Cetapenemide Tablets Instruções

Data de aprovação.
Cetapenemide Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
 Nome da droga]
Nome genérico: Cetapenemide Tablets
Nome comercial: Epidaza® (Epidaza®)
Nome Inglês: Chidamide Tablets
Hanyu Pinyin: Xidaben’an Pian
 Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é Chidaben’an Pian.
Nome químico: N-(2-Amino-4-fluorofenil)-4-[N-[(E)-3-(3-piridil)acrilonil]aminometil]benzamida
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C22H19FN4O2
Peso molecular: 390,42
 Imóveis
Este produto é um comprimido quase branco.
 Indicações]
Os comprimidos de cetapenemida são indicados para pacientes com linfoma periférico de células T (PTCL) recidivado ou refractário que tenham recebido pelo menos uma quimioterapia sistémica prévia. Esta indicação obteve aprovação condicional com base na taxa de remissão objectiva resultante de um ensaio clínico com um único braço. O benefício em termos de sobrevivência a longo prazo após a administração deste produto não foi demonstrado e estão em curso ensaios clínicos confirmatórios num desenho controlado e aleatorizado.
 Especificação
5mg
 Dosagem]
Este produto deve ser utilizado sob a supervisão de um médico experiente.
Informação sobre medicamentos
Os comprimidos Cetapenem são para uso oral e a dose recomendada para adultos é de 30 mg (6 comprimidos) por dose, duas vezes por semana, com um intervalo não inferior a 3 dias (por exemplo, segunda e quinta, terça e sexta, quarta e sábado, etc.), tomados 30 minutos após o pequeno-almoço. Recomenda-se a continuação da dosagem se a doença não tiver progredido ou se não tiverem ocorrido efeitos adversos intoleráveis.
 Monitorização e ajuste de dose
Os testes de sangue devem ser realizados antes da administração deste produto e os parâmetros relevantes devem ser cumpridos antes de se iniciar a administração do fármaco: valor neutrofílico absoluto ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 75 x 109/L e hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. São necessários testes de sangue regulares (geralmente semanais) durante a administração do fármaco.
O médico deve ajustar a dose em resposta a reacções adversas durante a administração, incluindo suspensão e gestão sintomática, redução da dose ou descontinuação do produto. Os princípios de ajuste de dose para reacções adversas hematológicas e não hematológicas são descritos abaixo.
Gestão das reacções adversas hematológicas e ajustamento da dose
Suspender a droga no caso de neutropenia de grau 3 ou 4 (contagem de neutrófilos <1,0 x 109/L). A citocinoterapia como a G-CSF deve ser dada se estiver presente neutropenia de grau 3 com temperatura superior a 38,5°C ou neutropenia de grau 4. Os testes sanguíneos devem ser realizados regularmente (de dois em dois dias ou pelo menos duas vezes por semana) e o tratamento pode ser continuado quando os valores absolutos de neutrófilos tiverem regressado a ≥1.5 x 109/L e confirmados por dois testes consecutivos: se a reacção adversa anterior foi grau 3, a dose pode ser retomada na dose original ou numa dose reduzida de 20 mg/dose; se a reacção adversa anterior foi grau 4, a dose deve ser reduzida para 20 mg/dose ao retomar o fármaco.
Para trombocitopenia de grau 3 ou 4 (contagem de plaquetas <50,0 x 109/L), suspender o medicamento e administrar interleucina 11 ou trombopoietina (TPO); considerar a terapia transfusional de componentes se a contagem de plaquetas <25,0 x 109/L ou se houver uma tendência a sangrar. Os testes sanguíneos devem ser realizados regularmente (de dois em dois dias ou pelo menos duas vezes por semana), e quando as plaquetas tiverem recuperado para ≥75.0 x 109/L e confirmado por dois testes consecutivos, o tratamento com este produto pode ser continuado: se a reacção adversa anterior foi de grau 3, a dose original ou a dose reduzida para 20 mg/dose pode ser utilizada ao retomar o fármaco; se a reacção adversa anterior foi de grau 4, a dose deve ser reduzida para 20 mg/dose ao retomar o fármaco.
Anemia de grau 3 ou 4 (hemoglobina reduzida a <8,0 g/dL): suspender a droga e tratar com eritropoietina (EPO); quando a hemoglobina <5,0 g/dL, dar uma transfusão de componente. Os testes sanguíneos devem ser realizados regularmente (de dois em dois dias ou pelo menos duas vezes por semana) e o tratamento com este produto pode ser continuado quando a hemoglobina tiver recuperado para ≥9.0 g/dL e confirmado por dois testes consecutivos: se a reacção adversa anterior foi de grau 3, a dose original ou a dose reduzida para 20 mg/dose pode ser utilizada ao retomar o medicamento; se a reacção adversa anterior foi de grau 4, a dose deve ser reduzida para 20 mg/dose ao retomar o medicamento.
Após a gestão e redução da dose para as reacções adversas hematológicas acima referidas, o tratamento deve ser interrompido se ocorrerem novamente reacções adversas hematológicas de grau 4 ou neutropenia de grau 3 com temperatura acima de 38,5°C.
Gestão de reacções adversas não hematológicas e ajustamento da dose
No caso de reacções adversas não hematológicas de grau 3, a dosagem deve ser suspensa e o tratamento sintomático deve ser dado. O médico deve realizar exames e monitorização regulares dos itens relevantes de acordo com as reacções adversas específicas. A cidabendiamida pode ser retomada quando as reacções adversas tiverem resolvido para ≤ grau 1, mas a dose deve ser reduzida para 20 mg/dose. Se ocorrerem novamente reacções adversas de grau ≥3 após a redução da dose, o tratamento com cidabendiamida deve ser descontinuado.
