecimento stressante importante, como um traumatismo ou uma infeção. As manifestações clínicas da IEM tardia são principalmente sintomas neuromusculares, pelo que são frequentemente os primeiros a ser observados no nosso departamento de neurologia de adultos, o que também constitui um grande desafio para nós. Temos de procurar vestígios de MEI através de uma história clínica pormenorizada, história materna, história familiar, hábitos alimentares e padrão de morbilidade, combinados com análises de rotina ao sangue e à urina, análises bioquímicas, amoníaco no sangue, lactato no sangue, homocisteína no sangue e outros testes simples, que muitas vezes conduzem a ganhos inesperados e trazem uma nova vida aos doentes. A IEM pode ser classificada diretamente, de acordo com os substratos metabólicos envolvidos, em anomalias do metabolismo da glicose (por exemplo, deficiência de maltase ácida, deficiência de frutose-1,6-bisfosfatase), anomalias do metabolismo dos aminoácidos (fenilcetonúria, perturbações do ciclo da ureia), perturbações dos ácidos orgânicos (acidúria glutárica, acidúria metilmalónica), anomalias do metabolismo dos ácidos gordos (deficiência de desidrogenação múltipla da acil CoA), anomalias do metabolismo dos ácidos nucleicos (deficiência de adenosina desaminase) e anomalias do metabolismo dos metais (deficiência de adenosina desaminase). A deficiência de adenosina deaminase (adenosina deaminase) e o metabolismo anormal de metais (doença de Wilson), entre outros. De acordo com o tamanho molecular dos metabólitos anormais, a IEM pode ser dividida em doença de molécula pequena (como o metabolismo do ácido orgânico) e doença de organela (como doença de depósito lisossomal e encefalomiopatia mitocondrial), a primeira tem início rápido, curso recorrente da doença, falta de exame físico e características patológicas, e tem um efeito terapêutico significativo, este último tem início gradual, exacerbação progressiva e muitas vezes tem exame físico relativamente específico ou alterações patológicas, e tem uma resposta fraca ao tratamento geral. A mais comum é a encefalomiopatia mitocondrial, que pode apresentar fibras vermelhas quebradas (RRF) típicas na histopatologia da biopsia muscular, tendo sido diagnosticados cerca de 200 casos de encefalomiopatia mitocondrial na nossa Unidade de Patologia Neuromuscular. O diagnóstico laboratorial da EIM deve ser efectuado de acordo com as características da história e dos sintomas, do simples ao complexo, do rastreio inicial ao preciso, e de acordo com a seleção de determinadas etapas. Inclui principalmente rotina de sangue e urina, análise bioquímica do sangue, análise qualitativa ou quantitativa de aminoácidos, ácidos orgânicos, análise de lipoil carnitina, análise de ácidos gordos de cadeia longa e muito longa, análise de purinas e pirimidinas, análise de hidratos de carbono e álcool de açúcar, análise de oligossacáridos e mucopolissacáridos, análise enzimática e análise de ADN. A aplicação de métodos bioquímicos em vários métodos de diagnóstico para determinar metabolitos anormais é atualmente o principal método de diagnóstico de doenças metabólicas hereditárias, urina, sangue, líquido cefalorraquidiano, biópsia de tecidos e outros resultados laboratoriais de rotina podem sugerir a possibilidade de doenças metabólicas hereditárias, o que ajuda a selecionar outros projectos de exame. À medida que os profissionais de saúde, especialmente os pediatras, melhoraram a sua compreensão das doenças metabólicas hereditárias, um número considerável de hospitais nas principais cidades da China tem efectuado, por rotina, testes como o ácido lático, o ácido pirúvico, o amoníaco no sangue, a análise de gases no sangue e o rastreio da urina, que permitem o rastreio inicial de certas doenças de deficiência de aminoácidos e ácidos orgânicos ou do metabolismo energético. A análise de aminoácidos é um meio importante de diagnóstico de doenças