Trombocitopenia imunitária
Adam Cuker e Douglas B. Cines
Departamentos de Medicina e de Patologia e Medicina Laboratorial, Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA
Wang Qian Zuo Wenli Tradutor Wei Xudong Revisor
Departamento de Hematologia, Hospital de Cancro Henan, Hospital de Cancro da Província de Henan, Hospital de Cancro Filiado, Universidade de Zhengzhou, China Xudong Wei
A trombocitopenia imune (ITP) é um grupo heterogéneo de perturbações caracterizado pela destruição de plaquetas auto-imunes e produção deficiente de plaquetas. A ITP pode ocorrer sem um desencadeamento óbvio (ITP primário) ou secundário a uma série de factores associados (ITP secundário), e o seu diagnóstico deve ser diferenciado de outras causas de trombocitopenia. Esta revisão centra-se no PTI primário em adultos, um grupo para o qual o objectivo do tratamento tradicional tem sido atingir uma contagem de plaquetas a um nível seguro de ≥30 x 109/L na maioria dos pacientes e minimizar a ocorrência de complicações relacionadas com o tratamento. Com o advento de medicamentos melhor tolerados e mais eficazes, a abordagem de tratamento tradicional tem sido questionada. Estes incluem: doses de choque de dexametasona, rituximab, e activadores dos receptores de protrombopoietina. Estudos recentes sugerem que um tratamento agressivo no momento do diagnóstico pode alterar o curso natural do PTI e apontar para a importância de ter em conta a qualidade de sobrevivência ao desenvolver um plano de tratamento.
Introdução
A trombocitopenia imunitária (ITP) é um grupo de doenças auto-imunes hemorrágicas causadas pelo comprometimento imunitário humoral e celular da destruição e produção de plaquetas. Recentemente, um grupo de trabalho internacional recomendou que o ITP fosse utilizado para nomear todos os trombocitopênios mediados por imunidade, quer estes casos sejam manifestações clínicas de outra doença, quer sejam induzidos por drogas (ITP secundário), ou não tenham factores predisponentes aparentes (ITP primário). Este grupo de trabalho internacional também recomendou a inclusão de uma contagem de plaquetas inferior a 100 x 109/L no diagnóstico, em vez de 150 x 109/L. Este limiar foi baseado em evidências observacionais de que menos de 10% de alguns indivíduos saudáveis com plaquetas estáveis de 100-150 x 109/L progrediram para um ITP grave e inexplicável nos próximos 10 anos. esta revisão centra-se em adultos com Esta revisão centra-se no PTI primário em adultos, mas alguns aspectos do PTI secundário e pediátrico também serão incluídos nas secções relevantes. O tratamento de PTI na gravidez é discutido separadamente neste artigo (ver “Trombocitopenia na gravidez”).
Incidência e demografia
A incidência estimada de PTI em adultos é de aproximadamente 1,6-3,9 por 100.000 por ano, ou 9,5-23,6 por 100.000 com base nos códigos de diagnóstico do Registo Sanitário da União Britânica; estes números são ligeiramente inferiores para as altas hospitalares nos Estados Unidos com base na Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9). Contudo, a incidência real de PTI e o número de indivíduos que necessitam de tratamento é incerta dada a variabilidade dos critérios e códigos de diagnóstico, e a possibilidade de alguns pacientes ficarem sem tratamento devido ao mascaramento da condição.
O PTI adulto foi outrora considerado uma condição muito angustiante para as mulheres jovens. De facto, alguns estudos recentes confirmaram uma maior incidência em mulheres em idade fértil do que em homens da mesma faixa etária, mas surpreendentemente, os estudos também destacaram uma maior incidência em idades mais avançadas e nenhuma diferença significativa na incidência entre homens e mulheres. É incerto se estas descobertas representam uma evolução na epidemiologia da doença ou uma mudança no caminho utilizado pelos clínicos para confirmar o diagnóstico de PTI.
Etiologia
A causa subjacente à produção de autoanticorpos não é conhecida. Embora tenham sido descritos polimorfismos de susceptibilidade em citoquinas e receptores Fcg, a herança da doença é menos comum. o aumento de citoquinas Th1/Th0, a diminuição das células reguladoras T supressoras e o aumento dos factores de activação das células B tornam mais provável a produção de autoanticorpos em resposta à estimulação por antigénios estranhos. Os mecanismos miméticos moleculares desempenham um papel importante na formação de auto-anticorpos plaquetários induzidos por vacinas e certas infecções virais. Por exemplo, foram encontrados auto-anticorpos em doentes com ITP associados ao VIH, vírus da hepatite C, e infecções por Helicobacter pylori. Estes anticorpos são geralmente determinantes antigénicos agrupados dentro da glicoproteína IIIa e podem reagir de forma cruzada com plaquetas. Embora continue a ser questionável como são produzidos auto-anticorpos antiplaquetários e porque é que, nos casos de infecção por H. pylori, existem diferenças tão significativas nas taxas de resposta ao tratamento em doentes de diferentes partes do mundo, este mecanismo molecular apoia a ideia de que a redução ou erradicação dos microrganismos leva à remissão na maioria dos doentes com ITP, e que a produção de auto-anticorpos devido a este mecanismo pode ser diferente da imunossupressão ou das doenças imunitárias associadas a doenças secundárias O ITP é diferente.
