Embora a investigação sobre a máquina de hipertensão pulmonar tenha feito progressos significativos nos anos 90, o que causou uma revolução na terapia orientada para a hipertensão pulmonar, alguns pacientes com hipertensão pulmonar têm resultados fracos após o tratamento ou mesmo a cura ainda é fraca, por isso precisamos de melhorar ainda mais as actuais estratégias terapêuticas e encontrar novas vias de tratamento etiológico baseadas na lesão e perda de função das células endoteliais e na proliferação de células pulmonares lisas na ocorrência e desenvolvimento da hipertensão pulmonar. Com base no papel da lesão e apoptose das células endoteliais e da proliferação de células pulmonares lisas no desenvolvimento da hipertensão pulmonar, os futuros alvos terapêuticos para a hipertensão pulmonar devem estar relacionados com a função das células endoteliais e das células musculares lisas. Ni Xinhai, Departamento de Medicina Cardiovascular, Hospital Fu Wai, Pequim, China
1. Função receptor e transportador de 5-hidroxitriptamina
A 5-hidroxitriptamina tem a função de promover a vasoconstrição e promover a mitose celular, que é considerada como um dos possíveis factores causadores da hipertensão pulmonar [41]. Os transportadores de 5-hidroxitriptamina também parecem estar upregulados [42], e os fármacos que desregulam os transportadores de 5-hidroxitriptamina, tais como os inibidores de recaptação da 5-hidroxitriptamina, podem ter um efeito terapêutico na hipertensão pulmonar.
2.Vasoactive polipéptido intestinal
O polipéptido intestinal vasoativo (VIP) é secretado por uma variedade de células e tem um efeito anti-proliferativo, é também um neuropeptídeo com efeito vasodilatador, o polipéptido intestinal vasoactivo é insuficiente em doentes com hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH), Brown JH et al. relataram 8 casos de doentes com IPAH após a aplicação de vaso Brown JH et al. relataram que oito doentes com IPAH mostraram uma melhoria significativa nos sintomas clínicos e índices hemodinâmicos após a aplicação de polipéptido intestinal vasoactivo 200ug/d por inalação [43]. O polipéptido intestinal vasoactivo pode ser utilizado no tratamento de doentes com IPAH.
3. Inibidores de Rho kinase
Rho, o homólogo Ras, foi obtido em 1985 no estudo dos genes relacionados com Ras em arco-íris, e a família Rho de GTPases é um membro da superfamília Ras monomérica GTPase. Rho regula uma variedade de comportamentos biológicos e funções das células, incluindo contracção, adesão, migração, proliferação, apoptose, e expressão genética, activando a jusante Rho kinases [44.45.46.47]. As Rho kinases pertencem à família das quinases da proteína serina/terreonina que recebem sinais de activação Rho-transduzidos, são activadas por fosforilação de múltiplos sítios de aminoácidos, e medeiam uma série de reacções de fosforilação/defosforilação a jusante. As moléculas chave de sinalização da via de sinalização Rho/Rho cinase incluem Rho GTPase, Rho kinase, e miosina fosfatase de cadeia ligeira (MLCP), e as moléculas alvo a jusante incluem miosina fosfatase de cadeia ligeira, miosina, proteínas da família ERM, endocanabinóides, e LIM cinase, etc. O MLCP foi o primeiro substrato identificado para a Rho kinase e é o substrato predominante. subunidade ligante (MBS) por Rho kinase activada, que inactiva o MLCP, e o MLCP inactivado é incapaz de desfosforizar a cadeia ligeira de actina (MLC), que aumentou os níveis de fosforilação MLC e aumentou a ligação cruzada da actina miosina, levando à contracção e polimerização da espinha dorsal do microfilamento de actina [48,49].
A Rho kinase mede a redução induzida pela hipoxia na expressão de óxido nítrico sintetase do tipo endotelial (eNOS), resultando na diminuição da produção de NO, e os inibidores de Rho kinase fasudil ou Y-27632 reduzem a actividade da Rho kinase e inibem a vasoconstrição [50]. A inalação de fasudil em doentes com hipertensão pulmonar reduz significativamente a resistência vascular pulmonar, mas a pressão arterial pulmonar não é significativamente reduzida [51], e o fasudil intravenoso não só reduz significativamente a resistência vascular pulmonar, mas também reduz significativamente a pressão arterial pulmonar e aumenta o índice cardíaco, com uma pequena redução da pressão arterial na circulação corporal. vasodilatação dependente, inibe a proliferação e promove a apoptose das células musculares lisas da artéria pulmonar [52]. Portanto, a via de sinalização Rho/Rho kinase pode estar envolvida na formação de hipertensão pulmonar devido a múltiplas causas, e os inibidores de Rho/Rho kinase podem ser capazes de tratar a hipertensão pulmonar.