metabólicas genéticas, e a maior parte delas são atualmente analisadas quantitativamente por analisadores automáticos de aminoácidos, cromatografia líquida de alta eficiência ou espetrometria de massa em tandem, o que é útil para o diagnóstico de doenças complexas de aminoácidos. As indicações para a análise de aminoácidos no sangue e na urina incluem: ① a família foi diagnosticada com uma determinada doença metabólica genética ou com sintomas semelhantes; ② elevada suspeita de defeitos no metabolismo dos aminoácidos, dos ácidos orgânicos e da energia; ③ anomalias metabólicas inexplicáveis (acidose metabólica, aumento do anion gap, hiperamonemia, hipoglicemia, cetonúria, acidúria, diminuição do teor de ácido úrico no sangue, etc.); ④ perturbações renais (cálculos, anomalias da função tubular, Fanconi, etc.), Distúrbios renais (pedras, disfunção tubular, síndrome de Fanconi); ⑤ deslocamento de cristal ou catarata; ⑥ encefalopatia epilética; ⑦ cor do cabelo anormal ou odor corporal peculiar; ⑧ tratamento dietético eficaz. Utilizámos a análise de aminoácidos para diagnosticar um caso de deficiência de α-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (glucosúria de bordo), que pertencia ao tipo de glucosúria de bordo sensível à vitamina B1, e a doença não progrediu após a suplementação de vitamina B1. A aplicação da cromatografia gasosa ou da cromatografia gasosa-espetrometria de massa para a análise quantitativa e qualitativa de vários ácidos orgânicos em fluidos corporais (urina, plasma, líquido cefalorraquidiano) pode fornecer informações extremamente valiosas sobre o estado de várias vias metabólicas no organismo e é uma ferramenta importante para o rastreio de alto risco e o diagnóstico de doenças metabólicas hereditárias. As indicações para a análise de ácidos orgânicos são: ① anormalidades metabólicas inexplicáveis (acidose metabólica, aumento do lactato sanguíneo, aumento do anion gap, hipoglicemia não cetótica, hiperamonemia, etc.); ② sintomas tóxicos; ③ suspeita de doença de ácido orgânico ou aminoácido; ④ suspeita de distúrbios de oxidação de ácidos graxos e distúrbios do metabolismo energético; ⑤ hepatomegalia inexplicada; ⑥ doença neuromuscular inexplicada; ⑦ leucoencefalopatia inexplicada; (8) Danos progressivos de múltiplos sistemas, etc. A aplicação da espetrometria de massa em tandem para determinar os perfis de aminoácidos e de acilcarnitina em amostras de sangue em papel de filtro permite detetar rapidamente, em poucos minutos, mais de 30 doenças metabólicas genéticas, incluindo doenças dos aminoácidos, acidemia orgânica e defeitos de oxidação dos ácidos gordos, o que permite a deteção de várias doenças numa única experiência, mas alguns casos positivos têm de ser confirmados por análise qualitativa/quantitativa de ácidos orgânicos ou aminoácidos. O diagnóstico de certas doenças metabólicas hereditárias requer biópsias, incluindo biópsias da pele, da conjuntiva, do fígado e do músculo. Por vezes, o diagnóstico pode ser feito a partir do aspeto histológico ou da ultra-estrutura da amostra e, por vezes, requer testes adicionais de ADN e enzimáticos. Nalguns casos de suspeita elevada de MEI ou de mortes inexplicadas, devem ser obtidas amostras de fluidos corporais ou de tecidos na autópsia, que podem frequentemente fornecer uma base importante para o diagnóstico final. O objetivo terapêutico das doenças metabólicas hereditárias é corrigir os defeitos metabólicos e as alterações fisiopatológicas que causam, e os principais princípios da gestão terapêutica incluem o controlo da ingestão de substratos enzimáticos defeituosos, a terapia de substituição enzimática, a promoção da excreção de metabolitos tóxicos, a substituição de metabolitos finais, a terapia de substituição de cofactores enzimáticos, a terapia genética e a gestão sintomática de apoio. Como uma nova geração de clínicos, é nosso dever e obrigação prestar atenção ao diagnóstico e tratamento da MEI.