Patogénese
A redução da esperança de vida das plaquetas é o resultado da eliminação das plaquetas por macrófagos de tecido mediada por autoanticorpos, que ocorre essencialmente em todos os doentes. Várias linhas de evidência de estudos cinéticos de plaquetas confirmam o papel da inibição imunitária da produção de macrófagos e plaquetas no desenvolvimento do PTI em muitos pacientes. Estes estudos incluem ensaios in vitro de células G ou T de plasma/imunoglobulina em doentes com ITP que levam à apoptose e supressão da produção de megacariócitos, e a resposta dos doentes com ITP à trombopoietina (TRAs). Foi relatada a lise directa de plaquetas mediada por auto-anticorpos por peróxis em doentes com ITP associada à infecção pelo VIH. Os anticorpos antiplaquetários não são detectáveis em todos os doentes com ITP, e a inibição do clearance plaquetário mediado por anticorpos e da função das células B por meios farmacológicos ou cirúrgicos é ineficaz em alguns doentes, sugerindo que outros mecanismos patogénicos podem estar presentes, tais como apoptose mediada por autoanticorpos, fuga de antigénios, destruição plaquetária mediada por células T ou supressão da medula óssea.
Quadro 1: Causas comuns de trombocitopenia não imune em adultos
Pseudo-thrombocytopenia
Diminuição da produção de plaquetas
l Certas infecções virais
l Terapia mielossupressora (por exemplo, quimioterapia, radioterapia)
l Trombocitopenia congénita
l Alcoolismo
l Deficiência de ácido fólico ou vitamina B12
l Doenças da medula óssea (por exemplo, MDS, mielofibrose, leucemia, outras doenças malignas que invadem a medula óssea)
aumento da destruição das plaquetas
l Certos fármacos (por exemplo, heparina, quinino)
l trombocitopenia aloimune (por exemplo, púrpura pós-transplante)
l Coagulação intravascular disseminada
l Púrpura trombocitopénica trombótica – síndrome hemolítico-urémica
l cirurgia de bypass da artéria cardiopulmonar
trombocitopenia diluidora
l Retenção esplénica
l hipertensão portal
l esplenomegalia infiltrativa
MDS, síndrome mielodisplásica
Diagnóstico
O diagnóstico do PTI primário requer a exclusão do PTI devido a factores não auto-imunes (Quadro 1) e do PTI secundário (Figura 1). Em particular, a trombocitopenia congénita deve ser tida em conta ao avaliar a trombocitopenia independente. A diferenciação da trombocitopenia congénita da ITP pode ser difícil se houver falta de informação sobre a contagem anterior de plaquetas do doente e estudos dos membros da família. Nos Estados Unidos, o PTI secundário representa aproximadamente 20% de todos os pacientes com PTI. Em algumas áreas onde a infecção é endémica, esta proporção pode ser mais elevada (Figura 1). O Quadro 2 lista as recomendações de uma recente conferência de consenso internacional para o diagnóstico inicial do PTI primário. Esta recomendação não tem em conta as diferenças regionais na resposta da ITP à terapia antibiótica (por exemplo, baixas taxas de resposta à ITP após a erradicação da H. pylori nos EUA) nem a relação custo-eficácia do rastreio de casos sem historial relevante (por exemplo, testar todos os doentes quanto aos níveis de imunoglobulina). A eficácia do tratamento específico para ITP é um critério de diagnóstico independente e muito convincente.
Figura 1. Proporções de diferentes tipos de PTI estimadas com base na experiência clínica dos autores (de Cines et al, 2009. Usado com permissão) LES, lúpus eritematoso sistémico; APS, síndrome antifosfolipídica; CVID, doença imunodeficiente variável comum; CLL, leucemia linfocítica crónica; APLS, síndrome auto-imune linfoproliferativa; post-tx Após transplante de medula óssea ou órgãos sólidos
Quadro 2: Recomendações para a avaliação inicial de doentes adultos com PTI. (Adaptado de Provan et al, 2010. Usado com permissão)
Avaliação de base
Testes que podem ser úteis
Testes de benefícios não comprovados ou incertos
História médica actual
Anticorpos específicos de glicoproteína
Prothrombin
História da família
Anticorpos anti-cardiolipina
Reticulócitos
Exame físico
Anticorpos anti-tiróide e função tiroideia
PaIgG
Hemograma completo
Teste de gravidez para mulheres em idade de procriação
Medição do tempo de vida útil das plaquetas
Contagem de reticulócitos
Anticorpo antinuclear
Tempo de hemorragia
Esfregaço de sangue periférico
Quantificação de microvírus e CMV PCR
Complemento de soro
Quantificação da imunoglobulina
Exame de medula óssea (se necessário)
Grupo sanguíneo (Rh)
Teste directo da globulina anti-humana
Helicobacter pylori
VIH
HCV
HCV, vírus da hepatite C; PCR, reacção em cadeia da polimerase; CMV, citomegalovírus; PaIgG, imunoglobulina G associada a plaquetas
Distinguir entre PTI primário e secundário pode por vezes ser difícil. Os doentes diagnosticados clinicamente com PTI primário são frequentemente encontrados com anticorpos antinucleares, antifosfolípidos, ou antitiróides, ou positivos para a globulina anti-eritirócitos directa. Contudo, com excepção daqueles com anticorpos da tiróide, é raro que um doente com PTI primário progrida para outra doença auto-imune com características clínicas significativas.
