A doença das válvulas cardíacas é uma doença comum e frequente na China, sendo os pacientes que recebem cirurgia hospitalar por doença reumática das válvulas cardíacas responsáveis por aproximadamente 30% da nossa população de pacientes cirúrgicos cardíacos. A cirurgia de substituição da válvula cardíaca tem sido, é e continuará a ser a base do tratamento de pacientes com doença da válvula cardíaca durante algum tempo num futuro previsível.
Actualmente, a maioria dos pacientes com doença das válvulas cardíacas tratados na prática clínica na China são ainda predominantemente jovens e de meia-idade, pelo que a maioria das válvulas cardíacas protéticas colocadas são válvulas mecânicas. Para prevenir trombose e possíveis complicações tromboembólicas, os pacientes com válvulas cardíacas mecânicas requerem uma terapia de anticoagulação vitalícia. Os pacientes com válvulas bio-protéticas também requerem anticoagulação durante pelo menos 3-6 meses.
A escolha do fármaco anticoagulante é a cumarina (warfarina) agentes antiplaquetários (aspirina, pentoxifilina, etc.) heparina/ inibidores de trombina de heparina de baixa molecular (similastatina) A warfarina tem sido utilizada há mais de 60 anos para a anticoagulação de doentes após substituição mecânica das válvulas cardíacas e tem sido reconhecida pelos clínicos como segura e eficaz.
A varfarina é um antagonista do VIT-K que impede a redução do VIT-K oxidado inactivo a VIT-K reduzido activo através da inibição da ciclo-oxidativa redutase hepática, que bloqueia a activação dos factores de coagulação II, VII, IX, e X dependentes do VIT-K, resultando em efeitos anticoagulantes.
Farmacocinética da varfarina A varfarina é ligada à albumina no plasma com uma meia-vida de 36-42h e uma biodisponibilidade de 100%.
Metabolismo: principalmente pelo hepático P450, apenas <2% é excretado na urina como um protótipo e não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal.
Os idosos com 60 anos mostram uma resposta anticoagulante à warfarina mais forte do que (PT/INR) e a dose deve ser reduzida de forma apropriada.
A relação dose-resposta para a warfarina é altamente variável e é influenciada por muitos factores (por exemplo, genética, medicação, dieta, estado da doença, etc.).
Farmacocinética da warfarina O efeito anticoagulante da warfarina precisa de esperar até que os factores de coagulação dependentes do VIT-K original (II, VII, IX, X) se esgotem no organismo. O efeito anticoagulante da varfarina ocorre dentro de 24h de administração oral e picos às 72-96h. Após a interrupção, a coagulação volta gradualmente a um estado normal à medida que novos factores de coagulação activa são sintetizados.
O regime de dosagem da varfarina é geralmente administrado no primeiro ou segundo dia de pós-operatório.
Método de dosagem saturada: 5mg/dia x 3 dias, medir INR e mudar para dose de manutenção.
Método de dosagem de manutenção: 2,5mg/dia x 3 dias, medir INR e ajustar a dosagem.
Monitorização da anticoagulação da varfarina e PT padrão: o Tempo de Protrombina (PTR) é o índice de monitorização mais frequentemente utilizado para a terapia de anticoagulação, que reflecte a redução dos quatro factores de coagulação dependentes do VIT-K, mas a sua letra precisa pode ser afectada em graus variáveis por reagentes, métodos e técnicas.
PTR (Prothrombin Time Ratio) = valor de PT do doente/valor de PT de controlo normal.
INR (International normalize ratio) Rácio de normalização internacional: O modelo padrão INR foi adoptado em 1982 e é calculado como: INR=(PTR)ISI=(valor do TP do doente/valor do TP de controlo normal)ISIISI:Índice de sensibilidade internacional (ISI) índice de sensibilidade): A calibração da actividade do reagente de protrombina INR pode lascar-se aos efeitos da actividade instável do reagente e é actualmente o índice de monitorização preferido.
Intensidade de anticoagulação após substituição de válvulas Valor-alvo para intensidade de anticoagulação:1,8-2,5 Válvulas biológicas Valor-alvo para intensidade de anticoagulação: 1,5-2,0 Válvulas mecânicas.
Valor alvo para substituição de válvula aórtica: 1,8-2,3 Valor alvo para substituição de válvula mitral: 1,8-2,5 Valor alvo para substituição de válvula tricúspide: 2,0-2,5 Valor alvo para substituição de válvula bicúspide: 1,8-2,5 Não existe um padrão uniforme de intensidade de anticoagulação na China e diferentes hospitais podem utilizar padrões de anticoagulação diferentes, mas a tendência é utilizar a anticoagulação de baixa intensidade.
A frequência das verificações de INR deve geralmente ser verificada 2-3 dias após o início da warfarina e monitorizada a cada 2-3 dias.
Depois de a intensidade da anticoagulação ter sido controlada dentro destes critérios e estabilizada, a monitorização pode ser alterada para semanal.
Após um mês, a monitorização pode ser alterada para mensal.
Após 6 meses, esta pode ser alterada para cada 2-3 meses.
Os doentes devem ser acompanhados regularmente e a intervalos não demasiado longos, uma vez que a resposta à dose de warfarina pode por vezes ser significativa devido a factores tais como dieta, drogas, álcool e cumprimento deficiente.
Efeitos das drogas – Anticoagulação melhorada A warfarina tem uma elevada taxa de ligação à proteína plasmática e quando combinada com outras drogas ligadas à proteína plasmática, a ligação competitiva aumenta a concentração de warfarina não ligada. Por exemplo, o hidrato de cloral. A varfarina é metabolicamente inactivada por enzimas hepáticas e quando combinada com inibidores de enzimas hepáticas tais como amiodarona, metronidazol, cimetidina e omeprazole.
