Fevereiro de 2011 Três grandes organizações académicas internacionais: IASLC, ATS, e ERS publicaram conjuntamente uma nova classificação internacional multidisciplinar do adenocarcinoma pulmonar. Oncologistas, patologistas respiratórios, patologistas, radiologistas, biólogos moleculares, e cirurgiões torácicos das três organizações acima mencionadas reviram sistematicamente 11.368 referências e realizaram uma série de reuniões para discutir o progresso da nova classificação, fazer recomendações, e redigir critérios de classificação actualizados [1].
Evolução histórica da classificação do adenocarcinoma pulmonar.
Em 1967, 1981 e 1999, foi desenvolvida a classificação de cancro do pulmão da OMS, mas nessa altura, a classificação foi inteiramente desenvolvida por patologistas numa única disciplina. Só em 2004 é que foi introduzida a informação genética e clínica relevante. Com o desenvolvimento da oncologia, biologia molecular, patologia, radiologia e técnicas cirúrgicas, especialmente após a descoberta de que as mutações do gene EGFR podem prever a eficácia dos medicamentos TKI no tratamento do adenocarcinoma pulmonar e determinar o prognóstico do cancro do pulmão [2], que o pemetrex e o bevacizumab não são adequados para o tratamento do carcinoma escamoso [3], e o papel das diferentes manifestações imagiológicas para o tratamento clínico e determinação do prognóstico do paciente, a classificação multidisciplinar integrada A necessidade de uma classificação multidisciplinar e abrangente emergiu gradualmente, resultando numa nova classificação para 2011. A primeira recomendação patológica foi a de descontinuar o termo “BAC” [1].
Carcinoma alveolar dos bronquíolos finos BAC
Já em 1876, o Prof. Louis Malassez descobriu e relatou um tipo patológico que difere de outros tumores malignos do pulmão na medida em que, para além de manter uma estrutura alveolar intacta, é caracterizado por células tumorais bem diferenciadas, crescimento ao longo da parede alveolar, e apenas uma reacção suave da membrana do porão. Com a acumulação de dados clínicos e estudos experimentais intensivos, a nomenclatura do carcinoma broncoalveolar fino foi formalmente proposta pelo Professor Averill Liebow em 1960, e a definição foi subsequentemente amplamente aceite e listada como um dos dois subtipos de adenocarcinoma pulmonar na primeira tipagem histológica de cancro do pulmão da OMS em 1967. Em 1999, a definição de carcinoma broncoalveolar fino foi ainda mais refinada para exigir que todas as células tumorais crescessem num padrão escamoso, que a estrutura alveolar permanecesse intacta, e que as células tumorais não invadissem a membrana basal, os vasos sanguíneos, ou a pleura. Contudo, existem numerosos tipos de adenocarcinoma pulmonar com características de BAC, resultando na sua aplicação excessivamente ampla. Inclui pequeno adenocarcinoma periférico isolado, adenocarcinoma microinvasivo, adenocarcinoma misto invasivo, adenocarcinoma altamente estagiado amplamente disseminado, e TAS mucosas que são quase sempre invasivas; enquanto a taxa de sobrevivência de cinco anos para os dois primeiros pode ser de 100% ou quase, o adenocarcinoma altamente estagiado amplamente disseminado tem mau prognóstico. É a aplicação de TAS que tem sido questionada devido aos diferentes prognósticos que ocorrem com o mesmo diagnóstico. Como resultado, novas recomendações de classificação eliminaram a aplicação de TAS e substituíram-na por outros termos, classificando assim ainda mais os adenocarcinomas pulmonares originalmente classificados como TAS como adenocarcinoma in situ (AIS); adenocarcinoma microinvasivo (MIA); adenocarcinoma de crescimento tipo vólvulo predominante (não mucinoso); adenocarcinoma, invasivo predominante com algum componente não mucinoso tipo vólvulo; e adenocarcinoma mucinoso invasivo [1]. Estas recomendações foram também adoptadas pela edição de 2012 das directrizes da NCCN. Em contraste, AIS e MIA são novos termos utilizados para a imagem de sombras em adenocarcinoma pulmonar que são puramente GGN ou nódulos parcialmente sólidos com componentes predominantemente semelhantes a vólvulos, que também têm taxas de sobrevivência de 5 anos em ou perto de 100% após ressecção cirúrgica [4].
