Flunarizine Hydrochloride Capsules Instructions
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico.
Nome da droga
Nome genérico: Flunarizine Hydrochloride Capsules
Nome inglês: Flunarizine Hydrochloride Capsules
Hanyu Pinyin: Yansuan Fuguiliqin Jiaonang
Ingredientes
Ingrediente activo: cloridrato de flunarizina
Nome químico: (E)-1-[Bis(4-fluorofenil)metil]-4-(2-propenil-3 -fenil)-piperazina dicloridrato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula Molecular: C26H26F2N2 .
2HCl
Peso molecular: 477,42
Imóveis
O conteúdo deste produto é pó branco ou esbranquiçado.
Indicações
Tratamento profiláctico da enxaqueca típica (com aura) ou atípica (sem aura).
Tratamento sintomático de vertigens causadas por disfunção vestibular.
Especificação
5mg/capsule (em flunarizina)
Dosagem]
Enxaqueca
Chefe
dor de cabeça
de
Prevenção
Prevenção
prevenção
Tratamento
Tratamento
Dose inicial: 2 cápsulas por noite podem ser dadas no início do tratamento para pacientes com menos de 65 anos e 1 cápsula por noite para pacientes com mais de 65 anos de idade. Se a depressão, reacções extrapiramidais e outras reacções adversas graves ocorrerem durante o tratamento, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Se não se verificar uma melhoria significativa após 2 meses de tratamento, o paciente pode ser considerado não responsivo ao cloridrato de flunarizina e o medicamento pode ser descontinuado.
Terapia de manutenção: Se satisfatório, os pacientes que requerem terapia de manutenção devem ser reduzidos para 5 dias consecutivos (dose como acima) a cada 7 dias com 2 dias de folga. Mesmo que a terapia de manutenção profiláctica seja eficaz e bem tolerada, deve ser interrompida após 6 meses de tratamento para observação e só deve ser reintroduzida em caso de recidiva.
Vertigo
A dose diária deve ser a mesma que a anterior, mas deve ser interrompida imediatamente após o controlo dos sintomas, geralmente durante um curso inicial de menos de 2 meses. Se não houver melhoria dos sintomas após 1 mês de tratamento para a vertigem crónica ou 2 meses para a vertigem de início súbito, o paciente deve ser considerado como não respondendo ao cloridrato de flunarizina e o medicamento deve ser descontinuado.
Reacções adversas]
As reacções adversas são eventos adversos que são considerados como razoavelmente relacionados com a utilização de flunarizina, com base numa avaliação exaustiva dos eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com o flunarizine não pode ser totalmente estabelecida. A incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos de um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência de reacções adversas em ensaios clínicos de outro medicamento, porque os ensaios clínicos são realizados sob uma variedade de condições diferentes e podem não reflectir a incidência de reacções adversas observadas na prática clínica.
Dados de ensaios clínicos
Dados de ensaios controlados por placebo em dupla ocultação – reacções adversas notificadas a uma taxa não inferior a 1%
Dois ensaios clínicos controlados por placebo e paralelos duplo-cegos avaliaram a segurança do cloridrato de flunarizina (5-10 mg/dia) em 500 sujeitos, 247 doentes com cloridrato de flunarizina e 253 doentes com placebo. Os dois ensaios trataram os sujeitos com enxaqueca e vertigem separadamente.
Nestes ensaios, as reacções adversas (RAM) com uma taxa de notificação não inferior a 1% no grupo do cloridrato de flunarizina são apresentadas no Quadro 1.
Quadro 1. reacções adversas relatadas a uma taxa não inferior a 1% no grupo do cloridrato de flunarizina em dois ensaios paralelos duplo-cegos controlados por placebo
Sistema de organismos/classificação de organismos
Nome da reacção adversa Cloridrato de flunarizina (5 a 10 mg)
(n=247)% placebo (n=253)% perturbações infecciosas e invasivas rinite 4.01.6 perturbações metabólicas e nutricionais aumento do apetite 4.02.0 perturbações psiquiátricas depressão 4.50.8 perturbações neurológicas sonolência 9.31.2 perturbações gastrointestinais obstipação 2.40.4 várias perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo mialgia 2.40.8 perturbações menstruais e da mama 2.81.2 Dores de peito 1.20.4 Aumento de peso em vários tipos de exame 11.32.8
Dados de ensaios controlados de medicamentos activos – reacções adversas relatadas a uma taxa não inferior a 1%
Foram seleccionados dois ensaios duplo-cego controlados com drogas activas para determinar a incidência de reacções adversas. Estes dois ensaios trataram 476 sujeitos com enxaqueca e vertigem/migraina respectivamente, com sujeitos que receberam 10 mg de cloridrato de flunarizina diariamente.