O tratamento deve ser interrompido se ocorrerem reacções adversas não hematológicas de grau 4 durante a dosagem.
Populações especiais
Há falta de informação sobre a utilização deste produto em pessoas com insuficiência hepática e insuficiência renal.
 Reacções adversas]
Os dados de segurança para os comprimidos de cetapenem apenas em doentes com PTCL foram obtidos principalmente a partir de um ensaio clínico pivotal, de braço único, aberto, fase II (n=83) e de um ensaio clínico exploratório, de braço único, aberto, fase II (n=19). No ensaio clínico PTCL fase II pivotal, foram administrados 30 mg duas vezes por semana durante uma duração média de tratamento de 4,4 meses (intervalo: <1 mês a 37,4+ meses), com 16 pacientes (19,3%) tratados durante ≥6 meses e 8 pacientes (9,6%) tratados durante mais de 1 ano. No ensaio clínico PTCL exploratório fase II, os pacientes de ambos os grupos receberam 30 mg/dose e 50 mg/dose, respectivamente, com ambos os grupos a tomar o medicamento duas vezes por semana e a parar após duas semanas de dosagem contínua para um intervalo de uma semana. A duração média do tratamento para todos os pacientes neste ensaio foi de 7,6 meses (intervalo: <1 mês a 52,1+ meses), com 3 pacientes (15,8%) tratados durante ≥6 meses e 2 pacientes (10,5%) tratados durante mais de 1 ano.
Reacções adversas comuns
As reacções adversas comuns observadas em ensaios clínicos incluíram: reacções adversas hematológicas, incluindo contagem reduzida de plaquetas, contagem reduzida de glóbulos brancos ou neutrófilos e contagem reduzida de hemoglobina; reacções adversas sistémicas, incluindo mal-estar e febre; reacções adversas gastrointestinais, incluindo diarreia, náuseas e vómitos; reacções adversas metabólicas e nutricionais, incluindo diminuição do apetite, hipocalemia e hipocalcemia; e outras reacções adversas, incluindo tonturas e erupções cutâneas.
O Quadro 1 lista os acontecimentos adversos com uma incidência de ≥1% nos ensaios clínicos exploratórios e pivotal fase II dos comprimidos de cedarbenclamida PTCL (não foi considerada a relação causal com o fármaco).
Quadro 1 Ocorrência de acontecimentos adversos (incidência ≥ 1%) em ensaios clínicos de fase II de comprimidos de cedarbenclamida PTCL
Eventos adversos Ensaios Pivotal (N=83) Ensaios exploratórios (N=19) Todos os níveis
Casos (%) Grau 3/4*
Casos (%) Todos os níveis
Casos (%) Nível 3/4*
Casos (%) Testes laboratoriais Hematologia Diminuição da contagem de plaquetas42 (50,6)18 (21,7)9 (47,4%)6 (31,6)Diminuição da contagem de glóbulos brancos33 (39,8)11 (13,3)5 (26,3%)2 (10,5)Diminuição da contagem de neutrófilos18 (21,7)9 (10,8)1 (5,3)1 (5,3)Concentração de hemoglobina Transferase elevada7 (8,4)2 (2,4)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Alanine aminotransferase elevada6 (7,2)1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Criogenia do sangue fosfo-quinase elevada5 (6,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Aspartato aminotransferase elevada4 (4,8)1 (1,2)1 (5,3)0 ( 0,0)Diminuição da creatina-fosfoquinase MB4 (4,8)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Diminuição do potássio sanguíneo2 (2,4)1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Diminuição do cálcio sanguíneo2 (2,4)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Elevado bilirrubina sanguínea1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Elevado creatinina sanguínea 1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Elevação da mioglobina do sangue1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Fósforo sanguíneo inferior1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Intervalo QTc Prolongado do ECG11 (13.3)1 (1.2)2 (10.5)0 (0.0)
Urinálise
    Proteína da urina4 (4,8)0 (0,0)1 (5,3)0 (0,0)Glicose da urina1 (1,2)0 (0,0)1 (5,3)0 (0,0)Bilinogénio da urina1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Imunidade Imunoglobulina do sangue G diminuiu1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Imunoglobulina do sangue G elevada1 ( 1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Mal-estar do sistema8 (9,6)0 (0,0)3 (15,8)0 (0,0)Febre7 (8,4)0 (0,0)4 (21,1)0 (0,0)Fadiga3 (3,6)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Edema periférico2 (2,4)0 (0,0)1 (5,3)1 (5,3)Inflamação dos tecidos moles1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Perturbações do sistema gastrointestinal Diarreia7 (8,4)0 (0,0)1 (5,3)0 (0,0)Náusea7 (8,4)0 (0,0)2 (10,5)0 (0,0)Vómito4 (4,8)1 (1,2)1 (5,3)0 (0,0)Úlceras orais1 (1,2) Distúrbios nutricionais Diminuição do apetite7 (8.4)2 (2.4)1 (5.3)0 (0.0)Hipocalcemia5 (6.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Hipocalcemia2 (2.4)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Hipoproteinemia1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Efusão pericárdica de doenças cardíacas6 ( 7,2)0 (0,0)2 (10,5)0 (0,0)Infecções e doenças infecciosas Infecções pulmonares5 (6,0)1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Infecções do tracto respiratório superior3 (3,6)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Sinusite2 (2,4)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Sinusite crónica2 (2,4)0 ( 0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Respiratory tract infection1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0,0)Pruritus1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Desordens neurológicas Dizziness3 (3,6)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Drowsiness1 (1,2)1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Dores de cabeça1 (1,2)1 (1,2)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)Hiposensibilidade1 (1,2)0 (0,0 Upper airway obstruction1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)1 (1.2)0 (0.0)0 ( 0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)* de acordo com o Instituto Nacional do Cancro (NCI) CTC-AE Classificação por critérios V3.0.
