I. Fármacos para reduzir a resistência intra-hepática Endotelina A endotelina (ET) é uma das substâncias vasoconstritoras mais potentes, com três isoformas (ET-1, ET-2 e ET-3). A ET-1 é sintetizada principalmente no fígado e o seu recetor é mais abundante nas células estreladas hepáticas (HSC), o que está intimamente relacionado com o efeito contrátil das HSC. A ET-1 inibe a atividade da Ca2+-Mg2+-ATPase da janela das células endoteliais sinusoidais hepáticas e a atividade da bomba de Ca2+, o que, em última análise, leva à contração da janela das células endoteliais sinusoidais hepáticas e ao aumento da pressão sinusoidal hepática. Os inibidores da síntese da ET e os antagonistas dos receptores da ET-1 podem, teoricamente, reduzir a pressão portal, estando os fármacos atualmente em fase de investigação. Yuan Gang, Department of Hepatology, Ningbo Second Hospital, Ningbo, China Óxido nítrico (NO) e sistema da óxido nítrico sintase (NOS) O NO é uma substância vasodilatadora, e a lesão das células endoteliais nos sinusóides hepáticos cirróticos leva a uma diminuição do NO, o que leva à vasoconstrição dos sinusóides hepáticos e a um aumento da resistência intra-hepática. Incluem-se duas classes de fármacos: 1) Vasodilatadores de nitratos. A nitroglicerina, o mononitrato de isossorbida, etc., exercem efeitos vasodilatadores através da libertação de NO e, uma vez que provocam efeitos adversos, como volume sanguíneo circulante insuficiente, hipotensão grave e até insuficiência renal, a utilização de nitratos isoladamente não é recomendada para a prevenção de hemorragias de primeira vez. (2) NOS e drogas relacionadas. A NOS causa vasodilatação principalmente por meio de dois mecanismos: ① aumenta diretamente a concentração de NO; ② causa um aumento no conteúdo e na atividade da fosfodiesterase da cadeia leve da miosina, levando à desfosforilação da cadeia leve da miosina e à dissociação das pontes cruzadas da actina, o que faz com que as células musculares lisas entrem em diástole. Experiências em animais mostraram que os três subtipos de NOS (iNOS, nNOS e eNOS) reduziram significativamente a pressão portal. No entanto, a viabilidade deste método para aplicação em seres humanos ainda tem de ser demonstrada por um grande número de experiências. Sistema renina-angiotensina-aldosterona Tanto os inibidores da angiotensina II (IECAs) como os antagonistas dos receptores da angiotensina II (BRAs) podem reduzir a resistência vascular intra-hepática. No entanto, os IECA têm um maior impacto na hemodinâmica periférica, particularmente no fluxo sanguíneo renal. Antagonistas dos receptores do tromboxano A2/peróxido de prostaglandina (TXA2/PGH2) Na cirrose, a bioatividade do NO está diminuída e os produtos semelhantes às prostaglandinas (por exemplo, o tromboxano A2) estão aumentados, o que, por sua vez, pode modular a tensão vascular hepática. O terutroban, um antagonista dos receptores TXA2/PGH2, melhora a resistência vascular intra-hepática, aumenta a bioatividade do NO e reduz a pressão portal. Rosado et al. demonstraram que, em comparação com o placebo, o grupo tratado com terutroban reduziu significativamente a pressão portal ([15,2±2,0 vs. 17,3±2,0] mm Hg) e a resistência vascular intra-hepática ([17,8±5,2 vs. 22,3±7,5] mm Hg/mL-1・min-1), ambos P < 0,05.Inibidor de JAK2 A hipertensão portal cirrótica é parcialmente devida à contração do HSC que medeia a vasoconstrição intra-hepática. A ativação do recetor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) medeia a contração das HSC através de JAK2/Arhgef1 e, em última análise, por Rho-kinase. Assim, a JAK2/Arhgef1 está associada à ativação do AT1R, e os inibidores da JAK2 reduzem a pressão portal. O AG490, um inibidor da JAK2, reduz a pressão portal ao diminuir a resistência intra-hepática de uma forma dependente da dose. Outros factores As substâncias vasoactivas relacionadas com o efeito contrátil das CSH também incluem a ciclooxigenase-2 (COX-2), a 5-hidroxitriptamina (5-HX), etc. Teoricamente, os antagonistas dos receptores destas substâncias podem reduzir a pressão portal através da inibição do efeito contrátil das CSH, mas existem poucos estudos experimentais relevantes. Em segundo lugar, os fármacos para reduzir o fluxo sanguíneo portal β-bloqueadores Reduzem o débito cardíaco inibindo os receptores β1, reduzem o fluxo sanguíneo portal inibindo os receptores β2 para contrair os vasos sanguíneos viscerais, reduzindo assim a pressão portal, utilizada principalmente para a prevenção da rutura de varizes fúndicas esofagogástricas e ressangramento e a prevenção do primeiro sangramento. inibidor NOS Os inibidores da NOS podem inibir a produção periférica de NO, aumentar a tensão vascular periférica e desempenhar o papel de inibição da circulação hiperdinâmica. Inibidores do crescimento e seus análogos Principalmente através da inibição da secreção de substâncias vasodilatadoras endógenas, como o glucagon, o peptídeo intestinal vasoativo e o NO, bloqueando assim a vasodilatação visceral, diminuindo o fluxo sanguíneo portal e baixando a pressão portal. Vasopressina e seus análogos Ao contrair os vasos sanguíneos sistémicos e viscerais, reduzindo o fluxo sanguíneo portal e diminuindo a pressão das veias varicosas, é utilizada principalmente no tratamento da rutura das veias varicosas e da hemorragia do fundo esofagogástrico na cirrose hepática. O seu derivado, a terlipressina, abranda significativamente o fluxo venoso portal, reduz o fluxo sanguíneo e o débito cardíaco e diminui eficazmente a pressão nas veias varicosas. Antagonistas do cálcio Três estudos confirmaram a eficácia a longo prazo do antagonista do cálcio carvedilol na redução da pressão portal: Bruha e Stanley et al. administraram carvedilol (25 mg/d) a 36 e 10 doentes, respetivamente, com uma diminuição média da GPHV de 16%; Banares administrou carvedilol (31 mg/d) a 24 doentes, com uma diminuição média da GPHV de 19%. foi de 19%. Em terceiro lugar, a terapia combinada e outros estudos de medicamentos confirmaram que a eficácia da terapia combinada é melhor do que a monoterapia, por exemplo, nitratos + vasopressina ou nitratos + β-bloqueadores. As ervas chinesas e os inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (sorafenib) também têm sido utilizados no tratamento da hipertensão portal, mas o sorafenib não é definitivamente eficaz no tratamento da hipertensão portal, é dispendioso e tem pouca utilidade clínica. Os mecanismos fisiopatológicos da hipertensão portal permanecem pouco claros e não existem medicamentos seguros e eficazes. Os fármacos ideais devem ter as características de atuar seletivamente no leito vascular visceral, baixar a pressão portal, manter uma perfusão hepática eficaz e melhorar a função hepática, o que pode ser o foco de investigação futura.