Curso natural da doença
Não existem estudos prospectivos de PTI em adultos não tratados, porque os doentes com PTI estão normalmente presentes com hemorragias que requerem intervenção. O prognóstico a longo prazo dos adultos tratados inicialmente com prednisona oral diária e imunoglobulina intravenosa ou globulina anti-Rh(D) é difícil de determinar e estima-se que 5% a 40% dos doentes não recebem tratamento adicional. Mesmo os pacientes que recebem vários anos de tratamento activo apresentam um prognóstico algo favorável. Globalmente, a taxa de remissão diminui com a duração da doença. O Grupo de Trabalho Internacional recomenda, portanto, que o PTI seja dividido em subtipos de acordo com o curso da doença, ou seja, “PTI recém-diagnosticado” para aqueles com menos de 3 meses de diagnóstico, “persistente” para aqueles com doença com duração entre 3 e 12 meses, e “crónico” para aqueles com mais de 3 meses de doença. “A ‘forma crónica’ refere-se àqueles que têm a doença há mais de 12 meses.
Tratamento
Princípios de tratamento
O tratamento do PTI precisa de ser individualizado. O objectivo do tratamento tradicional é conseguir uma contagem de plaquetas segura de 30 x 109/L ou superior na maioria das pessoas com toxicidade de tratamento mínima. Esta abordagem de tratamento baseia-se em três pressupostos: 1) as contagens de plaquetas são um marcador proxy fiável para o risco de hemorragia; 2) as intervenções médicas não podem alterar o curso natural do PTI primário; e 3) a hemorragia e a toxicidade dos medicamentos reflectem adequadamente a carga da doença e o seu impacto na qualidade de vida. Cada uma destas hipóteses será confirmada e discutida.
Contagem de plaquetas
Há provas de que a contagem de plaquetas é preditiva de hemorragias graves em doentes com PTI. Por exemplo, na ausência de outras doenças comorbitárias, traumas, ou cirurgia, a probabilidade de hemorragia intracraniana com uma contagem de plaquetas acima de 20 x 109/L é extremamente baixa. Quando as plaquetas estão abaixo de 20-30 x 109/L, a hemorragia intracraniana é a principal forma de hemorragia.
Por outro lado, a manutenção de uma contagem de plaquetas de 30 x 109/L é modesta para alguns pacientes. As recomendações recentemente publicadas do Painel de Consenso Internacional afirmam: “Entre os factores que desempenham um papel importante nas decisões sobre as opções de tratamento incluem-se a extensão da hemorragia, comorbilidades com tendência a sangrar, a complexidade de tratamentos particulares, os padrões de actividade e estilo de vida, e a tolerância aos efeitos secundários dos agentes terapêuticos. Uma série de potenciais intervenções que podem contribuir para a hemorragia, tais como cuidados excessivos do paciente, expectativas do paciente, e medicamentos terapêuticos não ITP, podem criar um risco de hemorragia”. Os doentes mais velhos e aqueles com antecedentes de hemorragia estão em maior risco.
Alívio
A deriva dos epitopos dos antigénios B e T ao longo do tempo, levando a um aumento dos anticorpos específicos das plaquetas de alta afinidade, fornece a fundamentação para a aplicação da imunossupressão como uma intervenção precoce logo no momento do diagnóstico. Estudos recentes que utilizam esta abordagem parecem desafiar a noção de que o curso natural do PTI em adultos não é alterado (ver a secção abaixo sobre Tratamento de primeira linha para pacientes no primeiro diagnóstico).
Qualidade de vida
As directrizes do Painel Internacional de Consenso levantam a importância da escolha do paciente. Existe uma consciência crescente de que algumas pessoas com PTI sofrem de fadiga, medo de sangramento, restrições às actividades diárias, incapacidade de participar em actividades ocupacionais e recreativas importantes, e má qualidade de vida. Os ensaios aleatórios controlados de adultos com PTI crónico primário concluíram que as duas trombopoietinas recentemente aprovadas, Romiplostim e Eltrombopag (ver a secção sobre trombopoietinas abaixo), podem melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
Quem precisa de tratamento
O tratamento geralmente não é recomendado quando as plaquetas estão acima de 30 x 109/L e não há função anormal das plaquetas ou outras perturbações da coagulação, cirurgia, trauma, uso concomitante de anticoagulantes, ou um estilo de vida propenso a lesões. Foram publicadas por grupos de consenso internacional (Tabela 3) directrizes de consenso sobre valores-alvo de plaquetas no momento da cirurgia em doentes com PTI, embora estas se baseiem sobretudo na experiência e não em estudos e tratamentos formais que devem ser individualizados.
Tabela 3: Valores alvo para contagem de plaquetas no momento da cirurgia em adultos com ITP
(Adaptado de Provan et al, 2010. Usado com permissão) Estas recomendações são na sua maioria de opinião de peritos e não de estudos formais. Como complemento à terapia de plaquetas, os antifibrinolíticos podem ser utilizados como coadjuvante dos procedimentos dentários para prevenir hemorragias.