As reacções adversas relatadas em ensaios clínicos controlados do fármaco activo a uma taxa não inferior a 1% mas não listadas no Quadro 1 são apresentadas no Quadro 2.
Quadro 2. reacções adversas relatadas a uma taxa não inferior a 1% no grupo do cloridrato de flunarizina em dois ensaios duplo-cego controlados por drogas activas
Sistema orgânico/classificação de organismos
Reacções adversas Grupo de cloridrato de flunarizina (10 mg/dia)
(n=476)
% Perturbações do sistema gastrointestinal Perturbações gástricas 2.3 Perturbações sistémicas e várias reacções no local de administração Fadiga 2.9
Placebo e dados de ensaios controlados activos – Reacções adversas reportadas a menos de 1%
Outras reacções adversas comunicadas a uma taxa inferior a 1% nos quadros de dados para os dois ensaios clínicos descritos acima são apresentadas no Quadro 3.
Quadro 3 . Reacções adversas relatadas a uma taxa inferior a 1% no grupo do cloridrato de flunarizina em ensaios clínicos com placebo ou medicamentos de controlo
Distúrbios psiquiátricosDepressãoPerturbações do sonoIndiferença emocionalPerturbações do sistema nervosoColoquidão nasalSinorreiaNormalidades sensoriaisAnormalidades de respostaManiaAnormalidades de coordenaçãoDistúrbios de orientaçãoDistúrbios dos órgãos do coraçãoPalpitaçõesPerturbações gastrointestinaisOpedimento intestinalDistúrbios gastrointestinaisBoca secaDistúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneosHiperidroseVariadas perturbações do tecido conjuntivo e músculo-esqueléticoEspasmos muscularesTremorações muscularesTremorações dos músculosDistúrbios reprodutivos e da mamaS menstruação esporádicaExcesso menstrualMenorreiaMenorreiaDesejo sexual Redução de doenças sistémicas e várias reacções no local de administração fraqueza generalizada do inchaço edema periférico
Experiência pós-comercialização
Os eventos adversos identificados pela primeira vez como reacções adversas flunarizinas após a comercialização são mostrados no Quadro 4.Reacções adversas por taxa de notificação espontânea.
Muito comum
³1/10
Comum
³1/100 , and<1/10
Raro
³1/1000, e <1/100
Raro
³1/10,000 e <1/1000
Muito raro <1/10.000, incluindo casos isolados.
As seguintes reacções adversas estão listadas no Quadro 4 de acordo com a sua incidência com base na taxa de notificação espontânea.
Quadro 4: Classificação das reacções adversas pós-comercialização do cloridrato de flunarizina por incidência com base na frequência de notificação espontânea
Psiquiatria Muito raras Insónia Muito raras Ansiedade Perturbações neurológicas Muito raras Incapacidade sedentária Muito raras Bradicinesia Muito raras Anquilose Cogwheel Muito raras Discinésia Muito raras Tremor primário Muito raras Reacções extrapiramidais Muito raras Síndrome de Parkinson Muito raras Sedação Muito raras Tremor Perturbações vasculares e linfovasculares Muito raras Hipotensão Perturbações gastrointestinais Muito raras Náusea Vários músculos Desordens esqueléticas e do tecido conjuntivo Muito raras Anquilose muscular Desordens da pele e tecido subcutâneo Muito raras Desordens do eritema Genital e da mama Muito raras Transbordamento mamário
Contra-indicações
O cloridrato de flunarizina está contra-indicado em doentes com histórico de depressão, doença de Parkinson ou outros sintomas de doença extrapiramidal.
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à flunarizina ou a qualquer um dos excipientes deste produto.
Precauções]
Em pacientes raros, a fraqueza pode aumentar gradualmente durante o curso do tratamento e deve ser interrompida.
Utilizar na dose recomendada. Os pacientes devem ser monitorizados regularmente, especialmente durante a terapia de manutenção, para assegurar a descontinuação imediata em caso de sintomas extrapiramidais ou depressivos. O tratamento também deve ser interrompido se a sua eficácia diminuir durante o tratamento de manutenção.
Deve ter-se cuidado ao conduzir um veículo ou ao operar máquinas, devido ao potencial de sonolência (especialmente durante a dose inicial).
O cloridrato de flunarizina pode causar sintomas extrapiramidais, depressão e doença de Parkinson, especialmente em pacientes com tendência a desenvolver estas condições, tais como os pacientes idosos, e deve, portanto, ser utilizado com precaução em tais pacientes.
Deve ter-se cuidado ao realizar actividades tais como conduzir ou operar máquinas perigosas, uma vez que os pacientes podem sentir sonolência, especialmente no início do curso do tratamento.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Utilização durante a gravidez
Estudos com animais não demonstraram efeitos directos ou indirectos do cloridrato de flunarizina na reprodução, no desenvolvimento embrionário, no processo gestacional e no período perinatal. Não existe informação de segurança sobre a utilização de cloridrato de flunarizina durante a gravidez em humanos.
