A neuromielite óptica (NMO) é uma doença desmielinizante inflamatória do sistema nervoso central (SNC) que envolve principalmente o nervo óptico e a medula espinal. A NMO tem sido considerada há muito tempo um subtipo de esclerose múltipla (EM), mas há muitas provas de que tem muitas manifestações clínicas e patológicas que são distintas da EM, e por isso pode ser uma unidade de doença separada.
1. apresentação clínica
A NMO predomina nas mulheres, com mais de três vezes mais casos de recaída nas mulheres do que nos homens, e a idade média de início é de quase 40 anos, 10 anos mais tarde do que na EM clássica. A NMO pode ser precedida por sintomas de infecção viral, tais como dor de cabeça, febre, mialgia, sintomas respiratórios ou gastrointestinais.
Quando o primeiro ataque de neurite óptica (ON) no NMO atinge o seu pico, cerca de 40% dos olhos afectados estão quase cegos. O ON pode ser unilateral ou bilateral. Os sintomas nervosos ópticos agudos de NMO são graves, com ou sem dor retrobulbar. Podem existir diferentes formas de defeitos do campo visual. O ON recorrente deixa frequentemente alguma deficiência visual. Em alguns pacientes, podem encontrar-se alterações crónicas desmielinizantes no nervo óptico e cruz óptica na autópsia.
A mielite aguda clássica pode apresentar-se como uma transecção completa da medula espinal, com grave comprometimento da função motora, sensorial e do esfíncter em ambos os lados da medula espinal de algumas horas a alguns dias, enquanto que apresentações semelhantes são raras na EM clássica. O sinal de Lhermitte, episódios de espasmo muscular doloroso, e dor radicular são relativamente comuns naqueles com recaídas.
Os actuais critérios de diagnóstico clínico da NMO melhoraram o diagnóstico diferencial da EM. Os doentes com EM clássica podem apresentar sintomas de ON e medula espinal durante o curso da doença, mas não são os mesmos que os doentes com NMO, e o rastreio de casos de NMO descobriu que os doentes que apresentam sintomas de medula espinal não óptica no início do curso da doença são mais susceptíveis de desenvolver outros tipos de EM. nistagmo, dor de cabeça, etc. Muito poucos casos de NMO têm paralisia muscular extra-ocular, epilepsia, ataxia, disartria, encefalopatia, disfunção autonómica e neuropatia periférica. A maioria dos diagnósticos de NMO deve ser feita com cautela se houver sinais clínicos de envolvimento do cérebro e do tronco cerebral.
A deficiência visual é grave e a recuperação é fraca em NMO, ao passo que a EM é relativamente sem problemas, raramente envolve ambos os lados e recupera bem. As lesões da medula espinal são frequentemente unilaterais na EM, e os sintomas são frequentemente assimétricos. Em contraste, o NMO é frequentemente bilateral e tem sintomas relativamente simétricos, mas raramente envolve o tronco cerebral e o cérebro.
2. história natural e curso da NMO
A NMO tem diferentes características clínicas e de imagem e resultados laboratoriais da EM típica, pelo que estas características da condição ditam que a NMO tem os seus próprios critérios de diagnóstico independentes. Os doentes que se encontram com o diagnóstico de NMO podem apresentar um curso monocrónico ou multitemporal. Ao longo de vários anos de acompanhamento, verificou-se que menos de 25% dos casos de NMO que se apresentam com ON unilateral ou bilateral e mielite têm um curso monocrónico sem mais deterioração clínica. A grande maioria dos doentes tem um curso de recaída, com o primeiro episódio de ON e mielite a ocorrer com semanas ou mesmo anos de intervalo, mas dentro de meses a anos ON, mielite, ou ambas, voltam a repetir-se. Na maioria dos casos, o curso de recaída ocorre mais cedo. Com base nos critérios de diagnóstico NMO, a percentagem de doentes com um curso recorrente na prática clínica é de 55% a 1 ano, 78% a 3 anos e 90% a 5 anos.