Efeito de drogas – efeito anticoagulante reduzido A varfarina é metabolicamente inactivada por enzimas de drogas hepáticas, quando combinada com indutores de enzimas de drogas hepáticas, por exemplo barbitúricos, rifampicina, etc. Quando combinada com drogas que melhoram a síntese de factores anticoagulantes, por exemplo, VIT-K, estrogénios, contraceptivos orais, ou drogas que afectam a absorção do VIT-K, por exemplo, cauleenamida.
O efeito dos alimentos na ingestão e absorção de anticoagulante VIT-K nos alimentos afecta a eficácia da warfarina, resultando num efeito anticoagulante reduzido. A dose é frequentemente aumentada quando a condição sistémica melhora e a função hepática é restaurada, especialmente se alimentos ricos em VIT-K como couve-flor, couve, cenoura, gema de ovo e fígado de porco forem consumidos regularmente. Outros alimentos podem reduzir o efeito anticoagulante da varfarina, por exemplo, alho, mangas, toranja, etc. Contudo, após a fase de ajustamento da dose de anticoagulante, o efeito da dieta na anticoagulação não é importante nos hábitos de vida normais.
Estratégia: Os pacientes que tomam varfarina oral não têm de mudar a sua dieta, mas devem evitar o abuso do álcool ou o consumo monótono prolongado de um alimento rico em VIT-K.
Efeito da doença na anticoagulação Doenças como a obstrução biliar, hepatite viral aguda, hipertiroidismo e hipertermia infecciosa podem reduzir a absorção do VIT-K e aumentar o efeito anticoagulante da warfarina.
A diarreia e o vómito podem afectar a absorção da droga e enfraquecer o efeito anticoagulante da varfarina.
Na insuficiência cardíaca congestiva, a síntese hepática dos factores de coagulação dependentes do VIT-K é reduzida e a sensibilidade aos anticoagulantes orais é aumentada, e a dose deve ser reduzida.
Os doentes com enfarte do miocárdio e embolia pulmonar têm uma baixa tolerância aos anticoagulantes orais e o tempo de protrombina também pode ser prolongado rapidamente.
Influência da geografia e etnia A dose de manutenção de warfarin varia consideravelmente entre pacientes de diferentes grupos geográficos e étnicos. A dose diária de manutenção de (2,5±0,6) mg para os chineses do continente é semelhante à de Hong Kong (2,0-3,0) mg e do Irão (3,8±1,0) mg, e significativamente inferior à da África do Sul (4,0-6,0) mg e da América do Norte (média 8,78 mg).
A razão para esta diferença não é clara e pode estar relacionada com diferenças na estrutura alimentar e função metabólica do corpo de pacientes de diferentes grupos geográficos e étnicos.
Estudos sobre o efeito da idade não demonstraram qualquer correlação significativa entre sexo e peso e dose de warfarina e PT/INR dentro da gama de tratamento. A diferença na dose de warfarina entre grupos etários foi significativa (p < 0,05), com pacientes com menos de 35 anos de idade a exigirem aproximadamente uma vez a dose de warfarina como pacientes com mais de 75 anos de idade. Os mais velhos requerem doses de warfarina inferiores às dos mais jovens. A razão para isto pode estar relacionada com a diminuição do metabolismo e síntese hepática com a idade e não exclui a influência de factores tais como alterações nos factores de coagulação ou na actividade enzimática.
As primeiras manifestações de anticoagulação excessiva podem incluir petéquias cutâneas, púrpura, sangramento gengival, epistaxe, sangramento prolongado de feridas, e menstruação excessiva. A hemorragia pode ocorrer em qualquer lugar, especialmente nas vias urinárias e digestivas. Hematomas na parede do intestino podem causar obstrução intestinal subaguda e são também observados nas áreas subdural e intracraniana. Qualquer perfuração pode causar hematoma e em casos graves são evidentes sintomas de pressão local. Os efeitos adversos incomuns incluem náuseas, vómitos, diarreia, erupção pruriginosa, reacções alérgicas e necrose cutânea. Necrose mamária bilateral, microangiopatia ou anemia hemolítica e gangrena cutânea disseminada foram mesmo relatadas com grandes doses orais; isto é particularmente perigoso com grandes doses primárias.
Como gerir a sobre-anticoagulação INR >4 risco aumentado, INR >5 risco acentuadamente aumentado 2001 American Cardiothoracic Surgery.
TIN >5, nenhuma hemorragia clinicamente significativa, nenhuma necessidade de reversão rápida da TIN, pode reduzir ou interromper uma vez e começar com uma pequena dose até que o objectivo seja alcançado.
Em pacientes com INR 5-9, sem hemorragia ou elevado risco de hemorragia, 1-2 doses podem ser interrompidas e iniciadas em pequenas doses após atingir o padrão. Se o paciente estiver com elevado risco de hemorragia, uma dose pode ser interrompida e VIT-K1 (1-2,5mg) pode ser administrada por via oral ao mesmo tempo, ou 0,5-1mg por sedação se não for possível tomar por via oral.
Para INR > 9 e sem hemorragia clinicamente significativa, administrar VIT-K1 3-5mg por via oral; para hemorragia grave ou INR > 20, administrar 10mg por via oral, e considerar transfusão de plasma fresco e concentrado de protrombina.
Na presença de hemorragia com risco de vida, substituir o tratamento por concentrado de protrombina além de 10mg de VIT-K1 por sedação.
A situação na China é algo diferente da dos EUA e a decisão tem de ser tomada pelo especialista de acordo com a realidade do paciente.
A injecção intravenosa tem um início de acção rápido, mas as reacções alérgicas devem ser notadas, e a eficácia da injecção subcutânea é imprevisível. A administração oral é conveniente e segura, com uma eficácia clara.