Utilização em mulheres que amamentam
Embora não haja informação sobre a secreção de cloridrato de flunarizina no leite humano, testes com cães lactantes mostraram que o cloridrato de flunarizina pode ser segregado no leite em concentrações mais elevadas do que no sangue, pelo que as mulheres que tomam cloridrato de flunarizina não devem amamentar.
Dosagem pediátrica]
Não há informação disponível sobre a utilização em crianças.
Uso Geriátrico]
Utilização com cautela em doentes idosos.
Interacções medicamentosas]
Pode ocorrer sedação excessiva quando o cloridrato de flunarizina é utilizado em combinação com álcool, hipnóticos ou drogas sedativas.
O cloridrato de flunarizina não está contra-indicado em doentes que utilizam b-bloqueadores.
A farmacocinética do cloridrato de flunarizina não é afectada pelo topiramato. Foi observado um aumento de 16% na exposição sistémica à flunarizina em doentes com enxaquecas quando o cloridrato de flunarizina e o topiramato (50 mg/12 horas) foram administrados em conjunto a intervalos de 12 horas durante o período de tratamento; foi observado um aumento de 14% na exposição sistémica em comparação com os doentes que receberam apenas cloridrato de flunarizina. A farmacocinética de estado estável do topiramato também não foi afectada.
A administração a longo prazo de cloridrato de flunarizina não afectou a distribuição de drogas como a fenitoína, carbamazepina, valproato ou fenobarbital. Os níveis sanguíneos de cloridrato de flunarizina em doentes epilépticos tratados com estes medicamentos antiepilépticos eram mais baixos do que em indivíduos saudáveis que receberam doses semelhantes. Quando o cloridrato de flunarizina é combinado com carbamazepina, valproato ou fenitoína, a ligação da proteína plasmática da carbamazepina, valproato ou fenitoína não é afectada.
[Overdose de drogas].
Devido às propriedades farmacológicas do cloridrato de flunarizina, podem ocorrer sedação e fraqueza em overdose. Houve relatos isolados de sonolência, agitação e taquicardia em indivíduos com overdose (até 600 mg numa única dose). Não há nenhum antídoto específico conhecido. Quando apropriado, pode ser indicado o tratamento com carvão activado.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Agrupamento farmacoterapêutico deste produto: Medicamento anti-vertigem. Código ATC: N07CA03.
O cloridrato de flunarizina é um antagonista selectivo do cálcio, que pode bloquear a entrada de iões de cálcio em excesso na célula através da membrana para prevenir a sobrecarga de cálcio intracelular. Pode também impedir a entrada de grandes quantidades de cálcio nos neurónios durante a isquemia e hipoxia, melhorar a microcirculação cerebral e o metabolismo neuronal, inibir o vasoespasmo cerebral, a coagulação plaquetária e o aumento da viscosidade do sangue, etc. Além disso, tem um efeito estabilizador da membrana celular. É altamente lipídico solúvel e pode facilmente atravessar a barreira hemato-encefálica.
Não tem qualquer efeito na contracção e condução cardíaca.
Estudos toxicológicos
Os efeitos não clínicos do sistema nervoso central (por exemplo, sedação, salivação e ataxia) foram observados apenas em exposições muito acima da exposição humana máxima e têm pouca relevância para o uso clínico.
Foi realizada uma série abrangente de estudos não clínicos sobre a segurança deste produto, incluindo: toxicidade da administração oral única (ratos, ratos adultos e juvenis, cobaias), intraperitoneal (ratos e ratazanas), subcutânea (ratos e ratazanas), intravenosa (ratos e ratazanas) e intra-arterial (ratos); toxicidade da administração oral repetida (toxicidade oral em doses múltiplas durante 12 meses em cães e 18 meses em ratos), toxicidade intravenosa (cães 3 meses e 1 mês em ratos); testes de reprodução para administração oral para testar a fertilidade e capacidade reprodutiva global em ratos; teratogenicidade e embriotoxicidade em ratos, coelhos e ratos pré e pós-natais. Uma extensa série de estudos de mutagenicidade foram realizados sobre este produto, incluindo: ensaios in vitro de loci e/ou mutação genética em Salmonella typhimurium, ensaios de letalidade recessiva companheira em Drosophila, ensaios de aberração cromossómica em linfócitos humanos, micronúcleo in vivo e ensaios de letalidade dominante em ratos. A carcinogenicidade do produto foi avaliada utilizando o tempo de vida dos ratos e modelos de ratazanas após a administração oral.