A chamada EM do tipo opticospinal ou EM do tipo asiático no Japão tem a mesma apresentação clínica, neuroimagem e características patológicas que os casos de EM multitemporal relatados na América do Norte. A EM “pura” opticospinal (definida como seguimento clínico de mais de 5 anos, mostrando apenas o envolvimento do nervo óptico e da medula espinal, com ressonância magnética craniana normal excepto para anomalias do nervo óptico) é essencialmente o mesmo que a NMO recorrente. Além disso, os auto-anticorpos séricos utilizados para diferenciar a NMO da EM são também positivos na maioria dos doentes japoneses com EM opticospinal.
As manifestações clínicas características e os testes laboratoriais nas fases iniciais da doença ajudam a diferenciar entre NMO mono e multi-temporal e são úteis tanto para o diagnóstico como para o prognóstico. Inicialmente, a ressonância magnética e o PSC não eram considerados como preditivos do curso e da gravidade da doença. Estudos recentes confirmaram que os doentes com ON bilateral e mielite quase simultâneas têm mais probabilidades de ter um curso monocrónico. Outros factores de risco independentes para um curso polifásico incluem ser feminino (RR feminino:masculino = 10) e ter uma deficiência motora menos grave na altura do primeiro episódio de mielite (RR = 0,48 para cada redução de 1 ponto na escala de classificação de deficiência motora). A gravidade do primeiro episódio de ON não era um factor de risco independente que previsse o curso da doença. Estes parâmetros prognósticos ajudam a determinar se se deve aplicar profilacticamente a terapia imunossupressora no decurso da doença e podem ser um guia para as tendências do curso da doença e estratégias de tratamento.
Embora os pacientes monocrónicos NMO tenham episódios mais graves, o prognóstico a longo prazo é melhor do que o dos pacientes policromáticos, sem recidivas e sem progressão de défices neurológicos residuais. 22% dos pacientes monocrónicos ON têm deficiência visual residual em pelo menos um olho, e mais de 50% recuperam. No entanto, a maioria dos doentes com mielite tem um grau moderado de fraqueza residual permanente em pelo menos um membro e disfunção do esfíncter, com uma incidência de 31% de monoplegia ou paraplegia. A taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes com NMO monocrónico é de aproximadamente 90%, e a causa de morte não está directamente relacionada com NMO ou com complicações decorrentes do repouso no leito.
À semelhança da EM típica, o curso da NMO recaída consiste em múltiplos episódios individuais, imprevisíveis, separados por meses ou anos. Embora a NMO possa ser grave com défices neurológicos acumulados, a história natural de recaída da NMO é distintamente diferente da da EM clássica. Mais de metade dos doentes com NMO em recidiva têm grave deficiência visual permanente em pelo menos um olho ou são incapazes de andar nos cinco anos seguintes ao início devido a paraplegia ou monoplegia. Isto contrasta com a EM, onde a maioria dos pacientes recupera bem (ou cura) após o primeiro episódio e os danos são relativamente leves até à fase progressiva secundária.
A frequência de recorrência do NMO varia muito. O período de remissão pode durar apenas algumas semanas ou até 10 anos ou mais. A taxa de sobrevivência de 5 anos de NMO recaída é de aproximadamente 68%, e todas as mortes são devidas a insuficiência respiratória devido a mielite. A incidência real de insuficiência respiratória associada à mielite pode ser menor porque alguns casos mais amenos do que é realmente a NMO são diagnosticados como EM com base nos critérios de diagnóstico pré-revisão. As recaídas de NMO são mais sintomáticas do que as recaídas de EM, e deve ser desenvolvido um plano de tratamento a longo prazo no início do curso da NMO.
3. testes laboratoriais
Os testes de líquido cerebrospinal (LCR) também são úteis. Em 30% dos doentes com mielite aguda em NMO, a contagem de células do LCR aumenta e o leucócito excede 50 células/mm3, o que é raro na EM típica. A classificação das células do QCA é predominantemente neutrofílica, o que também é raro em EM.
As técnicas de electroforese e imunofixação mostraram que aproximadamente 85% dos doentes com EM tinham pelo menos uma banda oligoclonal. Em contraste, em NMO, a taxa de bandas oligoclonais positivas do LCR (20-40%) e outras imunoglobulinas anormais (IgG), tais como a taxa de síntese de IgG, são raras.