 Eventos Adversos Graves
Dos 83 pacientes no ensaio clínico de fase II de cetáceos, 8 eventos adversos graves (EAS) ocorreram em 7 pacientes (8,4%), dos quais 1 paciente cada um experimentou um aumento da contagem de glóbulos brancos, morte súbita cardíaca, redução da contagem de plaquetas, acidose láctica, perfuração intestinal e gangrena do dedo direito, respectivamente, com 3 destes (morte súbita cardíaca, acidose láctica, perfuração intestinal) resultando num resultado fatal (ver Um paciente sucumbiu à pneumonia pulmonar esquerda e ao aumento do gânglio linfático axilar direito. Dos 19 pacientes na fase exploratória II do ensaio clínico, um paciente (5,3%) desenvolveu tanto trombocitopenia como febre.
Eventos adversos que levam à descontinuação do medicamento
Dos 83 doentes no ensaio clínico de fase II de cedarbenclamida em comprimidos, 14 (16,9%) doentes deixaram de utilizar os comprimidos de cedarbenclamida devido a eventos adversos. As razões para a descontinuação incluíram diminuição da contagem de plaquetas em 3 casos (3,6%), diminuição da contagem de glóbulos brancos e função hepática anormal em 2 casos cada (2,4%), diminuição do apetite, perfuração intestinal, tosse e expectoração, infecção pulmonar e insuficiência renal, acidose láctica, sonolência e aumento da contagem de glóbulos brancos em 1 caso cada (1,2%). Dos 19 pacientes no ensaio clínico da fase exploratória II, 3 (15,8%) pacientes interromperam os comprimidos de cetapenemida devido a eventos adversos, incluindo 2 pacientes que interromperam o medicamento devido a 2 eventos adversos simultâneos. As razões para a descontinuação incluíram contagem reduzida de plaquetas em 2 casos (10,5%) e contagem reduzida de glóbulos brancos, proteína de urina positiva e edema do membro inferior direito em 1 caso cada (5,3%).
Eventos adversos que levam ao ajuste da dose
Dos 83 pacientes no ensaio clínico fase II de fase pivotal de comprimidos de cetapenemida, 6 (7,2%) pacientes tiveram ajustes de dose devido a eventos adversos: 3 (3,6%) reduções da contagem de plaquetas de grau 3, 2 (2,4%) reduções da contagem de glóbulos brancos de grau 3, mal-estar de grau 2, diminuição do apetite de grau 2, reduções da contagem de glóbulos brancos de grau 4, reduções da contagem de neutrófilos de grau 4 e contagem de plaquetas de grau 4 diminuiu em 1 caso cada (1,2%). A dose foi ajustada para 25 mg num paciente e depois aumentada para 30 mg após três doses, enquanto que a dose foi ajustada para 20 mg nos outros cinco pacientes e foi mantida até ao fim do ensaio.
 Contra-indicações]
Este produto está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à cidabendiamida ou qualquer dos seus componentes, em mulheres durante a gravidez, e em pacientes com insuficiência cardíaca grave [New York Heart Association (NYHA) classe IV de insuficiência cardíaca].
 Precauções]
Precauções Gerais
Reacções adversas hematológicas
Reacções adversas hematológicas tais como diminuição da contagem de plaquetas, diminuição da contagem de glóbulos brancos, e diminuição da concentração de hemoglobina podem ocorrer com tratamento com comprimidos de cetapenemida. No ensaio clínico exploratório e pivotal fase II (n=102) de comprimidos de cedarbenclamida como monoterapia para PTCL, ocorreu uma contagem reduzida de plaquetas em 51 (50,0%) doentes, contagem reduzida de glóbulos brancos em 38 (37,3%) doentes, contagem reduzida de neutrófilos em 19 (18,6%) doentes e concentração reduzida de hemoglobina em 9 (8,8%) doentes. Destes, foram observados em 24 (23,5%), 13 (12,7%), 10 (9,8%) e 5 (4,9%) pacientes respectivamente (ver [Reacções adversas] Quadro 1 para detalhes).
Aproximadamente 75% das primeiras reacções adversas hematológicas ocorreram no prazo de seis semanas após a dosagem. Recomenda-se a realização semanal de análises sanguíneas de rotina durante o curso da administração de medicamentos.
Quando ocorrem reacções adversas hematológicas de grau ≥3, a gestão e dosagem sintomáticas devem ser suspensas, com testes sanguíneos de rotina realizados pelo menos de dois em dois dias, e a dosagem pode ser retomada quando a reacção adversa hematológica associada tiver resolvido as condições de dosagem (ver [Dosagem e Administração] Gestão de Reacções Adversas Hematológicas e Ajuste de Dose para mais detalhes).
Função hepática anormal
No ensaio clínico exploratório e pivotal fase II (n=102) de comprimidos de cetapenem como monoterapia para PTCL, foram observados testes de função hepática anormal em alguns pacientes, incluindo 7 (6,9%) casos de elevada gama-glutamil transferase (gama-GGT), 6 (5,9%) casos de elevada alanina-aminotransferase (ALT), 5 (4,9%) casos de elevada aspartato aminotransferase ( AST), e 1 caso (1,0%) com bilirrubina elevada. Estas anomalias eram na sua maioria de grau 1 a 2, sendo as de grau 3 2 casos (2,0%) de ALT elevado γ-GGT e 1 caso (1,0%) cada um de ALT elevado e AST elevado.