Relação entre apresentação imagiológica e características patológicas do adenocarcinoma pulmonar
O método anterior de classificação do adenocarcinoma pulmonar não exigia referência a dados de imagem, mas na nova classificação, a terminologia para descrever pequenos tumores nodulares, incluindo GGN puro (nódulos não sólidos), nódulos sólidos e nódulos parcialmente sólidos (nódulos semi-sólidos), é recomendada de acordo com o tamanho do componente sólido nos nódulos. Além disso, foi claramente proposto que um diâmetro máximo inferior a 3 cm é o limite superior para o diagnóstico patológico de AIS e MIA [1]. As lesões semelhantes a vidros peludos inferiores a 3 cm e as sombras semelhantes a vidros peludos em torno de lesões sólidas podem ser histologicamente hiperplasia adenomatosa atípica ou adenocarcinoma do pulmão in situ crescendo ao longo da parede alveolar. Em contraste, o componente sólido sugere a presença de um tumor invasivo na lesão. Contudo, coloca-se a questão de saber se o limite superior de 3 cm é apropriado e se as lesões semelhantes a vidros peludos com mais de 3 cm têm o mesmo bom prognóstico que o AIS e o MIA?
Para lesões parcialmente sólidas, o tamanho de toda a lesão foi previamente medido, mas devido ao bom prognóstico do componente não infiltrante, a nova classificação recomenda que tanto o tamanho total do tumor como a extensão da infiltração devem ser registados até ficar claro que a extensão da infiltração (componente sólido) é um preditor mais eficaz do prognóstico do que a extensão real do tumor [1]. Isto sugere que no futuro poderá ser necessário medir apenas o tamanho da porção sólida e assim basear o estadiamento de TNM nas medições, que podem ser reduzidas em alguns pacientes.
Além disso, para múltiplos pequenos nódulos no pulmão, diferentes apresentações de imagem podem também sugerir diferentes tipos de patologia, influenciando ainda mais a estratégia de tratamento. Se a proporção de componentes sólidos de múltiplos pequenos nódulos no pulmão variar, e porque a nova classificação também encoraja os patologistas a registar todos os subtipos possíveis em incrementos de 5% em vez de 10% semi-quantitativamente, permitindo assim um diagnóstico mais detalhado e abrangente do tipo de cancro do pulmão, a composição diferente de cada pequeno nódulo permite-nos considerar estes nódulos como múltiplos primários em vez de devidos a metástases, alterando assim a estratégia de estadiamento e tratamento do cancro do pulmão.
Devido à abordagem de classificação multidisciplinar integrada, os patologistas podem diagnosticar os nódulos pulmonares com maior precisão quando combinados com dados clínicos, especialmente quando são semelhantes ao cancro do pulmão de células não pequenas previamente diagnosticado, não classificado ou indistinguível, e pode ser mais frequentemente considerado como adenocarcinoma com mutação EGFR.
Relação entre a apresentação clínica e o comportamento biológico do adenocarcinoma pulmonar
A hiperplasia adenomatosa atípica (AAH) era anteriormente considerada como uma lesão pré-invasiva do adenocarcinoma pulmonar, mas a nova classificação identifica formalmente a AIS e AAH como lesões pré-invasivas no adenocarcinoma pulmonar. Na classificação das lesões pré-invasivas, AAH corresponde à hiperplasia epitelial escamosa atípica e AIS corresponde ao carcinoma espinocelular in situ; AAH evolui gradualmente para AIS, depois BAC, LPA e adenocarcinoma, que é o processo evolutivo do adenocarcinoma pulmonar geral. O tumor também tem um tempo de duplicação progressivamente mais curto, com 988 dias para AAH e 384 dias para BAC mista em adenocarcinoma invasivo [5]. No entanto, nem todos os adenocarcinomas sofrem tal progressão, e algumas lesões permanecem na fase de AAH ou algumas evoluem directamente para adenocarcinoma. Consideramos a necessidade de classificar os adenocarcinomas em tipos não agressivos e não agressivos, e assim adoptar diferentes estratégias terapêuticas.