A electrofisiologia é de valor diagnóstico em NMO, e os potenciais evocados visuais são úteis como ajuda no diagnóstico de pacientes com lesões subclínicas do nervo óptico que apresentam apenas mielite recorrente.
Um ou mais auto-anticorpos, tais como ADN antinuclear, ADN anti-roubo, antigénio nuclear extraível (ENA) e anticorpos anti-tiróide são frequentemente detectados nos soros de doentes com NMO.
O grupo Mayo Clinic relatou a identificação de um novo autoanticorpo sérico que pode ser utilizado para diferenciar a NMO da EM clássica. a aplicação de imunofluorescência indirecta revela este marcador específico (chamado NMO-IgG), que se liga selectivamente às lacunas microvasculares, pericondriais, sub-condriais e perivasculares (Virchow-Robin) do SNC. O NMO-IgG é o primeiro marcador biológico específico do NMO e, se se provar eficaz, pode também constituir uma forte base de diagnóstico nas fases iniciais da patogénese.
4. RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
A ressonância magnética da cabeça pode ser útil no diagnóstico de NMO. Em pacientes com uma apresentação clínica de neurite óptica recorrente e mielite, o diagnóstico de NMO é melhor apoiado por resultados de RM craniana normal ou pela presença apenas de lesões não específicas da matéria branca que não satisfazem os critérios de diagnóstico por imagem da EM. Os doentes com histórico de recidivas com lesões de matéria branca que se acumulam ao longo do tempo mas que se apresentam como lesões fragmentadas não específicas também não satisfazem os critérios de diagnóstico para a imagiologia da EM. Como com todas as doenças desmielinizantes primárias, existem excepções clínicas que podem apresentar-se muito semelhantes à NMO, mas com lesões cerebrais e do tronco cerebral semelhantes à EM. Por conseguinte, casos como estes devem negar a possibilidade de NMO.
A maioria dos pacientes com NMO tem lesões da medula espinal em três ou mais segmentos vertebrais, com lesões próximas umas das outras e aumento significativo do gadolínio. Em contraste, as lesões da medula espinal em doentes com EM raramente excedem 2 vértebras e localizam-se na sua maioria na periferia da medula espinal. Com o tempo, as lesões da medula espinal NMO mudam de edema e de acentuação acentuada para sinais intramedulares T2 anormais persistentes com atrofia segmentar da medula espinal.
5. manifestações patológicas e mecanismos imunitários
A neuropatia óptica NMO apresenta perda de mielina e ligeira infiltração de células inflamatórias. O tecido cerebral é aproximadamente normal ou existem pequenas áreas de perda de mielina irregular, hiperplasia de células glial e infiltração de células inflamatórias peritubulares.
Há muitas alterações características na fase aguda da lesão medular. A visão grosseira da medula espinal mostra inchaço, amolecimento e formação de cavidades. Alterações microscópicas que vão desde a desmielinização inflamatória ligeira até à hemorragia e necrose completa são observadas nas áreas peri-tubulares de matéria cinzenta e branca. Na maioria dos casos há uma forte infiltração de neutrófilos, eosinófilos e outros glóbulos brancos. Este padrão mais pesado de infiltração de células inflamatórias é completamente diferente da infiltração linfocitária moderada da EM clássica. O papel dos eosinófilos na patogénese da NMO não é claro e pode ser a resposta inicial ou secundária à activação de fragmentos do complemento C5a. Estudos imunopatológicos recentes sobre biópsias e autópsias de espécimes da medula espinal suportam uma associação de NMO com imunidade humoral, com depósitos de IgG e neoantigénios C9 (marcadores de activação do complemento) a serem encontrados em áreas de destruição activa da mielina, e também em paredes de vasos com hiperplasia vascular e alterações fibróticas.
6. critérios de diagnóstico
Wingerchuck et al. propuseram novos critérios de diagnóstico para a NMO em 1999, que foram
Condições essenciais.
(1) neurite óptica.
(2) Mielite aguda.
(3) Nenhum envolvimento fora do nervo óptico e da medula espinal.
Principais condições de apoio.
(1) Ressonância magnética craniana negativa na apresentação (normal ou que não cumpre os critérios de diagnóstico por imagem para EM).
