O passado da quimioterapia para os gliomas malignos Os agentes antitumorais alquilados sempre desempenharam um papel importante no tratamento dos gliomas. A utilização de mostarda de azoto para os tumores malignos do SNC começou já em 1960, mas a taxa de resposta para os glioblastomas era também insatisfatória, sendo de apenas 4,3% para os regimes de quimioterapia à base de mostarda de azoto no final da década de 1990. Outra grande classe de agentes alquilantes, as nitrosoureias, foi utilizada na quimioterapia experimental de gliomas malignos a partir do final da década de 1970, e esta classe de fármacos dominou os regimes de quimioterapia de gliomas malignos entre a década de 1980 e o início da década de 1990. Estes fármacos são capazes de atravessar bem a barreira hemato-encefálica devido à sua elevada solubilidade lipídica e à sua natureza não-iónica. O seu mecanismo de ação inclui a alquilação do ADN, a ligação cruzada do ADN e a carbamilação do ADN. Entre eles, a carmustina (BCNU) tem sido amplamente utilizada como o fármaco “de referência” para a quimioterapia do glioma maligno, e os seus homólogos, CCNU, PCNU e ACNU, têm sido frequentemente apresentados em ensaios clínicos, mas não há provas de que os três últimos sejam mais eficazes do que os primeiros. As desvantagens destes medicamentos incluem a mielossupressão, as náuseas e os vómitos, bem como a toxicidade hepática e renal, tendo-se verificado que o BCNU tem efeitos secundários graves a longo prazo, como a fibrose pulmonar. É de salientar que a utilização de nitrosoureias numa dose única é pouco significativa para a grande maioria das neoplasias malignas e quase todos os estudos sugerem que as nitrosoureias devem ser combinadas com radioterapia e outros fármacos para obter um melhor resultado terapêutico. Outros agentes alquilantes utilizados nos gliomas malignos incluem a procarbazina, que não tem provas de superioridade em relação ao BCNU, mas é utilizada em combinação com agentes alquilantes nitrosouréicos e outros fármacos citotóxicos porque não apresenta resistência cruzada aos agentes alquilantes nitrosouréicos. Já na década de 1960, os alcalóides vegetais começaram a ser utilizados em ensaios clínicos, principalmente a vincristina (VCR) e o teniposido (VM-26). Os efeitos secundários da VCR incluem neuropatia periférica e obstrução intestinal, mas não causa supressão da medula óssea, razão pela qual é frequentemente co-administrada com nitrosoureias. Um estudo de 1983 demonstrou que a taxa de sobrevivência de três anos para o glioblastoma tratado com uma combinação de VCR e ACNU era de 12,3%.Ensaios clínicos em grande escala no início da década de 1990 pela Organização Europeia para a Investigação em Terapia do Cancro (EORTC) demonstraram que nem o agente alquilante de nitrosoureia CCNU isoladamente, nem a combinação de VM-26 e CCNU, prolongaram significativamente o tempo de sobrevivência dos doentes e o tempo até à recorrência. Tempo. Os primeiros antimetabolitos utilizados na quimioterapia de gliomas malignos incluíam o tegafur, o 5-fluorouracil (5-FU), a citarabina (Ara-C) e o metotrexato (MTX). O estudo de controlo mostrou que 34,2% dos doentes no grupo ACNU tiveram uma redução do volume tumoral superior a 50%, em comparação com 41,2% no grupo ACNU+tigafur, o que não foi significativamente diferente, sugerindo que o tigafur não aumentou significativamente o efeito quimioterapêutico do ACNU. Anteriormente, a 5-FU era utilizada apenas em combinação com agentes alquilantes nitrosouréicos. Estudos demonstraram que a combinação de BCNU e 5-FU não melhorou a sobrevivência nos gliomas malignos em comparação com o BCNU isolado. O Ara-C é utilizado sobretudo em combinação com a cisplatina no tratamento clínico dos gliomas malignos e alguns estudos sugeriram que a taxa de resposta é mais elevada nos glioblastomas tratados pela primeira vez. Foi relatado um estudo recente que utilizou copoliéster de dendrímero de poliéter para o tratamento intra-operatório de gliomas, que desempenha um papel na passagem da barreira hemato-encefálica e na prevenção da resistência ao MTX, sendo um potencial adjuvante para o tratamento de gliomas malignos. Os análogos de antibióticos utilizados na quimioterapia de gliomas incluem a bleomicina, a estreptomicina e a adriamicina. Os estudos sobre a eficácia dos dois primeiros no tratamento dos gliomas malignos foram efectuados principalmente a nível animal, com dados mais limitados de ensaios clínicos. Os estudos clínicos sobre a adriamicina começaram na década de 1970, mas não houve ensaios clínicos suficientes para demonstrar uma eficácia definitiva.