Antes da administração deste produto, se γ-GGT, ALT ou AST > forem 2,5 vezes o limite superior do normal, recomenda-se reter a dose e esperar até que os indicadores relevantes tenham diminuído para valores normais antes de tomar a primeira dose do fármaco. Os indicadores relacionados com a função hepática devem ser testados pelo menos de três em três semanas durante a dosagem. Se ocorrerem anomalias dos indicadores da função hepática de grau ≥3, a dosagem deve ser suspensa, o tratamento sintomático deve ser administrado e a frequência das verificações dos indicadores da função hepática deve ser aumentada até que as reacções adversas tenham sido resolvidas para ≤1 ou níveis de pré-dose, e a dosagem deve ser reduzida quando a dosagem for retomada (ver [Dosagem e Administração] Gestão de Reacções Adversas Não-Hematológicas e Ajuste de Dose para mais pormenores).
Não foram realizados estudos sobre a população com deficiências hepáticas. Deve ser tomado com precaução em doentes com deficiência hepática moderada/severa.
Função renal anormal
No ensaio clínico exploratório e pivotal fase II (n=102) de monoterapia com comprimidos de cetapeném para PTCL, foram observadas anomalias nos testes de função renal de grau 1 ou 2 em alguns doentes, incluindo 5 (4,9%) proteinúria, 2 (2,0%) glucose urinária positiva, e 1 (1,0%) creatinina sanguínea elevada, todas elas melhoraram no espaço de 1 a 2 semanas.
Recomenda-se que os indicadores de função renal sejam testados pelo menos uma vez em cada três semanas durante a administração de medicamentos. Se houver uma anomalia de grau ≥3 num dos indicadores do teste de função renal, a administração de medicamentos deve ser suspensa, a gestão sintomática deve ser realizada e a frequência dos indicadores de função renal relevantes deve ser aumentada até que a reacção adversa se resolva para ≤1 ou a nível de pré-droga, e a dosagem deve ser reduzida quando a administração de medicamentos for retomada (ver [Dosagem e Administração] Gestão de Reacções Adversas Não-Hematológicas e Ajuste de Dosagem para mais detalhes).
Não foram realizados estudos sobre a população com insuficiência renal. Deve ser tomado com cautela em doentes com insuficiência renal moderada/severa.
Precauções especiais
Morte cardíaca súbita
No ensaio clínico PTCL fase II pivotal, um paciente com tipo nasal NK/T que teve uma recaída após vários tratamentos de radioterapia e quimioterapia desenvolveu uma febre alta e inchaço em ambos os braços que se agravou gradualmente antes da dosagem, persistiu com febre alta e aumentou o inchaço doloroso em ambos os braços mesmo após três doses deste produto, teve início súbito e agravamento da falta de ar, e sofreu paragem respiratória e cardíaca 5 horas mais tarde, e foi analisado como tendo uma elevada probabilidade de morte cardíaca súbita. Devido à falta de dados de exame relevantes, não é possível determinar a relação entre a morte e a administração deste produto. A monitorização de indicadores relacionados com a segurança cardíaca, incluindo mas não limitados a ECG e ultra-som cardíaco, deve ser realizada regularmente durante a administração deste produto.
Intervalo prolongado QTc
No ensaio clínico exploratório e pivotal fase II (n=102) de comprimidos de cetapenem como monoterapia para PTCL, o prolongamento do intervalo QTc foi observado em 13 (12,7%) pacientes, dos quais 12 (11,8%) eram de grau 1-2 e 1 (1,0%) de grau 3. A maioria destes prolongamentos de QTc foram episódicos e não associados a sintomas clínicos, e a maioria dos pacientes com QTc anormal voltou à gama normal de valores no final do tratamento com cidabendiamida. Foi relatado que drogas com um mecanismo de acção semelhante a este produto causaram um prolongamento grave do intervalo QTc e recomenda-se que quaisquer testes sanguíneos anormais de potássio, cálcio ou magnésio antes da primeira dose deste produto só sejam administrados depois de os marcadores relevantes terem voltado ao normal. Recomenda-se a realização de testes de ECG e electrólitos de 3 em 3 semanas durante a administração deste produto. No caso de QTc > 500 ms, a dosagem deve ser suspensa, a frequência do exame ECG deve ser aumentada e a dose deve ser reduzida quando a anomalia for resolvida ou excluída e a dosagem for retomada (ver [Dosagem e Administração] Gestão de Reacções Adversas Não-Hematológicas e Ajuste de Dose para mais detalhes). Este produto deve ser utilizado com precaução em pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QTc, em pacientes com síndrome de prolongamento congénito do QTc, em pacientes que tomam medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que possam prolongar o QTc, ou após consulta a um cardiologista.
Efusão pericárdica
No ensaio clínico PTCL pivotal fase II e no ensaio clínico exploratório fase II num total de 102 pacientes, foi observado um total de 8 pacientes (7,8%) para desenvolver pequenas ou muito pequenas quantidades de derrame pericárdico sem sintomas clínicos. Foi relatado um derrame pericárdico grave com fármacos de mecanismo de acção semelhante e recomenda-se a realização de ultra-sons cardíacos de 6 em 6 semanas para monitorização do derrame pericárdico durante a administração deste fármaco. Em caso de anomalias mais graves, o medicamento deve ser suspenso e a frequência da ecografia cardíaca deve ser aumentada até a anomalia ser resolvida ou excluída, e após consulta com um cardiologista. A retomada da dosagem deve ser gerida através da redução da dose (ver [Dosagem] Gestão de reacções adversas não hematológicas e ajustamento da dose para mais pormenores).
