1. inibidores da reabsorção óssea 1.1 O principal mecanismo de tratamento é inibir a reabsorção óssea, inibindo a formação ou actividade dos osteoclastos, reduzindo assim a perda de cálcio ósseo. No entanto, como os pacientes com osteoporose geralmente sofrem de absorção inadequada de cálcio, estes medicamentos podem causar hipocalcemia se utilizados isoladamente e, portanto, são geralmente necessários para serem tomados em conjunto com preparados de cálcio e vitamina D, em particular preparados activos de vitamina D. O tratamento com inibidores de reabsorção óssea pode aumentar a massa óssea em 11 2% a 81 0% e reduzir o risco de novas fracturas em 30% a 60%. A deficiência de estrogénio é a principal causa da osteoporose pós-menopausa. A terapia de substituição do estrogénio (ERT) pode prevenir a osteoporose pós-menopausa causada por deficiência de estrogénio, prevenir a redução da córtex óssea e trabéculas, estabilizar ou mesmo aumentar a densidade mineral óssea (BMD), e reduzir as fracturas na coluna vertebral, anca e pulso. As progestinas são geralmente utilizadas em combinação com estrogénio para contrariar os efeitos proliferativos do estrogénio sobre o endométrio, e para inibir a reabsorção óssea e promover a formação óssea. Contudo, a TRE está frequentemente associada a dores mamárias, sangramento vaginal, tendências pró-coagulantes e um possível aumento da incidência de cancro da mama, pelo que a decisão de utilizar a TRE deve ser tomada numa base individual. Além das hormonas sexuais naturais de acção curta, a combinação de estrogénio e progesterona é frequentemente utilizada na prática clínica, tais como Bemelia, Clomid, Norethindrone e Norcontrol; cápsulas de Geflam para estrogénio e androgénio; Levitra para estrogénio, progesterona e androgénio; e Bemetan para estrogénio e progesterona combinados. Só o estrogénio é indicado em casos de histerectomia e é normalmente dado como Nilestrol. As indicações de utilização devem ser rigorosamente controladas e o acompanhamento deve ser feito regularmente com exames ginecológicos e mamários e ultra-sons para monitorizar a espessura do endométrio. Os moduladores selectivos de receptores de estrogénio (SERMs) são uma classe de agentes sintéticos não hormonais com uma estrutura química semelhante à dos estrogénios, que se ligam aos receptores de estrogénio e actuam selectivamente nos receptores de estrogénio em diferentes tecidos, produzindo efeitos estrogénicos ou anti-estrogénicos em diferentes tecidos-alvo. Caracterizam-se pela activação estrogénica dos sistemas esquelético e cardiovascular e pouca ou nenhuma estimulação do útero e das glândulas mamárias. A AR é um novo composto não esteróide que se liga ao receptor de estrogénio e actua como um agonista de estrogénio no osso, inibindo a reabsorção óssea, reduzindo a perda óssea e reduzindo eficazmente as fracturas vertebrais em mulheres pós-menopausadas com osteoporose (PMO), enquanto actua como um antagonista de estrogénio em órgãos como a mama e o útero. É o primeiro SERM aprovado pela FDA americana para a prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa. Um ensaio clínico aleatório, duplo-cego e controlado mostrou que a AR a 60 mg/d aumentou oralmente significativamente a DMO em mulheres com PMO nos locais lombares e da anca, reduziu a rotação óssea e não resultou em trombose venosa ou embolia. Porque a AR é eficaz contra a osteoporose e também mostra efeitos protectores únicos na saúde mamária e cardiovascular em mulheres na pós-menopausa, é um medicamento promissor para a prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa. 1.4 Fitoestrogénicos Os fitoestrogénicos (PE) têm efeitos semelhantes aos do estrogénio sem efeitos adversos semelhantes aos do estrogénio. Estudos citológicos demonstraram que a EP pode promover a formação