Biologia molecular do adenocarcinoma pulmonar
São os avanços na biologia molecular e o advento dos medicamentos TKI que revolucionaram o tratamento do adenocarcinoma pulmonar. Foram identificados vários marcadores moleculares importantes associados ao adenocarcinoma pulmonar:(1) O estado de mutação EGFR é preditivo de PFS e eficiência após tratamento de primeira linha com EGFR-TKIs em pacientes com adenocarcinoma pulmonar avançado. [6] (2) Os tumores mutantes EGFR mostram uma progressão relativamente inerte [6]. (3) As mutações de EGFR e KRAS são mutuamente exclusivas e independentes [7]. (4) Os genes de fusão EML4-ALK são mais susceptíveis de serem detectados naqueles negativos para mutações EGFR/KRAS [8]. A prevalência das mutações EGFR é maior nos adenocarcinomas asiáticos, nunca fumadores e não mucinosos, em aproximadamente 10-30%, enquanto as mutações KRAS são mais comuns em populações não asiáticas, fumadores e adenocarcinomas mucinosos invasivos, também em 10-30% [9].O gene EML4-ALK fusion tem uma prevalência de 5% no adenocarcinoma pulmonar. Os fumadores mais jovens, masculinos, nunca ou ligeiros têm uma maior probabilidade de desenvolver tais alterações [10] [11]. Um estudo em curso da fase II descobriu que o crizotinibe era eficaz em mais de 80% dos doentes com rearranjos do gene ALK [12] [13], levando às mais recentes directrizes NCCN para o cancro do pulmão de células não pequenas, que sugerem que em doentes com doença recorrente e metastática, os testes ALK são necessários no exame patológico para carcinoma não-químico, e o tratamento com crizotinibe é indicado se for positivo.
Alterações na nova classificação do adenocarcinoma pulmonar
Esta nova classificação do adenocarcinoma pulmonar pode ser considerada como uma revolução na história do cancro do pulmão. Em primeiro lugar, tem um conceito clínico de protecção ambiental: propõe pela primeira vez um método de classificação aplicável a amostras de ressecção cirúrgica, biópsias pequenas e citologia respectivamente; devido ao aparecimento de três novos medicamentos, EGFR-TKI, pemetrexed e bevacizumab, faz reflectir melhor a importância de um diagnóstico claro do tipo patológico e do tipo molecular, e sugere fazer o mínimo possível de imuno-histoquímica para salvar amostras para testes de biologia molecular. maximizar o benefício de uma terapia orientada. Em segundo lugar, tem o conceito de medicina integrada: o diagnóstico patológico precisa de ser combinado com características de imagem e características clínicas, e também precisa de ser combinado com testes de biologia molecular, que juntos podem melhorar o diagnóstico preciso e abrangente para os clínicos e assim orientar o tratamento. Em terceiro lugar, defender o conceito de medicina individualizada: a nova classificação recomenda que todos os adenocarcinomas pulmonares avançados sejam submetidos a testes genéticos, de modo a melhorar os factores de referência para o tratamento e prognóstico, e ao mesmo tempo reservar mais biomarcadores para melhorar os dados para futuras investigações. As estratégias de tratamento do cancro do pulmão na fase inicial são também afectadas, com base em taxas de sobrevivência de 5 anos a 100% ou quase após ressecção cirúrgica para AIS e MIA, então os cirurgiões considerarão abandonar a lobectomia tradicional + dissecção de gânglios linfáticos sistémicos, e os CALGB140503, JCOG0804 e JCOG0802 em curso estão a comparar os resultados da ressecção local e da ressecção padrão para o cancro do pulmão na fase inicial e acreditam que surgirão resultados encorajadores.