4. Inibidores do factor de crescimento
A remodelação vascular incontrolável é uma manifestação característica da hipertensão arterial pulmonar, e a proliferação monoclonal é observada nas lesões plexiformes do IPAH, onde as células crescem a um ritmo e de forma semelhante ao dos tumores malignos, e estudos recentes mostraram que os factores de crescimento derivados das plaquetas desempenham um papel importante no desenvolvimento e progressão da remodelação vascular pulmonar na hipertensão arterial pulmonar [53], e em 2005 Ghofrani HA et al. primeiro no New England Journal relataram um caso de hipertensão pulmonar familiar em que a combinação de drogas anti-pulmonares hipertensivas foi ineficaz e um ensaio do inibidor de tirosina quinase imatinib (um agente proliferativo anticelular) 200 mg diários durante 3 meses resultou numa redução significativa da resistência vascular pulmonar e numa melhoria significativa do índice cardíaco e da tolerância ao exercício sem efeitos secundários significativos [54]. Subsequentemente, experiências em animais e relatos de casos de imatinib para hipertensão pulmonar continuaram [55,56,57], e os agentes proliferativos anticelulares podem ser uma nova forma de tratar a hipertensão pulmonar grave.
5. Inibidores de HMG-CoA reductase
Os inibidores de β-hydroxy-β-metilglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase têm efeitos na fisiologia vascular, lesões vasculares anti-inflamatórias e proliferativas que não são reguladas por efeitos lipídicos, Kao PN et al. 2005 relataram a eficácia do inibidor oral de HMG- CoA redutase simvastatina no tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar clínica, um total de l2 casos de hipertensão pulmonar primária e um total de 12 pacientes com hipertensão pulmonar primária e 4 pacientes com hipertensão pulmonar secundária receberam simvastatina para além da terapia convencional e foram acompanhados durante 1-3 anos. A sinvastatina demonstrou preliminarmente ser eficaz no tratamento da hipertensão pulmonar e pode ter boas perspectivas de aplicação [58].Laudi S et al. descobriram que a pressão ventricular direita, a hipertrofia da parede ventricular direita e a remodelação vascular foram significativamente reduzidas em ratos com lírio selvagem da hipertensão pulmonar induzida pelo vale tratados com 10 mg/d de atorvastatina durante 28 dias, em comparação com os controlos, e a expressão de 5-hidroxitriptamina foi reduzida. O efeito terapêutico da atorvastatina e da expressão de 5 serotonina foi correlacionado com a expressão reduzida de 5-hidroxitriptamina [59].Li M et al. descobriram que a sinvastatina reduziu a metaloproteinase de matriz induzida por vasotocina e a libertação de endotelina-1 através da inibição da via Rho/Rho quinase nas células musculares lisas vasculares pulmonares, sugerindo que a sinvastatina atenuou a remodelação vascular pulmonar [60]. Satoh K et al. descobriram que a pravastatina foi capaz de reduzir a remodelação vascular através da inibição do factor-1/ quimiocina CXC receptor 4 (SDF-1/CXCR4) e da molécula de adesão celular-1/CD18 (ICAM-1/CD18) para reduzir a migração e implantação de células progenitoras derivadas da medula óssea, melhorando assim a hipertensão pulmonar induzida pela hipoxia [61].Barreto AC et al. 60 pacientes com hipertensão pulmonar foram randomizados em grupo de tratamento com rosuvastatina 10 mg/d e grupo de tratamento com placebo e descobriram que a P-selectina plasmática era significativamente mais baixa no grupo de tratamento em comparação com o grupo de controlo aos 1, 3 e 6 meses, a P-selectina desempenha um papel importante na inflamação e trombose, pelo que a rosuvastatina pode actuar no processo fisiopatológico da hipertensão pulmonar, reduzindo a P-selectina [62].
6. Tratamento citológico
Os danos celulares endoteliais desempenham um papel importante na ocorrência e desenvolvimento da hipertensão pulmonar, e Zhao YD et al. descobriram que a injecção de células progenitoras endoteliais num modelo animal de hipertensão pulmonar reduziu os danos vasculares pulmonares, especialmente quando estas células foram transfectadas com óxido nítrico sintase, que converte precursores de arginina em óxido nítrico [63].
V. Resumo Na formação da hipertensão pulmonar, as três vias seguintes desempenham um papel importante: 1. via do ácido araquidónico: conduz a uma diminuição do PGI2 e a um aumento do TXA2, causando contracção das células musculares lisas vasculares; 2. via NO: diminuição da síntese NO, diminuição dos níveis de cGMPc, e contracção das células musculares lisas; 3. via da endotelina: causa contracção das células musculares lisas. Novos fármacos tais como análogos de prostaciclina, inibidores de fosfodiesterase tipo 5 e antagonistas dos receptores de endotelina foram desenvolvidos para estas vias respectivamente, e têm sido utilizados na prática clínica sucessivamente. A qualidade de vida e o prognóstico dos pacientes com hipertensão pulmonar melhoraram significativamente, mas ainda há alguns pacientes cujos sintomas pioram após receberem monoterapia ou que têm dificuldade em tolerar o tratamento devido aos efeitos secundários dos fármacos. A terapia combinada de medicamentos funciona através de diferentes mecanismos para reduzir a dose de medicamentos administrados e mitigar as reacções adversas e os efeitos secundários causados por doses excessivas, e embora a terapia combinada de medicamentos seja eficaz, é dispendiosa. Novos fármacos para o tratamento da hipertensão pulmonar estão ainda sob investigação adicional, incluindo inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina, polipéptidos vasoactivos intestinais, inibidores de Rho kinase, inibidores de factores de crescimento, inibidores de HMG- CoA redutase, terapia celular e genética e imunomoduladores.