óssea e inibir a reabsorção óssea através de vários mecanismos. Estudos com animais mostraram que o PE tem um efeito protector sobre a massa óssea em ratos ovariectomizados, e melhora significativamente as suas propriedades estruturais e mecânicas. No entanto, há falta de dados conclusivos sobre a eficácia da EP na osteoporose pós-menopausa, e os mecanismos envolvidos precisam de ser mais investigados. O Ipr, um derivado da isoflavona, actua directamente sobre o tecido ósseo para inibir a reabsorção óssea, inibindo a proliferação do osteoblasto, diferenciação, maturação, recrutamento e actividade osteoclasta, ao mesmo tempo que aumenta a actividade osteoblasta e mantém um equilíbrio dinâmico entre a actividade osteoblasta e osteoclasta, prevenindo assim eficazmente a osteoporose. Também promove a libertação de calcitonina da glândula tiróide, que tem alguns dos efeitos terapêuticos tanto do estrogénio como da calcitonina, sem os efeitos adversos de ambos. Em comparação com a calcitonina e o estrogénio, a Ipr tem um perfil farmacológico único, com menos efeitos adversos e uma gama mais vasta de aplicações. Pode ser utilizado como droga comum para a prevenção e tratamento da osteoporose porque é conveniente tomar em forma oral durante muito tempo. A calcitonina é uma hormona peptídeo de cadeia única constituída por 32 aminoácidos secretados pelas células C da tiróide, que está envolvida na regulação do metabolismo do cálcio. O seu mecanismo de acção: (1) Inibe a actividade dos osteoclastos, ligando-se aos seus receptores CT, reduzindo o número de osteoclastos por um lado e diminuindo a sua taxa de maturação por outro, inibindo assim a reabsorção óssea e reduzindo a taxa de renovação óssea para reduzir a perda óssea; (2) Promove a proliferação de osteoblastos, promove a reparação óssea e melhora a qualidade óssea, o que é conducente a melhorar as propriedades biomecânicas dos ossos e reduzir a taxa de fractura em pacientes com osteoporose; (3) Funciona promovendo a proliferação de osteoblastos, promovendo a reparação óssea e melhorando a qualidade óssea. (3) Actua sobre receptores específicos do centro nervoso, aumenta os níveis de B-endorfina, impede a entrada de iões de cálcio nas células nervosas e inibe a síntese da prostaglandina transmissora da dor, que é eficaz no tratamento da dor sistémica causada pela osteoporose. Actualmente, as TC que têm sido utilizadas clinicamente são calcitriol e calcitonina, que são seguras e bem toleradas e são adequadas para PMO com dor ou fractura óssea. 1.6 Bisfosfonatos Os bisfosfonatos (PB) são inibidores da reabsorção óssea que têm sido utilizados clinicamente desde os anos 80. Podem reduzir o número de osteoclastos, inibir a actividade osteoclástica, bloquear a osteólise patológica, combater a hipercalcemia induzida pelo cancro, prevenir a formação de novas lesões osteolíticas, reduzir ou eliminar a dor óssea, reduzir a ocorrência de fracturas patológicas e melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes. A BP inibe a reabsorção óssea mediada por osteoclasto: (1) inibindo a diferenciação e recrutamento de células precursoras de osteoclastos, inibindo assim a formação de osteoclastos; (2) osteoclastos fagocitose, levando à apoptose de osteoclastos; (3) fixação à superfície óssea, afectando a actividade dos osteoclastos; (4) interferindo com a migração de osteoclastos a partir da superfície óssea; (5) interferindo com a formação de osteoclastos; (6) interferindo com a formação de osteoclastos. (4) Interferência com a recepção de sinais de reabsorção óssea da matriz; (5) Redução da actividade osteoclasta mediada por osteoblastos. Os principais medicamentos actualmente utilizados na prática clínica são etrographolide (hidroxietil fosfato de sódio), clodronato (clorometanofosfato dissódico), patrofosfato (pamifosfato de sódio, pamifosfato dissódico), aldrinofosfato (alanofosfato de sódio), tiruvofosfato, ebenofosfato, fosfato de lítio e smangofosfato. O fármaco representativo da terceira geração é o alunfosfato, que se liga selectivamente ao local activo de reabsorção óssea e inibe a actividade dos osteoclastos, reduzindo assim a reabsorção óssea. Observações clínicas demonstraram que a DMO pode ser rapidamente aumentada dentro de 3 meses após a ingestão de alunofosfato, e a incidência de fracturas vertebrais é significativamente reduzida após 12 meses. O flúor é um dos elementos necessários para a produção e manutenção do osso humano. A utilização de flúor no tratamento da osteoporose pode promover a formação e aumento da massa óssea, e o seu efeito no osso vertebral é melhor do que no osso do membro. Contudo, estudos no estrangeiro mostraram que embora o flúor possa aumentar a DMM na coluna lombar, não reduz as taxas de fractura vertebral, e o aumento da dose de flúor não tem qualquer efeito sobre as fracturas vertebrais. A duração do tratamento com flúor para osteoporose é geralmente de cerca de 3 anos e os níveis de flúor no sangue e os níveis de fosfatase alcalina sérica devem ser monitorizados durante o curso do tratamento para garantir a segurança e a capacidade de resposta ao tratamento com flúor. O efeito do flúor no tecido ósseo depende da dose. Em doses baixas (< 30 mg/ d), promove a formação óssea e mitose dos osteoblastos e aumenta a densidade óssea; em doses mais elevadas, porém, tem um efeito tóxico nos osteoblastos, levando a um atraso na mineralização óssea e mesmo à osteocondrose. Por conseguinte, é importante utilizar formulações de baixa dose, de libertação lenta de fluoreto sempre que possível para melhorar a eficácia e evitar efeitos adversos. Os fluoretos actualmente utilizados na prática clínica são monofluorofosfatos (Toledina) e fluorofosfato dissódico. A hormona paratiróide (PTH) é uma hormona polipéptida de cadeia única segregada por células paratiróides. A sua principal função fisiológica é manter o equilíbrio de cálcio no sangue e regular o metabolismo do cálcio e do fósforo. No osso, o PTH tem efeitos osteogénicos e osteolíticos. Os resultados de experiências com animais mostraram que doses baixas intermitentes de PTH podem promover a formação óssea e aumentar a massa óssea, enquanto doses elevadas contínuas de PTH podem promover a reabsorção óssea e causar perda óssea. Teriparatide é um derivado da hormona paratiróide humana sintetizada por tecnologia de engenharia genética recombinante. A sua estrutura de aminoácidos é idêntica aos 34 aminoácidos no extremo N-terminal da hormona paratiróide humana natural, e os dois têm afinidade semelhante para os receptores PTH/PTHrP, que activam os canais de sinalização osteoblastos e produzem o mesmo efeito no osso. As estatinas são inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, que são normalmente utilizados na prática clínica para baixar o colesterol sérico. Foi demonstrado que as estatinas estimulam a formação óssea, restauram a microestrutura óssea, aumentam a força óssea e reduzem a incidência de fractura. Um estudo retrospectivo relatou que a utilização de estatina em mulheres idosas resultou num aumento significativo da densidade mineral óssea da anca e numa redução do risco de fractura da anca ao mesmo tempo que reduz o colesterol, mas os resultados não foram confirmados por um grande estudo prospectivo. 