A hormona paratiróide (PTH) é a principal hormona que regula o metabolismo do cálcio e do fósforo e mantém a homeostase do cálcio no organismo. O seu metabolismo periférico ocorre principalmente nos rins, ossos e fígado, e actua directamente nos ossos e rins, visando os osteoblastos e as células tubulares renais. Os osteoblastos têm receptores PTH nas suas membranas que ligam fragmentos de PTH1-84 e PTH1-34, e pensa-se que o osso ocupa preferencialmente PTH1-34 e responde prontamente a ele. Existem também receptores para ambos os fragmentos de peptídeo nas membranas das células tubulares renais que ligam PTH1-84 e PTH1-34 e podem ser reabsorvidos, onde o PTH1-84 pode ser mediado. O fígado não é o principal tecido alvo de PTH, mas apenas ocupa PTH1-34 e é o local principal da sua degradação para o amino e carboxi terminal. os efeitos do PTH no osso são, por um lado, aumentar o número e a viabilidade dos osteoclastos, promover a reabsorção óssea e libertar Ca2+ e P3+ no sangue e, por outro lado, aumentar o número de osteoblastos e promover a libertação dos factores de crescimento ósseo dos osteoclastos, promovendo assim a formação óssea, que é a base dos muito falados efeitos do PTH no tratamento da osteoporose. os efeitos do PTH no rim estão no túbulo proximal para Ca2+ reabsorção, promovendo a actividade de 1a hidroxilase e a conversão de 25(OH)VitD3 em activo 1,25(OH)2VitD3, aumentando assim a absorção de Ca2+ no duodeno e intestino delgado e aumentando as concentrações de cálcio no sangue. Recentemente, tem havido um interesse crescente na relação entre PTH e osteoporose, e existem alguns relatórios na literatura sobre o tratamento da osteoporose com PTH. Com o desenvolvimento da economia e o aumento da esperança de vida humana, a osteoporose tornou-se um problema de saúde global cada vez mais grave, e as fracturas osteoporóticas são uma doença com elevada morbilidade e mortalidade entre a população idosa em muitos países do mundo, pondo seriamente em perigo a saúde das pessoas e conhecida como uma epidemia silenciosa. A prevenção e tratamento desta doença é uma preocupação comum na comunidade médica, mas devido às suas múltiplas causas e patogénese complexa, a procura de uma via de tratamento racional e eficaz tem atraído cada vez mais a atenção dos endocrinologistas. Prank et al. observaram que a secreção de PTH em sujeitos normais é de natureza temporal. Uma delas é a variabilidade do estado cinético da secreção PTH de minuto a minuto, sendo o papel principal desta fase regular a homeostase do cálcio. A outra é a alta estabilidade do estado de secreção PTH, ou seja, a regularidade do número de secreções por dia e a quantidade de cada secreção, o papel principal desta fase é manter a massa óssea normal e o equilíbrio metabólico ósseo. Em indivíduos normais, a variabilidade das concentrações plasmáticas de PTH durante a reconstrução óssea impede a desregulação da afinidade PTH pelos receptores PTH, enquanto que a passagem da variabilidade para um elevado grau de regularidade na secreção PTH mantém o equilíbrio fisiológico entre a reabsorção óssea e a formação óssea, enquanto que em pacientes osteoporóticos a secreção PTH é feita de forma aleatória, causando um desequilíbrio entre a formação óssea e a reabsorção óssea, resultando em perda óssea e alterações estruturais. Isto sugere que alterações na forma como o PTH é secretado pode ser uma das principais causas de osteoporose. Em geral, o tratamento da osteoporose deve partir de dois aspectos, um é a utilização de inibidores dos osteoclastos, tais como os conhecidos difosfonatos, estrogénios e calcitonina podem retardar ou inibir demasiado a actividade dos osteoclastos para evitar o desenvolvimento da osteoporose, mas estes agentes não podem estimular os osteoclastos a produzir um novo osso forte, ou seja, não podem reconstruir o osso danificado, mas apenas retardar a taxa de reabsorção óssea. Outro aspecto é a utilização de estimulantes de formação óssea como as preparações de flúor e PTH, mas PTH difere das preparações de flúor em que o osso formado pela estimulação PTH é normal. Portanto, o PTH é considerado o mais eficaz desses medicamentos, e de facto, o PTH foi agora descoberto já na década de 1930 deste século, mas não conseguiu atrair a atenção. Na última década, um grande número de estudos animais e clínicos revelou que o PTH, sozinho ou em combinação, é uma nova forma de aumentar a massa óssea, melhorar a qualidade óssea e tratar a osteoporose.Ejersted et al. reportaram que o PTH tem um efeito proliferativo pró-ósseo.Toromanoff et al. mostraram experimentalmente que: após a administração de PTH a ratos fêmeas osteoporóticas, a quantidade total de cálcio nos ratos voltou aos níveis normais, e as injecções diárias de humanos(h) PTH1-34 aumenta a dose de cálcio ósseo e o peso seco em ratos desovalizados e deficientes em vitamina D, corrigindo a perda óssea e promovendo a formação óssea. Além disso, os seus efeitos eram superiores aos do estrogénio, dos difosfonatos e das preparações com flúor. Na China, Bai Xiuying et al. descobriram também que o PTH contribui para a proliferação de células ósseas através de estudos laboratoriais multinível e multinível. A via de mensagens intracelulares através da qual o PTH contribui para a proliferação e diferenciação das células osteóides não é bem compreendida, com alguns sugerindo que o sinal de proliferação é transmitido através da adenilato ciclase/proteína