Infecções
No ensaio clínico exploratório e pivotal fase II de comprimidos de cetapenem como monoterapia para PTCL (n=102), 14 pacientes (13,7%) sofreram eventos adversos relacionados com a infecção, incluindo um paciente com uma infecção pulmonar de grau 3. Durante a administração deste produto, deve ser prestada atenção à presença de febre ou sintomas de infecção em vários sistemas, tais como o respiratório, o urinário e a pele, e devem ser realizadas investigações apropriadas e tratamento sintomático o mais rapidamente possível se os sintomas estiverem presentes.
Coágulos de sangue
No ensaio clínico exploratório e pivotal fase II (n=102) de comprimidos de cetapeném como monoterapia em PTCL, um paciente sofreu um evento adverso de trombose venosa de grau 1. A relação entre a trombose venosa e a administração deste produto não é clara. Foram relatados medicamentos com um mecanismo de acção semelhante ao deste produto para causar eventos tromboembólicos e recomenda-se estar ciente da possibilidade de trombose durante a administração deste produto. Se se desenvolverem sinais ou sintomas associados à trombose, deve ser feito um diagnóstico e tratamento rápidos e a decisão de continuar ou interromper este produto pode ser tomada pelo médico com base numa combinação de circunstâncias. Evitar a utilização deste produto em doentes com hemorragias activas, tosse, hemoptise ou novas perturbações trombóticas. Evitar o uso concomitante de medicamentos que tenham efeito sobre a coagulação durante o tratamento com este produto.
Efeitos reprodutivos masculinos
Estudos com animais mostraram que a cidabendiamida causa uma diminuição da densidade de esperma em ratos machos, sugerindo que este produto pode ter algum efeito na fertilidade dos machos. Os pacientes do sexo masculino devem evitar o planeamento reprodutivo durante e durante 3 meses após o tratamento com este medicamento.
 Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Não foram realizados estudos sobre a utilização de comprimidos de cetapenem em mulheres grávidas. Os resultados de um estudo de toxicidade reprodutiva em ratos mostraram que a cidabendiamida era tóxica materna para ratos fêmeas grávidas numa dose equivalente a aproximadamente 2 vezes a dose humana, e resultou no atraso do desenvolvimento fetal, aumento da variabilidade visceral e esquelética, aumento do número de nados-mortos, aumento da perda pós-terminal e aparência fetal malformada, sugerindo que a cidabendiamida tem efeitos tóxicos sobre o desenvolvimento de embriões animais.
Os comprimidos de cidabendiamida são contra-indicados durante a gravidez. Os pacientes devem ser informados dos riscos potenciais para o feto se tomarem o produto durante a gravidez ou se ficarem grávidas durante a administração do medicamento. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento com comprimidos de cidabendiamida.
Mulheres que amamentam
É incerto se este produto é secretado através do leite humano. Recomenda-se que as mães lactantes deixem de amamentar enquanto recebem este produto.
 Dosagem pediátrica]
A eficácia e segurança dos comprimidos de cetapenem não foram estudados em doentes com menos de 18 anos de idade e não são, portanto, recomendados.
 Uso Geriátrico]
Um estudo farmacocinético de 33 pacientes com linfoma de células T mostrou uma tendência para um tempo mais curto até ao pico, uma semi-vida de eliminação mais longa, um aumento da concentração de pico de absorção e exposição em pacientes idosos (≥65 anos), mas não foram observadas diferenças estatísticas. A análise farmacocinética da população sugeriu que a idade não teve um efeito significativo no comportamento farmacocinético da cidabendiamida. Os médicos podem orientar os pacientes para administrar o medicamento ou fazer ajustamentos de dose de acordo com o perfil combinado de pacientes idosos.
 [Interacções medicamentosas].
Não foram realizados estudos formais de interacção medicamentosa com a cidabendiamida em humanos.
Estudos in vitro não demonstraram nenhuma inibição directa significativa dos principais subtipos de enzimas CYP450 do microssoma hepático humano por cidabendiamida. Os valores de IC50 para inibição directa de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1 foram todos >30 µM, enquanto que os valores de IC50 para inibição directa de CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (testosterona como substrato) e CYP3A4 (midazolam como substrato) foram 4,33, 14,9, 6,27 e 2,8 µM, respectivamente. 6,27 e 2,8 µM, respectivamente, que são superiores à concentração máxima em estado estável (0,14 µM) na dose clinicamente recomendada deste produto.
Os ensaios in vitro de indução enzimática CYP450 usando hepatócitos humanos não mostraram indução de CYP3A4 e CYP1A2 a 0,1 µM. Nas concentrações de 0,5 e 3 µM, o efeito de indução no CYP1A2 foi de aproximadamente 30,2-41,7% e 67,74-84,9% do controlo positivo, respectivamente, e não teve qualquer efeito no CYP3A4.
Num estudo clínico fase Ib deste produto em combinação com paclitaxel e carboplatina em cancro do pulmão de células não pequenas como indicação, não foi observado qualquer efeito significativo da sitapentina nos parâmetros farmacocinéticos in vivo do paclitaxel (um substrato de CYP3A4), nem houve qualquer efeito significativo do paclitaxel ou carboplatina nos parâmetros cinéticos in vivo da sitapentina.
 [Overdose de drogas].
Os possíveis sintomas de uma overdose de cidabenamida não são conhecidos e não há tratamento específico para uma overdose de cidabenamida. Em caso de overdose, o tratamento sintomático e de apoio, incluindo a lavagem gástrica, deve ser administrado por um profissional médico.
 Ensaios clínicos]
Foi realizado um total de dois ensaios clínicos de comprimidos de cidabenamida como monoterapia para PTCL recaída ou refratária, incluindo um ensaio exploratório, de um braço, aberto, multicêntrico, de fase II e um ensaio pivotal, de um braço, aberto, multicêntrico, de fase II.