3. medicamentos promotores da mineralização óssea 3.1 Vitamina D e seus metabolitos activos A vitamina D é o principal elemento que promove a absorção de cálcio nos seres humanos. Os efeitos da vitamina D na OP incluem: (1) aumento da absorção gastrointestinal do cálcio; (2) promoção da reabsorção renal do cálcio; (3) inibição directa da secreção da hormona paratiróide; (4) promoção da diferenciação das células ósseas; (5) regulação da coordenação neuromuscular. Os preparados clínicos mais utilizados são a vitamina D, osteopontino e alfacalcidol. A vitamina D 400 U/d é uma dose segura. Os efeitos adversos incluem hipercalcemia e hipercalciúria, bem como sintomas gastrointestinais e neurológicos e reacções metabólicas. O objectivo de um suplemento adequado de cálcio é não só corrigir o balanço negativo de cálcio na reabsorção e formação óssea, mas também assegurar que a massa óssea seja aumentada. A suplementação de cálcio pode aumentar transientemente as concentrações séricas de cálcio, reduzir a rotação óssea, reduzir a produção de hormonas paratiróides e aumentar a activação dos locais de remodelação óssea. Alguns estudos têm demonstrado que o cálcio sozinho durante 2 anos ou mais reduz a perda óssea mas não tem efeito significativo no aumento da densidade mineral óssea em comparação com o grupo placebo; o risco relativo de fractura vertebral tende a diminuir mas não tem efeito significativo na redução da incidência de fracturas extra-vertebrais. O Instituto de Medicina da Academia Nacional das Ciências recomenda uma ingestão de 1000 mg de cálcio por dia para todos os adultos com 19-50 anos e 1200 mg por dia para todos os adultos com mais de 50 anos. O consumo de cálcio acima de 2 g/d pode aumentar a incidência de cálculos renais, levar à hipercalcemia e afectar o metabolismo da vitamina D. O cálcio é frequentemente utilizado em combinação com vitamina D e outros medicamentos e deve ser limitado a menos de 800 mg/dia. Como o corpo não pode absorver e armazenar o cálcio em excesso, e como a absorção de cálcio pára durante a noite, mas a excreção continua, o cálcio deve ser retirado dos ossos para manter o equilíbrio sanguíneo de cálcio. Os suplementos de cálcio devem portanto ser equilibrados diariamente, de preferência em doses divididas, e são mais eficazes quando tomados antes de dormir. O estrôncio é um elemento quimicamente semelhante ao cálcio. Doses baixas de estrôncio têm um efeito estimulante sobre os osteoblastos e um efeito inibidor sobre os osteoclastos. Experiências in vitro e in vivo demonstraram que o estrôncio reduz a reabsorção óssea e estimula a formação óssea, aumenta a DMO e reduz a taxa de fractura das vértebras. Para além do cálcio, zinco e suplementos de cobre são também necessários para os idosos. A histoproteinase é uma cisteína protease importante nos tecidos humanos. Os inibidores da histoproteinase K e L podem inibir eficazmente a reabsorção óssea. A osteoprotegerina tem um papel biológico na inibição da diferenciação dos osteoclastos e no aumento da densidade óssea através da ligação ou neutralização dos factores de diferenciação dos osteoclastos, reduzindo a diferenciação dos osteoclastos precursores e inibindo a actividade dos osteoclastos maduros para reduzir a reabsorção óssea. A vitamina K tem sido utilizada no tratamento da osteoporose e os níveis circulantes de vitamina K, particularmente a vitamina K2, diminuem com a idade. A hormona de crescimento também tem sido utilizada para tratar a osteoporose, mas não está claro se pode prevenir a perda óssea em pacientes com osteoporose pós-menopausa. Os diuréticos tiazídicos reduzem a reabsorção de cálcio pelos túbulos renais e reduzem a rotação e perda óssea, mas o seu papel no tratamento da osteoporose não é conhecido. Na medicina chinesa, estudos sobre osteoporose propuseram tratamentos como tonificar o rim e fortalecer os ossos, fortalecer o baço e beneficiar o qi, e activar a circulação sanguínea. As ervas chinesas Epimedium, Cistanches, Boneset, Angelica, Safflower, Astragalus e Eucommia podem aumentar a DMO, melhorar os sintomas da dor óssea e prevenir ou tratar fracturas causadas pela osteoporose.