Cirurgia
Contagem de plaquetas recomendada
Profilaxia dentária (raspagem, limpeza profunda)
R20-30 x 109/L
Extracção dentária simples
R30×109/L
Extracção dentária complexa
R50×109/L
Anestesia dentária regional
R30×109/L
Cirurgia de menor importância
R50×109/L
Grande cirurgia
R80×109/L
Neurocirurgia de grande porte
R100×109/L
Tratamento de primeira linha para pacientes de primeira viagem
Em doentes primários, corticosteróides e imunoglobulina intravenosa ou globulina anti-Rh(D) podem ser usados para parar a hemorragia e aumentar a contagem de plaquetas acima de 30-50 x 109/L (Tabela 4). Embora estas preparações sejam seguras e bem toleradas, a administração de globulina anti-Rh(D) raramente resultou em hemólise intravascular grave, coagulação intravascular disseminada e insuficiência renal aguda, pelo que deve ser evitada em doentes com uma potencial propensão para hemólise ou naqueles com um teste directo positivo de globulina anti-humana devido a não-terapia. Alguns estudos não controlados sugeriram que um a quatro ciclos de dexametasona oral como terapia inicial podem melhorar a eficiência e prolongar a remissão sem aumentar (sem toxicidade adicional) a toxicidade. Num ensaio, uma única dose de dexametasona 40 mg/d aplicada durante 4 dias (equivalente a 400 mg/d de prednisona) resultou numa remissão sustentada em 50% dos adultos no primeiro diagnóstico. Num outro estudo, 4 ciclos de dexametasona dados de 14 em 14 dias resultaram numa eficácia de 86%, com 74% dos pacientes a obterem uma remissão mediana de 8 meses em remissão completa. Precisamos de estudos controlados aleatorizados para confirmar a superioridade do tratamento mais agressivo dado durante o tratamento com prednisona. Outro ensaio recente onde os doentes foram randomizados para anticorpos anti-CD20 intravenosos (rituximab) e dexametasona como tratamento inicial mostrou taxas e duração mais elevadas em comparação com os tratados apenas com dexametasona. É necessário um acompanhamento mais longo e estudos controlados utilizando o regime de tratamento óptimo para confirmar que a aplicação destas intervenções melhoradas no início é a filosofia de tratamento correcta.
Quadro 4. opções de tratamento de primeira linha para adultos com PTI primário (Adaptado de Provan et al, 2010. Usado com permissão)
Estratégia de tratamento recomendada
Eficácia aproximada do tratamento
Duração aproximada da eficácia do tratamento
Toxicidade
Duração da eficácia sustentada
Corticosteróides
Dexametasona 40mg/d x 4d a cada 2-4 semanas durante 1-4 ciclos
Eficaz inicialmente em até 90% dos pacientes
De alguns dias a algumas semanas
Varia com o tempo de utilização: alterações de humor, aumento de peso, irritabilidade, ansiedade, insónia, face de Cushing, costas de búfalo, diabetes, retenção de fluidos, osteoporose, emagrecimento da pele, alopecia, hipertensão, perturbações gastrointestinais e úlceras, imunossupressão, psicose, cataratas, infecções oportunistas, insuficiência adrenal; hipertensão, ansiedade. Tolerabilidade reduzida para a mesma dose. A taxa de reacções adversas pode ser reduzida quando se utiliza terapia de curto prazo.
Eficácia até 50%-80%, até 80% aplicados durante 3-6 ciclos (com 2-5 anos de seguimento)
Metilprednisolona 30mg/kg/d x 7d
Até 95% de
4.7d vs 8.4d (metilprednisolona de dose elevada [HDMP] vs prednisona)
23% dos pacientes ainda tinham contagem estável de plaquetas (>50 x 109/L) aos 39 meses
Prednisona (longa) 0,5-2mg/kg/d x 2-4w
Eficaz em 70%-80% dos pacientes inicialmente
Dias a semanas
Ainda indeterminado: estimativa de 10 anos de sobrevivência sem doenças 13%-15
Imunoglobulina Anti-Rh(D)
50-70ug/kg
Eficácia inicial semelhante ao IVIG (dependente da dose)
4-5d
Comum: anemia hemolítica (toxicidade dose-limitante), febre/lesões
Rara: hemólise intravascular, coagulação intravascular disseminada, insuficiência renal, morte rara
A maioria dura 3-4 semanas, mas algumas podem durar meses
Imunoglobulina intravenosa (IVIG)
0,4g/kg/d x 5d ou 1g/kg/d x 1-2d
Eficaz inicialmente em até 80% dos doentes; metade atinge uma contagem normal de plaquetas
Rápido; na sua maioria eficaz em 24h; típico 2-4d
Dores de cabeça comuns: frequentemente moderadas mas por vezes graves
Neutropenia transitória, insuficiência renal, meningite asséptica, trombose, febre, calafrios, mal-estar, náuseas, diarreia, alterações da pressão arterial, taquicardia
As preparações de IVIG podem conter pequenas quantidades de IgA e podem ocasionalmente causar reacções alérgicas em doentes sem IgA; pode ser utilizado IVIG com IgA removida
Normalmente transitória; a contagem de plaquetas volta ao nível de pré-tratamento 2-4 semanas após o tratamento; pode durar vários meses em casos raros
Hospitalização e tratamento de emergência
Os doentes com ITP precisam de ser hospitalizados se tiverem 1) hemorragia visceral ou hemorragia grave da pele e mucosa, 2) uma contagem de plaquetas inferior a 10 x 109/L com antecedentes de hemorragia grave ou má adesão, e 3) plaquetas 10-20 x 109/L e tratamento actual não funcionou (especialmente aqueles para os quais se espera que o acompanhamento seja difícil). A maioria dos pacientes com ITP pode ser tratada fora do hospital. Para pacientes que não podem ser submetidos a esplenectomia e não têm um teste directo positivo de globulina anti-humana, usamos corticosteróides em combinação com imunoglobulina intravenosa ou globulina anti-Rh(D) (em indivíduos Rh-positivos) para tratamento de emergência até as plaquetas excederem 30 x 109/L ou paragens de hemorragia. As transfusões de plaquetas são frequentemente utilizadas em casos de hemorragia grave de órgãos com risco de vida ou suspeita de hemorragia intracraniana. Para pacientes que falham a terapia inicial, uma combinação de imunoglobulina intravenosa e globulina anti-Rh(D), actuando em diferentes receptores IgG-Fcg, juntamente com vincristina e metilprednisolona, pode ser eficaz. O factor VIIa recombinante pode ser experimentado num número muito pequeno de doentes que não respondem a outros tratamentos e que precisam de parar a hemorragia o mais depressa possível (por exemplo, hemorragia intracraniana). Utilizamos ácido e-aminocaproico ou ácido tranexâmico como coadjuvante para controlar a hemorragia oral ou nasal, trombina tópica e cola de fibrina para gerir a extracção dentária, e preparações de progesterona para tratar a menorragia. É também importante dar medidas gerais para reduzir o risco de hemorragia, tais como parar os medicamentos que enfraquecem a função plaquetária, e controlar a pressão sanguínea.