(2) RM da medula espinal com sinal T2 anormal em ≥3 vértebras.
(3) Aumento da contagem de células do QCA (WBC/mm3 > 50) ou neutrófilos/mm3 > 5.
Condições secundárias de apoio.
(1) neurite óptica bilateral.
(2) Acuidade visual persistente inferior a 20/200 em pelo menos um olho.
(3) Fraqueza persistente em um ou mais membros associados à doença (MRC grau 2 ou menos).
O NMO pode ser considerado se todos os critérios acima e uma ou duas condições de suporte primárias forem cumpridas, e se for excluída a possibilidade de lesão da medula espinal óptica devido a outras doenças auto-imunes.
Em 2006, Wingerchuck et al. combinaram imunoensaios e descobriram que a positividade do anticorpo sérico NMO-IgG era de 76% e especificidade de 94% em doentes com NMO. Como resultado, os critérios de diagnóstico foram modificados removendo as condições de suporte secundárias, mantendo as duas primeiras condições de suporte obrigatórias e primárias, e substituindo a terceira condição, alteração na contagem de células do LCR, por anticorpos séricos positivos NMO-IgG.
7. tratamento
Todos os regimes de tratamento actualmente recomendados são experiências de tratamento separadas e estudos de casos pequenos e não controlados. O tratamento inclui o tratamento mono- e multi-temporal NMO de exacerbação aguda, prevenção de complicações e exercícios de reabilitação. A imunoterapia a longo prazo só deve ser utilizada para doentes com NMO em recidiva.
Os corticosteróides intravenosos, geralmente metilprednisolona 1000mg/d ou dexametasona 200mg/d durante 5 dias, são uma opção quando a fase aguda da neurite óptica e mielite progride e se agrava. A mudança para prednisona oral após o fim dos corticosteróides injectáveis é frequentemente utilizada como parte de uma medida para prevenir ataques recorrentes de NMO. Os pacientes que não melhoram com a terapia de altas doses de corticosteróides ou que têm outras exacerbações devem intervir com a terapia de troca de plasma dentro de poucos dias.
Os pacientes com NMO em recidiva têm uma acumulação constante de sintomas devido a um padrão gradual de deficiência neurológica. O curso secundário progressivo da NMO raramente é visto clinicamente, pelo que o prolongamento do período de remissão e a consequente alteração do curso natural da doença se torna relevante. Infelizmente, até à data não existem estudos controlados aleatorizados sobre este aspecto do tratamento. Uma combinação de azatioprina e prednisona tem sido utilizada como profilaxia de primeira linha em doentes com NMO em recidiva.
Pequenas doses de prednisona (5-15 mg/d ou de dois em dois dias) são eficazes no controlo dos sintomas, mas são frequentemente ineficazes quando se tenta reduzir a dose. Por vezes são evidentes novas neurite óptica de início e mielite, enquanto outros casos apresentam um aumento da disfunção dos membros inferiores sem evidência clínica ou imagiológica de uma nova lesão.
O sucesso inicial foi relatado com o anticorpo monoclonal Rituximab (nome comercial Meroval), que visa as células imunitárias CD20+, para o tratamento de NMO. a razão para o tratamento com Rituximab é que limpa as células B, que produzem anticorpos em resposta a doenças imunitárias humorais. rituximab é bem tolerado. O Rituximab é bem tolerado e pode ser utilizado como agente de segunda linha em doentes com NMO que sentem que a sua doença ainda está a progredir. Devido ao seu rápido início de acção, também pode ser utilizado como agente de primeira linha em pacientes com doença activa grave, mas os dados deste estudo são muito limitados.
Em conclusão, a imunopatologia moderna e a observação clínica cuidadosa sugerem que a EM e a NMO da quiropraxia óptica asiática podem ser uma e a mesma doença, mas diferente da EM. Naturalmente, ainda há debate sobre se a NMO é um subtipo de EM, e muitas questões relativas à distribuição dos locais específicos de envolvimento, patogénese imunitária humoral e celular, e aspectos diagnósticos e terapêuticos de cada um precisam de ser respondidas em grandes estudos clínicos.