Os testes de toxicidade com administração oral única (LD50 aproximadamente 960-1896 mg/kg em ratos; LD50 aproximadamente 343-1935 mg/kg em ratos) resultaram numa vasta gama de segurança em comparação com a dose terapêutica máxima em humanos (aproximadamente 0,2 mg/kg num doente de 50 kg). Resultados de testes de toxicidade em ratos e cães com administração oral repetida sugerem que alguns efeitos clínicos podem estar associados a efeitos farmacológicos excessivos, mas todos foram observados em doses bem acima da dose terapêutica da droga (aproximadamente 400 vezes a dose terapêutica máxima em humanos numa base de mg/kg) e têm pouca relevância para o uso clínico. Em ensaios reprodutivos, não teve qualquer efeito sobre a fertilidade e não foi teratogénico. Em doses muito elevadas (aproximadamente 150-400 vezes a dose terapêutica máxima em humanos a mg/kg), a toxicidade fetal era menor do que a toxicidade materna. O produto não é mutagénico e não é um grande cancerígeno. Apenas a níveis de dose tóxica em ratos (aproximadamente 50-100 vezes a dose terapêutica máxima em humanos a mg/kg), foram observadas ligeiras hiperplasias mamárias mediadas por lactogénio e tumourigénese.
Num modelo in vivo em cobaias anestesiadas, a flunarizina foi administrada por via intravenosa a uma dose total de 9,87 mg/kg (aproximadamente 50 vezes a dose terapêutica máxima em humanos numa base mg/kg) e não mostrou qualquer efeito sobre o intervalo QTc ou ECG.
Farmacocinética]
O produto é bem absorvido, com picos de concentração sanguínea que atingem 2-4 horas após a administração oral, e o estado estável é atingido após 5-6 semanas de administração contínua.
Absorção
A flunarizina é bem absorvida através do tracto gastrointestinal (>80%), com picos de concentração sanguínea alcançados dentro de 2-4 horas após a administração oral. Na presença de ácido gástrico reduzido (aumento do pH gástrico), a sua biodisponibilidade diminui de forma apropriada.
Em doses múltiplas administradas uma vez por dia, a concentração sanguínea de flunarizina atinge um estado estável após aproximadamente 8 semanas e é 3 vezes mais elevada do que na mesma dose administrada como dose única. Na gama de 5 ~ 30 mg, as concentrações de sangue são proporcionais à dose administrada.
Distribuição
A flunarizina está ligada a proteínas de plasma >99%. Tem um grande volume de distribuição tanto em humanos saudáveis como em pacientes com epilepsia, com o primeiro aproximando-se de 78 L/kg e o segundo aproximando-se de 207 L/kg, indicando uma ampla distribuição extravascular do produto. Penetra rapidamente na barreira hemato-encefálica e está aproximadamente 10 vezes mais concentrado no cérebro do que no plasma.
Metabolismo
A flunarizina é metabolizada no fígado para pelo menos 15 metabolitos. A principal via metabólica é a enzima CYP2D6.
Eliminação
A flunarizina é excretada nas fezes, principalmente na forma do pró-fármaco e seus metabolitos, através da bílis. Dentro de 24-48 horas após a administração, aproximadamente 3-5% da dose é excretada nas fezes como pró-fármaco e metabolitos, e menos de 1% é excretado na urina como pró-fármaco. A sua semi-vida de eliminação terminal é altamente variável, variando de 5 a 15 horas após uma dose única na maioria dos indivíduos. As concentrações de sangue (> 0,5ng/ml) desta droga podem ser medidas em alguns sujeitos durante um período prolongado (até ao dia 30), que pode ser devido à redistribuição da droga noutros tecidos.
Armazenamento]
Armazenar sob sombra e selo.
Package】
Embalagem em blister de alumínio-plástico, composta por pastilhas sólidas de cloreto de polivinilo e folha de alumínio farmacêutico duro, 20 cápsulas/placa/caixa; 30 cápsulas/placa/caixa; 2 x 20 cápsulas/placa/caixa; 3 x 20 cápsulas/placa/caixa. Frasco HDPE para medicina sólida oral, 30 cápsulas/garrafa; 60 cápsulas/garrafa.
[Data de expiração
24 meses
【Execution Norma
【Approval Number】
Certificado Estatal de Autenticidade de Drogas H37023094
[Licenciado em Marketing de Medicamentos
Nome: Shandong Dongming Pharmaceutical Group Co.
Endereço registado: Fangming Section, Huanghe Road, Dongming County, Província de Shandong
Fabricante
Nome da empresa: Shandong Dongming Pharmaceutical Group Co.
Endereço de produção: Fangming Section, Huanghe Road, Dongming County, Província de Shandong
Código Postal: 274500
Número de telefone: 0530-7201536 7202529
Fax nº: 0530-7201536 7202529
Sítio Web: www.fangming.com