Impacto da nova classificação do adenocarcinoma pulmonar no tratamento cirúrgico
Significado da nova classificação: De acordo com os novos critérios de classificação, o novo conceito de adenocarcinoma in situ (AIS) substitui o BAC de tipo simples original com crescimento predominantemente escamoso e componente infiltrativo <5
O adenocarcinoma microinvasivo (MIA) de <5 mm substituiu o BAC original por infiltração focal. Estes dois grupos de pacientes têm uma incidência muito baixa de metástase linfonodal e podem alcançar uma sobrevida quase 100% específica da doença se forem submetidos a ressecção cirúrgica, sendo o BAC-AIS removido como tumor maligno e incluído como lesão pré-cancerosa juntamente com hiperplasia adenomatosa atípica (AAH). A nova classificação do adenocarcinoma pulmonar dá ao cirurgião torácico uma sensação de déjà vu, uma vez que o AIS e o MIA podem derivar da classificação patológica do cancro da mama. Da mesma forma, ao rever a história da cirurgia do cancro da mama e do pulmão, é fácil ver as semelhanças entre os dois. Por exemplo, a cirurgia do cancro da mama tem uma história de mais de 2000 anos e passou por um processo de "de pequeno para grande e depois de grande para pequeno". A cirurgia do cancro do pulmão, seguindo os passos da cirurgia da mama, passou por um processo de "de grande para pequeno, de pequeno para grande, e de grande para pequeno novamente" em apenas 120 anos, desde a ressecção pulmonar total com ligadura das estruturas hilares, passando pela ressecção sublobar e lobectomia, à lobectomia anatómica padrão com dissecção sistemática dos gânglios linfáticos intratorácicos, à ressecção sublobar selectiva e dissecção dos gânglios linfáticos. "
4 etapas.
Estratégia de tratamento cirúrgico individualizado: O actual procedimento cirúrgico padrão para o cancro do pulmão foi estabelecido com base em duas grandes provas médicas baseadas em evidências: para pacientes com estádio clínico I-IIIA, a lobectomia reduz a taxa de recidiva local em comparação com a ressecção em cunha ou segmento; e a dissecção sistemática dos gânglios linfáticos melhora a precisão do estadiamento patológico pós-operatório e prolonga a sobrevivência do paciente em comparação com a amostragem dos gânglios linfáticos. Embora o termo “TAS” vá gradualmente desaparecer do nosso ponto de vista, a natureza de crescimento lento, bem diferenciado, mas inconstante destas lesões não se alterará, independentemente de ser TAS ou AIS. A recente estratégia de tratamento cirúrgico individualizado para a ressecção selectiva do cancro do pulmão baseia-se em dois aspectos importantes: os avanços crescentes na tecnologia de imagem tornaram possível diagnosticar alterações vítreas brutas (GGO) com maior acuidade, permitindo assim uma cirurgia minimamente invasiva para pequenos tipos periféricos de cancro do pulmão <2 cm de diâmetro.
cm de pequenos cancros do pulmão, bem como uma compreensão mais profunda da biologia molecular de uma série de tipos específicos de cancro do pulmão, tais como AAH-AIS-MIA.
A mudança da percepção da extensão da ressecção do cancro do pulmão: nesta altura em 2011, o estatuto de ressecção restritiva nas recomendações cirúrgicas dos novos critérios de classificação ainda não está totalmente estabelecido, mas apenas nos dá uma visão de uma tendência. Correspondendo ao ritmo acelerado da era da Internet, qualquer renovação dos conceitos de tratamento tem de passar por um processo relativamente longo. Isto exige que popularizemos gradualmente ferramentas de estadiamento precisas pré-operatórias, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET)/mediastinoscopia/endobroncoscopia ultra-sónica (EBUS), para melhorar ainda mais o congelamento intra-operatório para avaliar focos primários de cancro do pulmão, gânglios linfáticos regionais e margens cortadas, e para fornecer mais provas de estudos prospectivos controlados aleatorizados para melhor orientar a tomada de decisão individualizada intra-operatória. Como se pode ver, os novos critérios de classificação do adenocarcinoma do pulmão testemunham uma espiral negativa-negativa, desde os conceitos empíricos até aos baseados em evidências, passando pelos conceitos individualizados de extensão da ressecção do cancro do pulmão.