Tratamento de segunda linha
Dados os efeitos tóxicos do uso de corticosteróides a longo prazo, a quantidade de esteróides deve ser reduzida ao mínimo após o tratamento de primeira linha ter sido eficaz. Se não houver sinais de melhoria no primeiro mês de tratamento, ou se ocorrerem reacções tóxicas graves relacionadas com esteróides (Quadro 5), o regime de tratamento deve ser alterado. Um pequeno número de pacientes é eficaz em quantidades muito pequenas de corticosteróides, e ainda menos pacientes podem ser tratados com terapia de dia alternativa. Danazol sozinho ou em combinação com azatioprina, e aminofenazona são utilizados como alternativas aos esteróides. Contudo, para a maioria dos pacientes, as opções de tratamento incluem esplenectomia, rituximab ou trombopoietina após falha da terapia de primeira linha.
Splenectomia
Durante décadas, a esplenectomia tem sido considerada o padrão de cuidados para pacientes com PTI que não respondem ou são intolerantes à prednisona. Dois terços dos pacientes mantêm uma remissão estável a longo prazo e os outros pacientes que conseguem uma remissão parcial podem ser tratados com menos terapia de salvamento. Mesmo a pequena proporção de pacientes que inicialmente não respondem à terapia de esplenectomia pode eventualmente manter uma contagem de plaquetas segura sem a necessidade de terapia de apoio. Quando realizada por um cirurgião experiente, a incidência de complicações e mortalidade por esplenectomia transperitoneal é baixa, e a incidência de sepse fatal é reduzida se o programa de vacinação recomendado for subsequentemente administrado e se forem administrados antibióticos aos primeiros sinais de doença febril sistémica. Os doentes mais velhos são menos eficazes, mas não há nenhum indicador fiável que possa prever se o tratamento é eficaz, com a possível excepção das plaquetas com rótulo de índio, mas este método também não é amplamente utilizado. Recentemente, tem havido um interesse crescente nas complicações tardias da esplenectomia, incluindo aterosclerose, hipertensão pulmonar, e mecanismos de vigilância imunitária deficientes. Embora a esplenectomia ofereça largamente a maior probabilidade de remissão e seja rentável, raramente é recomendada pelos internistas, e poucos pacientes escolhem a esplenectomia como o tratamento de segunda linha preferido.
Anticorpo monoclonal anti-CD-20
Um único curso de rituximab (375 mg/m2・w durante 4 semanas) resulta em remissão completa (definida aqui como uma contagem de plaquetas >150 x 109/L) a 1 ano em quase 40% dos pacientes, um terço a 2 anos e 15-20% dos pacientes permanecem em remissão completa a 5 anos. A contagem de plaquetas começa a aumentar dentro de 1-2 semanas após o tratamento, sugerindo que a eliminação de auto-anticorpos plaquetários é eficaz, mas são observados efeitos mais duradouros vários meses após o tratamento. Os pacientes que inicialmente alcançam a remissão completa permanecem eficazes quando recaem. Em contraste, os que se encontram em remissão parcial geralmente recaem dentro de um ano e geralmente não têm qualquer efeito duradouro sobre o novo tratamento. Um pequeno estudo não controlado mostrou que doses menores (100mg/w durante 4 semanas) foram igualmente eficazes apesar de um início de acção posterior. Os efeitos secundários graves na infusão são incomuns, mas podem ocorrer problemas respiratórios. O Rituximab é considerado contra-indicado em doentes com hepatite B activa. Verificou-se que o Rituximab causa anomalias persistentes nas células T e B e uma resposta deficiente aos antigénios da vacina glicolítica, mas o significado clínico desta descoberta é incerto. O papel do rituximab nestes doentes tratados activamente com leucoencefalopatia multifocal progressiva é incerto. São necessários dados adicionais de segurança a longo prazo para identificar e quantificar os factores de risco para o desenvolvimento desta toxicidade progressiva e fatal. Outros anticorpos anti-CD-20 estão em desenvolvimento ou a entrar em ensaios clínicos.