cinase A e outros sugerindo que é transmitido através da fosfolipase C/proteína cinase C. Rixon et al. sugeriram que o mecanismo celular pelo qual o PTH estimula o crescimento ósseo é que o PTH se liga à região de baixa afinidade do receptor PTH em osteoblastos, activando assim a proteína cinase. PTH estimula os osteoblastos contendo o receptor PTH à secreção autócrina e parácrina de factores bioquímicos osteogénicos, tais como o factor de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I), e o PTH estimula a proliferação de precursores osteoblastos na medula óssea e promove a diferenciação destes precursores em osteoblastos com osteogénese activa, ao mesmo tempo que aumenta a actividade dos osteoblastos para estimular o osso O tratamento PTH para a osteoporose O esqueleto do adulto está constantemente a ser remodelado para reparar pequenas fracturas causadas pela vida quotidiana e para manter uma estrutura que suporta o peso ideal. Ma et al. descobriram que o efeito osteogénico do PTH diminuiu com o tempo e o efeito osteolítico aumentou. A importância da combinação do PTH estimulante da formação óssea e da inibição da reabsorção óssea é evidente. 2.2 Dosagem de PTH no tratamento da osteoporose É geralmente aceite que doses elevadas de PTH a longo prazo inibem os osteoblastos e convertem grandes monócitos em osteoclastos, promovendo assim a reabsorção óssea, enquanto que doses baixas de PTH têm um efeito anabólico no osso, estimulando os osteoblastos a formar novo osso e aumentando a força mecânica do osso. A estimulação osteoblástica por injecções periódicas de pequenas doses de PTH produz uma gama de factores osteogénicos autocrinos e parácrinos, mas a estimulação sustentada de altas doses de PTH faz com que os osteoblastos expressem uma série de diferentes factores, tais como colagenase, granulocito-macrófago factor estimulante da colónia (GM-CSF), interleucina-6 (IL-6) e o activador fibrinogénio prostaglandina E2 (PGE2). Juntos complementam e activam os osteoblastos. A ligação de PTH a receptores específicos nas membranas da célula alvo é o gatilho para alterar a função da célula alvo; a ligação de PTH aos receptores activa uma variedade de vias de mensagens intracelulares, transduzindo ou amplificando mensagens extracelulares e regulando a função da célula alvo; existe mais de um receptor (PTH-R) para PTH nas membranas osteoblastos; pequenas doses de PTH ligam-se ao PTH-R1 e, através do sistema adenilato ciclase, produzem osso do que a reabsorção óssea; enquanto altas doses de PTH activam o sistema de fosfolipase C através de PTH-R2, melhorando a reabsorção óssea osteoporótica. 2.3 Modo de administração de PTH para osteoporose PTH tem efeitos osteogénicos e osteolíticos, e diferentes modos de administração podem ter consequências diferentes, com infusão contínua de PTH causando perda óssea, enquanto que a administração intermitente é eficaz no aumento da massa óssea. Como já foi mencionado, Prank et al. descobriram que a secreção de PTH em pacientes osteoporóticos carecia da fase temporal de sujeitos normais, pelo que as injecções subcutâneas intermitentes de PTH poderiam provocar artificialmente a secreção de PTH em pacientes osteoporóticos, assemelhando-se à de sujeitos normais, atingindo assim o objectivo de tratar a osteoporose. A formação óssea é aumentada em ratos após infusão subcutânea diária ou contínua de PTH, mas apenas ratos que recebem infusão contínua mostram um aumento concomitante da reabsorção óssea, com o resultado líquido de que as injecções diárias de PTH aumentam a massa óssea, tal como foi replicado em cães experimentais. Verificou-se que a inibição da reabsorção óssea com a droga seguida da administração contínua ou intermitente de PTH aumentou o cálcio ósseo e o peso seco em ratos por ambos os modos de administração, sugerindo que o fracasso da infusão contínua de PTH em aumentar a massa óssea se deve ao facto de a formação óssea que produz ser contrariada pelo aumento concomitante da reabsorção óssea. 3. problemas Actualmente, o hPTH1-3440-100ug é normalmente utilizado para o tratamento da osteoporose por injecção subcutânea três a cinco vezes por semana. A necessidade de utilizar a via subcutânea de administração é a principal desvantagem do tratamento, o que pode dificultar a cooperação a longo prazo dos pacientes, e o desenvolvimento de uma formulação de PTH activa na mucosa oral ou nasal é um problema urgente a ser resolvido. O fragmento funcionalmente mais homogéneo que estimula a adenilato ciclase, hPTH1-31, tem o mesmo efeito osteogénico que os fragmentos maiores de dupla sinalização hPTH1-84 e hPTH1-34, mas sem a sua indução inicial de Ca2+ e proteína quinase C, e portanto não afecta as concentrações de Ca2+ no sangue. Assim, o fragmento de PTH que activa a adenilato ciclase ~ hPTH1-31 é um agente que melhora a eficácia da osteoporose ao estimular eficazmente os osteoblastos para formar osso forte e é seguro, eficiente e tem poucos efeitos secundários. Com o desenvolvimento de técnicas de biologia molecular, a investigação sobre a expressão genética, estrutura molecular e sistemas de sinalização de PTH e os seus receptores facilitará o desenvolvimento de pequenos fragmentos de PTH pela via da não-injecção. O fabrico de fragmentos de PTH de função única e económica com poucos efeitos secundários para administração através da via de não-injecção é a tendência na utilização de PTH para o tratamento da osteoporose.