No ensaio exploratório fase II, 19 pacientes com PTCL foram inscritos em dois grupos, um com 30 mg por dose (N=9) e o outro com 50 mg por dose (N=10), e ambos os grupos receberam um regime de dosagem quinzenal com uma interrupção de uma semana após duas semanas de dosagem até que a doença progrida ou que ocorram efeitos adversos intoleráveis. A principal medida de eficácia do ensaio foi a taxa de remissão objectiva (ORR). As remissões incluíram remissão completa (CR), remissão completa não estabelecida (CRu) e remissão parcial (PR). A eficácia foi avaliada utilizando os Critérios de Resposta de Workshop Internacional para Linfoma Não-Hodgkin (IWC), tal como recomendado pela edição de 2008 do NCCN, com intervalos de 6 semanas, com base na avaliação do investigador.
Um total de 83 pacientes com PTCL foram inscritos no ensaio da fase II, todos eles receberam 30 mg de comprimidos de cidabendiamida como monoterapia duas vezes por semana até à progressão ou ao início de efeitos adversos intoleráveis. Dos pacientes inscritos, 79 tinham um diagnóstico patológico que satisfazia os critérios de inclusão para a avaliação da eficácia. O índice de eficácia primário do ensaio foi ORR. a remissão incluiu CR, CRu e PR. as avaliações de eficácia foram realizadas a cada 6 semanas, principalmente com base nos critérios de IWC para lesões de gânglios linfáticos e órgãos. Foi também acrescentada uma avaliação das lesões cutâneas, onde as seis maiores lesões cutâneas foram seleccionadas e avaliadas como a soma dos produtos dos maiores diâmetros drapeados (SPD), e finalmente combinadas com lesões de gânglios linfáticos e órgãos e lesões cutâneas. O principal índice de eficácia, ORR, foi avaliado pelo investigador e pelo comité de peritos independentes, respectivamente, com base nos resultados de auditorias independentes.
As características de base e os principais resultados de eficácia do ensaio exploratório PTCL de Fase II e do ensaio de Fase II pivotal são apresentados nas Tabelas 2 e 3, respectivamente.
Quadro 2 Características de base dos doentes no ensaio clínico PTCL Fase II
Projecto experimental exploratório Fase II Ensaio Pivotal Fase II
(N=79) 30mg (N=9) 50mg (N=10) Género, n (%)
Macho 6 (66,7)8 (80,0)53 (67,1)
Feminino3 (33,3)2 (20,0)26 (32,9) Idade (anos)
Mediana (intervalo) 53 (38-77)52 (29-71)53 (20-77) pontuação ECOG, n (%) 08 (88,9)3 (30,0)28 (35,4) 11 (11,1)7 (70,0)50 (63,3) 20 (0,0)0 (0,0)1 (1,3) Tempo desde o primeiro diagnóstico de doença (anos)
Mediana (intervalo) 1,5 (0,2-8,1) 1,1 (0,2-2,5) 1,1 (0,1-9,1) Subtipo PTCL, n (%) PTCL-não específico 9 (100,0) 10 (100,0) 23 (29,1) Linfoma NK/T-células, nasal 0 (0,0) 0 (0,0) 16 (20,3) Linfoma mesenquimatoso de grandes células 0 (0.0)0 (0.0)16 (20.3)
Linfoma angioimunoblastoma de células T
0 (0.0)0 (0.0)9 (11.4)
Outros 0 (0,0)0 (0,0)15 (19,0) Número de regimes de quimioterapia anteriores (número)
Mediana (intervalo) 3 (2-5)2 (1-6)3 (1-9)
 
 
 Quadro 3 Resultados da eficácia dos ensaios clínicos PTCL fase II
Projecto experimental exploratório Fase II Ensaio Pivotal Fase II 30mg
(N=9) 50mg
(N=10) Investigadores
(N=79) Revisão independente
(N=79)Taxa de remissão, n (%)CR1 (11,1)1 (10,0)8 (10,1)7 (8,9)CRu0 (0,0)1 (10,0)3 (3,8)4 (5,1)PR0 (0,0)1 (10,0)12 (15,2)11 (13,9)ORR (CR+CRu+PR)1 (11,1)3 (30,0) 23 (29,1)22 (27,8)95% intervalo de confiança 0,3-48,26,7-65,219,4-40,418,3-39,0 Mediana da duração da remissão (meses)
Alcance 58,7
(58.7+)#14.5
(8.5-57.4+)#9.9
(1,1+-40,8+)#*95% intervalo de confiança/4,9-24,13,7 – 16,1 Nota: #: “+” indica que os dados são censurados, ou seja, o evento do ponto final ainda não alcançado no momento da contagem (estatísticas a partir de Junho de 2014)
Nota: #: “+” indica que os dados são censurados, ou seja, o evento final não foi alcançado no momento da enumeração (estatísticas a partir de Junho de 2014).
*: O indicador não foi revisto independentemente.
 Este produto foi aprovado para registo para comercialização ao abrigo do processo de aprovação condicional, o que significa que o fabricante terá posteriormente de fornecer mais dados de estudos clínicos, incluindo provas de benefícios de sobrevivência a longo prazo e resultados de estudos controlados aleatorizados em comparação com a quimioterapia padrão. A Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos avaliará anualmente a informação actualizada do estudo e incorporará as actualizações necessárias nas instruções.