Agonistas receptores de trombopoietina
Dois agonistas receptores de trombopoietina (TRAs), Romiplostim e Eltrombopag, foram aprovados para utilização pela US Food and Drug Administration em pacientes com ITP que foram tratados com corticosteróides como terapia inicial e que ainda necessitam de tratamento. Em algumas partes do mundo, a sua utilização continua limitada aos pacientes que necessitam de tratamento após esplenectomia.
Romipristin é um “polipéptido” constituído por quatro peptídeos idênticos que se ligam e activam especificamente o segmento Fc da cMPL do receptor de trombopoietina, prolongando a sua meia-vida. O medicamento é administrado subcutaneamente uma vez por semana (1-10ug/kg). Num ensaio fase III aleatorizado duplo-cego, controlado por placebo, foram administrados 63 pacientes esplenectomizados e 62 pacientes não esplenectomizados o fármaco em estudo durante 6 meses. Nas últimas 6-8 semanas deste estudo, 61% dos pacientes tratados com romiplostim e 38% dos do grupo não esplenectomia e 38% dos do grupo esplenectomia atingiram o objectivo de tratamento de uma contagem de plaquetas de 50 x 109/L ou superior durante pelo menos 6 semanas e não foi aplicada nenhuma terapia de alívio. Em contraste, apenas 1 dos 42 sujeitos de estudo do grupo placebo atingiu este objectivo. Muitos pacientes tratados com lomistatina reduziram ou interromperam a sua terapia de manutenção à base de corticosteróides e tiveram uma melhor qualidade de vida. Num estudo de extensão sem cegos em curso, a maioria dos pacientes tratados com romiplostim tinham níveis de plaquetas mais estáveis, alguns dos quais tinham sido tratados com romiplostim durante quase 5,5 anos.
O Eltrombopta é administrado por via oral na dose de 25-75 mg/d. Deve ser tomado 1h antes ou 2h após uma refeição e não deve ser administrado dentro de 4h após o uso de drogas ou produtos contendo cátions polivalentes, tais como supressores de ácidos, produtos lácteos ou suplementos de oligoelementos. A dose inicial para doentes do Sudeste Asiático deve ser reduzida em 50% da dose normal. O ajustamento da dose é necessário devido à inibição de resultadovastatina ou outros portadores de OATP1B1 por eltrombopta. Observou-se que a eficácia da eltrombopta era semelhante à da romiplostim nos ensaios clínicos. Na fase III dos ensaios clínicos com duração de 6 semanas, 114 sujeitos foram randomizados para eltrombopta ou placebo. Cerca de 59% dos pacientes do grupo de tratamento e 16% dos pacientes do grupo placebo atingiram o objectivo de tratamento de uma contagem de plaquetas de 50 x 109/L ou mais na semana 6. Os pacientes tratados com eltrombopta tinham menos probabilidades de sangrar ou necessitar de terapia de resgate e podiam ter menos terapia adjuvante. Resultados semelhantes foram relatados noutro ensaio clínico de fase III de 6 meses. Num estudo de extensão sem cegos em curso, foi relatado que a resposta ao tratamento duraria até 2 anos.
Romipristin e etreophora foram geralmente bem toleradas. Observou-se um aumento da reticulina mielóide em alguns pacientes durante o primeiro ano de tratamento TRA. No entanto, o fracasso do tratamento devido a sinais mielopáticos é raro e reversível na maioria dos casos. São necessários mais estudos a longo prazo para descrever a incidência e o curso natural da mielofibrose relacionada com TRA e para comparar estes resultados com os efeitos de outros tratamentos com medicamentos ITP na histologia da medula óssea.
Os ensaios clínicos revelaram que quase 10% dos doentes que não continuaram com Romistatina ou Eltrombopta tinham plaquetas que caíram abaixo dos níveis de pré-iniciação. A descontinuação gradual dos TRAs, o aumento da monitorização e a adição precoce de outros agentes terapêuticos ITP podem evitar ou reduzir essa toxicidade.
Até à data, não há provas fiáveis que confirmem se o TRA aumenta a incidência de complicações tromboembólicas. Quando todos os estudos sobre romiplostim foram analisados em conjunto, não houve diferença significativa na incidência de tromboembolismo entre os grupos de tratamento e placebo (8 e 10/100/ano, respectivamente). Numa análise abrangente dos estudos do tratamento com etriboplat em doentes com etriboplat, 17 dos 377 pacientes-anos tratados com etriboplat desenvolveram complicações tromboembólicas. Embora tais eventos não tenham sido registados no grupo tratado com placebo, o uso desta droga foi limitado a 26 pacientes-anos. A maior parte do tromboembolismo relacionado com TRA ocorreu em doentes com aterosclerose ou factores de risco trombótico pré-existentes, cujas contagens de plaquetas eram na sua maioria normais ou reduzidas. Estudos adicionais sobre a incidência de tromboembolismo associado ao TRA e identificação de potenciais factores de risco foram aprovados em resposta a provas recentes de que a eltrombopta pode aumentar o risco de trombose venosa em doentes com hepatite C e, em alguns doentes, uma predisposição para a trombose no próprio ITP.
Até à data, o risco de leucemia associada ao tratamento com TRA tem sido relatado como sendo baixo. Em ensaios controlados de romisetina e etreophora, a incidência de neoplasias hematológicas foi baixa e semelhante nos grupos de tratamento e placebo. Num estudo de doentes com síndrome mielodisplásica associada à trombocitopenia, o romiplostim provocou um aumento transitório e reversível das células ingénuas em circulação num pequeno número de indivíduos, mas a incidência de transformação leucémica não foi significativamente diferente entre o tratamento e os grupos placebo.
Foram encontrados testes laboratoriais anormais do sistema hepatobiliar em 13% dos doentes do grupo tratado com etrepipato, sugerindo que a função hepática deveria ser monitorizada regularmente. Num ensaio pré-clínico, a formação de cataratas foi observada em roedores juvenis, dada a eltrombopta em várias ocasiões a dose clínica em humanos. Até que os factores de risco para o desenvolvimento de cataratas na dose clinicamente recomendada de eltrombopta sejam claros, devem ser efectuados exames oftalmológicos regulares.
Tratamento de terceira linha
Vários pequenos estudos não controlados mostraram que vários agentes imunossupressores são eficazes sozinhos ou em combinação; estes incluem azatioprina, ciclofosfamida, mescalina, ciclosporina e outros (Quadro 5). No entanto, devido ao seu fraco perfil de segurança, estes medicamentos são geralmente utilizados apenas em pacientes que não respondem ou são inadequados para a terapia de primeira e segunda linha. Os análogos vincristinos são raramente utilizados e o transplante de células estaminais hematopoiéticas é escolhido em casos raros. Estão em desenvolvimento novos medicamentos que actuam sobre a produção de anticorpos, produção de plaquetas ou desobstrução.
Quadro 5. opções de tratamento de segunda e terceira linhas para ITP adulto (adaptado de Provan et al, 2010. Usado com permissão)
Estratégias de tratamento recomendadas
Eficácia aproximada do tratamento
Duração aproximada da eficácia do tratamento
Toxicidade
Duração da eficácia sustentada
Azatioprina 1-2mg/kg (quantidade máxima: 150mg/d)
Até 2/3 dos doentes; alguns relatórios de 40%
Lento; pode exigir uma utilização contínua durante 3-6 meses
Incidência e geralmente suave: fraqueza, transpiração excessiva, transaminases elevadas, neutropenia grave com infecção, pancreatite
A remissão persiste após a descontinuação do tratamento em 1/4 pacientes
Cyclosporine A 5mg/kg/d x 6d seguido de 2,5-3mg/kg/d (níveis de sangue controlados a 100-200ng/ml)
Dependente da dose. Até 50%-80% numa pequena proporção
3-4 semanas
Na maioria dos pacientes, podem ocorrer, em graus variáveis, moderados mas transitórios: creatinina sanguínea elevada, hipertensão, mal-estar, anomalias sensoriais, hiperplasia gengival, mialgia, dispepsia, hirsutismo, tremor
Mais de metade das pessoas tratadas necessitam efectivamente de uma remissão de manutenção em baixa dose (pelo menos dois anos)
Ciclofosfamida (1-2mg/kg por via oral diariamente durante pelo menos 16 semanas) ou por via intravenosa (0,3-1g/m2 dado como 1-3 doses a cada 2-4 semanas)
24%-85
1-16 semanas
Mais suavemente a moderada: neutropenia, trombose venosa profunda aguda, náuseas, vómitos
Até 50% de remissão sustentada
Danazol 200mg 2-4 vezes por dia
67% de remissão completa ou parcial; alguns relata 40%
3-6 meses
Efeitos secundários comuns: acne, pilosidade facial, aumento do colesterol, amenorreia, aumento das transaminases
46% de remissão sustentada por um período médio de 119±45 meses com uma duração média de tratamento de 37 meses com danazol
Aminofenona 75-100mg
50% de eficácia
3 semanas
Comum mas tratável/reversível: distensão abdominal, anorexia, náusea, metemoglobinúria, anemia hemolítica em indivíduos deficientes em G6PD
Remissão continuada após o fim do tratamento em 2/3 das pessoas com tratamento eficaz
Micofenolato 100mg duas vezes por dia durante pelo menos 3-4 semanas
Até 75%; remissão completa até 45%
4-6 semanas
Ligeira e pouco frequente: dor de cabeça (mais comum e limitadora de dose), dores de costas, distensão abdominal, anorexia, náuseas
Apenas muito curta duração após a interrupção do tratamento
Rituximab 375mg/ m2/w x 4 (doses mais baixas também podem ser eficazes)
60%; taxa de remissão completa de 40%
1-8 semanas
Baixa incidência, frequentemente ligeira a moderada, com febre/lesões, erupção cutânea ou prurido na garganta na infusão inicial
Reacções mais graves incluem doença do soro e (raramente) broncoespasmo, reacções alérgicas, embolia pulmonar, espasmo da artéria renal, infecção, actividade do vírus da hepatite C que leva à progressão da hepatite fulminante Raramente progressiva leucoencefalopatia multifocal
Remissão sustentada em 15-20% dos indivíduos em tratamento efectivo durante >3-5 anos. O tratamento de indivíduos eficazes pode exigir um novo tratamento após meses a anos
Splenectomia
80% eficaz; quase 2/3 consistentemente eficaz
1-24 dias
Hemorragia, hematoma peripancreático, abcesso subdiafragmático, infecção de ferida, morte, infecção pneumocócica, febre, sepsis grave, trombose
Quase 2/3 dos doentes em remissão prolongada sem qualquer tratamento subsequente durante 5-10 anos
Agonistas de receptores TPO
Eltrombopag 25-75mg por via oral
Níveis elevados de plaquetas (contagem de plaquetas >50 x 109/L no dia 43 do estudo): 70% no grupo de dose de 50mg e 81% no grupo de dose de 75mg
No 15º dia, a contagem de plaquetas aumentou em mais de 80% dos doentes que receberam a dose de 50mg ou 75mg de Eltrombopag
Eventos adversos em pelo menos 20% dos pacientes: dor de cabeça