 Farmacologia e Toxicologia
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
É um inibidor selectivo da isoforma deacetylase da história da benzamida (HDAC), visando principalmente os subtipos 1, 2 e 3 da classe I HDAC e subtipo 10 da classe IIb, e tem um efeito regulador sobre a função epigenética anormal dos tumores. A cidabenamida desencadeia a remodelação da cromatina, inibindo as isoformas HDAC relevantes para aumentar o nível de acetilação das histórias de cromatina, resultando numa expressão alterada dos genes que visam múltiplas vias de sinalização (ou seja, alterações epigenéticas), o que por sua vez inibe o ciclo celular tumoral e induz a apoptose, e tem uma actividade modulatória global na imunidade celular, induzindo e melhorando a expressão das células naturais assassinas (NK) e do antigénio Tem também uma actividade modulatória global na imunidade celular do corpo, induzindo e reforçando o assassino natural (NK) e o assassino de células T citotóxicas (CTL) específicas de antigénios. Tem também o potencial de induzir a diferenciação das células estaminais tumorais e a transformação epitelial fenotípica inversa (EMT) nas células tumorais através da regulação epigenética, desempenhando assim um papel potencial no restabelecimento da sensibilidade das células tumorais resistentes aos medicamentos e na inibição da metástase e recorrência de tumores.
Estudos toxicológicos
Toxicidade geral: Os resultados de um estudo de toxicidade de dose única mostraram que a dose máxima tolerada (MTD) para administração oral em ratos era >5 g/kg e a dose máxima não letal para uma dose oral única em cães era de 0,25 g/kg.
A administração oral de cidabendiamida (1,5, 4,5, 13,5 mg/kg) a ratos SD durante 6 meses (4 ciclos de dosagem com um período de recuperação de 4 semanas) e a cães Beagle (0,5, 1,5, 4,5 mg/kg) durante 6 meses (4 ciclos de dosagem com um período de recuperação de 4 semanas) resultou em reacções gastrointestinais, redução da linhagem de glóbulos brancos, contagem ocular Foram observadas alterações patológicas semelhantes a cataratas, segmento prolongado de ECG ST, aumento dos níveis de glicose no sangue e redução das reservas de glicogénio em hepatócitos como efeitos tóxicos em pelo menos uma espécie animal. Em animais administrados em doses moderadas e elevadas (ou seja, mais elevadas do que a exposição humana real), reacções tóxicas tais como diminuição da linhagem eritrocitária, aumento da aspartato aminotransferase (AST), atrofia do baço e do timo, necrose miocárdica focal e infiltração de células inflamatórias, hematoma gastrointestinal e hemorragia, desenvolvimento e maturação prejudicados da espermatogónia testicular e dos oócitos ovarianos, prostatite crónica, infiltração de células inflamatórias crónicas da camada plasmática da bexiga e Reacções tóxicas como a nefrite intersticial. Um mês após a descontinuação da droga, todas estas anomalias foram recuperadas excepto a nefrite intersticial em ratos. O NOAEL em cães beagle era de 0,5 mg/kg, equivalente a 20 mg por dose num humano de 70 kg. Não foi obtido nenhum NOAEL no teste do rato.
Genotoxicidade: A Cidabendiamida não mostrou efeitos genotóxicos no teste de mutação revertente microbiana, no teste de aberração cromossómica de células de cultura de mamíferos e no teste do micronúcleo roedor.
Toxicidade reprodutiva: Num estudo geral de toxicidade reprodutiva, a administração oral de cidabendiamida a ratos resultou numa redução da densidade de esperma nos machos, sem anomalias significativas noutros indicadores relacionados com a reprodução. Verificou-se que os ratos não apresentavam quaisquer anomalias significativas em nenhum dos indicadores relacionados com a reprodução. Os resultados do estudo de toxicidade reprodutiva em ratos aos 6 dias após a concepção mostraram toxicidade materna nos grupos 4,5 e 13,5 mg/kg, como evidenciado pela redução do peso corporal e da ingestão alimentar em ratos grávidos, e toxicidade embrionária no grupo 13,5 mg/kg, como evidenciado pelo crescimento retardado, aumento da variabilidade visceral e esquelética, e aumento dos natimortos, perda pós-entrega e aspecto fetal malformado em alguns animais. Não houve efeitos no desenvolvimento de ratos, embriões ou fetos grávidos a níveis de NOAEL, o que é aproximadamente 1/2 da dose humana por dose (30 mg), sugerindo um risco de toxicidade para indivíduos potencialmente férteis com utilização a longo prazo em doentes oncológicos.
Carcinogenicidade: Não foram realizados testes de carcinogenicidade.
 Farmacocinética]
Absorção
O perfil farmacocinético do cetapenema foi estudado e analisado em 33 pacientes com linfoma de células T. Após uma dose oral única de 30 mg de comprimidos de cidabendiamida após uma refeição, o tempo médio até ao pico (Tmax) in vivo foi de aproximadamente 4 horas, o pico médio de concentração plasmática (Cmax) foi de aproximadamente 60 ng/mL, a área média sob a curva tempo-droga (AUC0-t) foi de aproximadamente 660 ng x h/mL, e a semi-vida média de eliminação terminal (t1/2_z) foi de aproximadamente 17 horas. O quadro 4 mostra os parâmetros farmacocinéticos médios em 33 doentes após uma única dose oral de comprimidos de cedarbenclamida 30 mg após uma refeição.
Quadro 4 Parâmetros farmacocinéticos para uma única dose pós-prandial de comprimidos de cidabendiamida
 Tmax
hCmax ng/mLAUC0-t h×ng/mLAUC0-∞ h×ng/mLMRT0-t
ht1/2_z
hVd/F
LCL/F
L/h média 3.959.6658.5765.814.916.71210.053.0 desvio padrão 3.547.0383.9435.15.48.4832.139.9
 O comportamento farmacocinético de múltiplas doses orais consecutivas de comprimidos de 30 mg de cetapenem foi avaliado em 19 doentes com linfoma de células T. Observou-se um aumento médio de 1,8 vezes nos valores de AUC0-t após a 8ª dose em comparação com uma dose única, e a diferença foi estatisticamente significativa (p<0,01). A relação entre o aumento da exposição deste produto in vivo após múltiplas doses consecutivas e a eficácia e/ou segurança do medicamento não é clara.
O perfil farmacocinético de diferentes doses de comprimidos de cetapenem administrados oralmente foi estudado e analisado em 21 pacientes com tumores sólidos avançados e linfomas. Os valores AUC0-t foram 809±390, 828±509 e 1120±438 ng×h /mL (1:1.0:1.4) após uma única dose oral pós-prandial de 25, 32.5 e 50 mg (relação de dose 1:1.3:2) de comprimidos de cidabendiamida, respectivamente, sugerindo que a exposição in vivo dos comprimidos de cidabendiamida mostrou uma relação não isométrica com o aumento da dose e pode ter uma dose tendência de saturação.
Não foram realizados estudos de biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cidabendiamida.
Foi realizado um estudo farmacocinético dos efeitos dos alimentos em sete pacientes com linfoma de células T. Os resultados mostraram que a administração oral de 30 mg de comprimidos de cidabendiamida 30 minutos após comer uma refeição padrão (uma refeição de pequeno-almoço McDonald’s completa contendo 2 McMuffins, 1 castanha de haxixe crocante, 1 lombinho de porco e 1 ovo mexido com uma contagem total de calorias de aproximadamente 600 kcal) resultou numa exposição média ao plasma 2,3 vezes superior à dos doentes que recebem a mesma dose com o estômago vazio. Foi observado em ensaios clínicos que a ingestão deste produto após uma refeição pode ajudar a aliviar o potencial desconforto causado pela irritação do tracto gastrointestinal em alguns pacientes. Recomenda-se que este produto seja tomado 30 minutos após uma refeição.
Foi observada alguma variação nos parâmetros farmacocinéticos dos comprimidos de cetapenem no estudo em diferentes pacientes. Com o aumento da idade dos pacientes, houve uma tendência para um tempo mais curto até ao pico e maiores concentrações de pico absorvidas do medicamento no corpo; a exposição média do medicamento (em valores AUClast) em pacientes do sexo masculino foi aproximadamente 80% da dos pacientes do sexo feminino na mesma dose. As razões para estas diferenças e a sua relação com a eficácia e segurança não são claras e os médicos são aconselhados a orientar os pacientes no seu tratamento em conjunto com avaliações de eficácia e segurança, tendo em conta as potenciais diferenças individuais na farmacocinética do produto.
Distribuição
A droga tem um grande volume aparente de distribuição (Vd/F) em humanos, sugerindo uma ampla distribuição no corpo. Estudos in vitro demonstraram que a cidabendiamida liga 89,1 a 99,3% das proteínas plasmáticas humanas na gama de concentrações de 20 a 150 ng/mL.
Metabolismo e depuração
A biotransformação in vivo e o equilíbrio de substâncias de quatro pacientes com linfoma de células T após administração oral de comprimidos de cidabendiamida foi investigada através da aplicação de ressonância magnética nuclear (19F NMR) e análise de espectrometria de massa líquida (LC-MS/MS).
O total da excreção urinária e fecal de cidabendiamida representou 80,2%±9,5% da dose às 168 horas (7 dias) após a administração, com a maioria da excreção a ocorrer nas primeiras 72 horas. A maior parte da droga foi absorvida e excretada na urina através dos rins, representando 67,6% ± 12,7% da dose total, e a excreção nas fezes representou 12,6% ± 7,7% da dose total. A excreção do cetapenem na sua forma original representou 37,6% ± 9,2% da dose total e aproximadamente 39,4% da excreção urinária; a grande maioria do cetapenem foi excretada nas fezes na sua forma original, representando aproximadamente 86,9% da excreção fecal total.
Para além do pró-fármaco, foram identificados cinco metabolitos principais de cetapeno na urina humana e nas fezes, com duas vias metabólicas principais, a mono-oxidação e a hidrólise por amida em diferentes locais.
Populações especiais
Pacientes com deficiência hepática
Não existem dados de ensaios clínicos disponíveis para a cidabendiamida em doentes com deficiência hepática. Estudos com animais e estudos in vitro em humanos mostraram que o fígado é uma das principais vias de depuração da cidabendiamida. A análise dos estudos farmacocinéticos populacionais mostrou que uma ligeira deficiência hepática não afecta significativamente o comportamento farmacocinético dos comprimidos de cedarbenclamida in vivo. Há uma falta de avaliação dos efeitos farmacocinéticos da cedarbenclamida em doentes com deficiência hepática moderada a grave e aconselha-se cautela na administração deste produto em doentes relevantes.
Pacientes com insuficiência renal
Não estão disponíveis dados de ensaios clínicos de cidabendiamida em doentes com insuficiência renal. Os resultados de um estudo farmacocinético populacional não mostraram diferença significativa em pacientes com parâmetros de função renal ligeiramente anormais em comparação com pacientes com parâmetros de função renal normais. Há uma falta de avaliação dos efeitos farmacocinéticos da cidabendiamida em pacientes com insuficiência renal moderada a grave e aconselha-se cautela na administração de cidabendiamida a pacientes com esta condição.
 Armazenamento
Loja sob 25℃, protegida da luz e selada.
 Embalagem
Embalado em blister duplo de alumínio, 12 mesas/placa, 2 pratos/caixa.
 [Data de expiração].
18 meses.
 Norma
 Aprovação Number】
 Fabricante
Nome da empresa: Shenzhen Microchip Biotechnology Co.
Endereço de produção: No. 21, Jinxiu East Road, Pingshan New District, Shenzhen
Código postal: 518122
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