Eventos adversos graves relacionados com o tratamento: 13% sofreram um aumento da reticulina mielóide, interrupção do tratamento que levou a uma maior redução das plaquetas, trombose, anomalias da função hepática
Uso continuado da droga por até 1,5 anos
Agonistas de receptores TPO
Romiplostim 1-10ug/kg subcutaneamente semanal
Eficácia global: grupo não esplenectomia: 88%; grupo esplenectomia: 79%
1-4 semanas (aumentar para >50 x 109/L em doentes com contagem de plaquetas <30 x 109/L)
Eventos adversos em pelo menos 20% dos doentes: dores de cabeça, fadiga, hemorragias nasais, artralgia e contusões (incidência semelhante à do grupo placebo)
Incidentes adversos graves relacionados com o tratamento: aumento da reticulina da medula óssea, interrupção do tratamento levando a uma maior redução das plaquetas, coágulos sanguíneos
Uso continuado da droga por até 4 anos
Grupo vincristina: dose total de vincristina 6mg (1-2mg infusão semanal); dose total de vincristina 30mg (10mg infusão semanal), em alguns pacientes tanto vincristina como vincristina podem ser infundidos
Varia muito, com uma eficácia transitória alcançada em 10%-75% dos casos
5-7 dias
Neuropatia, especialmente em idosos com múltiplas aplicações repetidas; neutropenia, febre, inflamação/tromboflebite do local de infusão
6 em 9 doentes poderiam ter normalizado a contagem de plaquetas após 3-36 meses (média de 10 meses) de tratamento a longo prazo
Resumo e futuras direcções de investigação
O ITP é um grupo de síndromes trombocitopénicas anormais mediadas por imunidade, mas com diferentes patogenesias, curso natural, complicações e resposta ao tratamento. medida que a nossa compreensão da patogénese da doença tem melhorado, o termo “PTI primário” tem sido limitado a uma proporção decrescente de pacientes cuja causa subjacente é desconhecida e cujas vias patogénicas não são elucidadas. O papel da trombocitopenia permanece incerto e não pode ser monitorizado clinicamente, mas na maioria dos doentes os TRAs podem controlar a eliminação de plaquetas mediada por anticorpos. É possível rastrear e clonar auto-anticorpos usando instrumentos altamente eficazes para identificar os seus epitopos antigénicos e encontrar antigénios externos que predispõem anticorpos plaquetários à formação, a fim de explorar abordagens terapêuticas racionais. A identificação de clones de células B e T que desempenham um papel no desenvolvimento da doença poderia melhorar a monitorização dos medicamentos e levar a mais opções de tratamento.
A abordagem terapêutica do ITP continua a evoluir. Na ausência de marcadores de risco de hemorragia, patogénese e tratamento eficaz, a contagem de plaquetas, embora menos precisa, pode ser utilizada como um marcador alternativo. O relatório do IWG sugere que os pacientes com PTI recalcitrante “podem ainda experimentar remissão espontânea e que a terapia forte deve ser adiada, se possível”. No entanto, esta recomendação foi contestada por estudos em que foram alcançadas elevadas taxas de remissão completa através de tratamentos fortes numa fase precoce, embora os benefícios a longo prazo e a toxicidade destes tratamentos ainda tenham de ser determinados em estudos controlados com acompanhamento a longo prazo.
O tratamento de segunda linha, que se baseia na presença de hemorragias e na redução das plaquetas para 30 x 109/L, baseia-se na utilização de prednisona seguida de esplenectomia, que é rentável e eficaz para evitar mortes relacionadas com hemorragias. No entanto, a toxicidade dos corticosteróides e os efeitos a longo prazo da esplenectomia influenciam a escolha dos pacientes e dos médicos, e esta abordagem está associada a uma redução da qualidade de vida dos pacientes ingénuos ao tratamento. O Rituximab tem efeitos secundários relativamente leves, mas o impacto da terapia imunossupressora de ciclos múltiplos não foi avaliado em grande número de pacientes ou após seguimento e comparação com a esplenectomia. Os TRAs oferecem uma nova opção de tratamento promissora que desafia a importância da terapia de manutenção e o custo, mas ainda são necessários estudos de segurança a longo prazo. Estão a ser desenvolvidos novos medicamentos que actuam na produção de anticorpos, formação de plaquetas e desobstrução. A nossa compreensão e tratamento do PTI tem progredido significativamente nos últimos anos e continuará a fazê-lo.
Declaração Pública
Declaração pública de conflito de interesses: tanto a GlaxoSmithKline como a Amgen utilizam a DBC como referência. Medicamentos não aprovados para utilização: Apenas são aprovados para utilização no tratamento de ITP a gamaglobulina intravenosa, anti-Rh(D) globulina, romiplostim e eltrombopta. Todos os outros medicamentos discutidos neste artigo para o tratamento de ITP são para uso não convencional.
Correspondência
Adam Cuker, MD, MS, Hospital da Universidade da Pensilvânia, 3 Dulles, 3400 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104; TEL: (215) 615-8015; FAX: (215) 615 -6599; E-mail: [email protected]