Como todos sabemos, o tratamento do cancro do pulmão passou dos sintomas clínicos à histopatologia, e hoje em dia ao nível molecular, o modo de tratamento da doença está a tornar-se cada vez mais refinado e individualizado, e é dada maior ênfase à selecção de fármacos orientados com base em genes mutantes específicos do paciente para melhorar a eficácia, sobrevivência e prognóstico. A professora Enriqueta Felip relatou que a taxa de mutação do gene KRAS é a mais elevada (26,9%), seguida pela EGFR (9,4%). Além disso, outros genes mutantes comuns incluem PIK3CA (2,6%), RET (1,9%), ROS (1,7%), BRAF (1,6%), e HER-2 (0,9%). Actualmente, entraram na clínica terapias orientadas para os seguintes alvos: i. EGFR Para o tratamento de primeira linha de pacientes com mutação EGFR positiva, os inibidores de pequenas moléculas disponíveis são gefitinibe, afatinibe e erlotinibe. O EGFR-TKI melhora significativamente a sobrevivência sem progressão (PFS) dos pacientes em comparação com os agentes duplos convencionais contendo platina. Com o progresso da investigação, verificou-se que a diferença na eficácia era significativa pelo tipo de mutação EGFR. Um estudo descobriu que o afatinibe melhorou significativamente a sobrevivência global dos pacientes (OS) em comparação com a quimioterapia convencional no subgrupo de mutação del19 EGFR, enquanto que no subgrupo de mutação L858R, a diferença nos resultados dos pacientes não foi significativa. Num estudo semelhante, um estudo clínico aleatório e aberto de fase II comparando a eficácia do erlotinibe em combinação com ou sem bevacizumab em doentes com mutação EGFR positiva encontrou um atraso significativo no PFS no grupo de combinação (16,0 vs. 9,7 meses, P=0,0015); enquanto a análise do subgrupo mostrou que o rácio PFS no subgrupo de mutação del19 EGFR versus o subgrupo de mutação L858R foi de 18,0 vs. 10,3 meses e 13,9 vs. 7,1 meses, respectivamente. Embora o aparecimento do EGFR-TKI tenha encorajado grandemente a confiança dos investigadores, o subsequente aparecimento da resistência aos medicamentos tornou-se um novo “bloqueio”, com a maioria dos pacientes a desenvolver resistência adquirida aos medicamentos após um ano de utilização do EGFR-TKI. Nos últimos anos, tem havido muitos estudos sobre o mecanismo de resistência ao EGFR, resumidos em dois pontos, nomeadamente, a mutação específica do gene EGFR (cerca de 60%) e a activação de bypass dos genes MET, HER-2 e outros (20%). As mutações específicas do gene EGFR são principalmente T790M (40%-55%), e o New England Journal publicou dados de dois estudos preliminares dos inibidores T790M Rociletinib e AZD9291 em doentes com cancro do pulmão não pequeno que progrediram na terapia EGFR-TRI de primeira linha, mostrando que Rociletinib em doentes T790M positivos com uma taxa de resposta (RR) de 59%, em comparação com 29% em doentes negativos. Do mesmo modo, o AZD9291 teve uma taxa de resposta de 61% vs. 21% em ambos. A amplificação C-MET é também uma causa de resistência ao EGFR-TKI, e um estudo publicado no ASCO do ano passado mostrou resultados de um estudo de fase II do inibidor MET INC280 versus gefitinib em pacientes com mutações EGFR duplamente positivas e amplificação MET. este alvo tem alguma promessa terapêutica para pacientes resistentes ao EGFR-TKI. Em segundo lugar, ALK Para pacientes com mutações ALK positivas é preferível o crizotinib, e um estudo publicado no New England Journal em 2014 mostrou que em pacientes com mutações ALK positivas, o crizotinib melhorou significativamente o PFS e a qualidade de vida dos pacientes em comparação com um regime de quimioterapia de duas drogas. E se a utilização do crizotinibe após a progressão, os inibidores ALK de segunda linha são o Ceritinib e o Alectinib. além disso, cada vez mais inibidores ALK começaram a entrar em ensaios clínicos, incluindo o birgatinib, o PF-06463922, etc. Com a divulgação dos resultados de vários estudos, acredita-se que a utilização de inibidores ALK se tornará cada vez mais madura. Em terceiro lugar, a investigação ROS1 sobre ROS1 ainda é relativamente precoce. Em 2014, o New England Journal publicou os resultados de um estudo clínico fase I do crizotinib em pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas, registando um total de 50 pacientes com uma taxa de resposta de 72% e uma PFS mediana de 19,2 meses; em termos de segurança, os efeitos secundários tóxicos do crizotinib foram semelhantes aos dos pacientes com rearranjo ALK. Além disso, em 2015 a JCO publicou os resultados de uma análise retrospectiva do crizotinibe em pacientes com adenocarcinoma IV com mutação ROS1, com uma taxa de resposta de 80% e PFS mediana de 9,1 meses em 32 pacientes, e estes resultados sugerem que o crizotinibe é uma opção possível para pacientes com doença mutação-positiva ROS1. Relativamente ao alvo ROS1, outros estudos relevantes em curso incluem a detecção do gene ROS1 em células tumorais em circulação e a utilização de Cabozantinib , ceritinib e PF-06463922 para a avaliação terapêutica de doentes com ROS1 após resistência ao crizotinib. IV. HER-2 A exploração inicial para os alvos HER-2 são: afatinibe, actualmente num estudo clínico fase II ETOP; trastuzumab, os resultados de um estudo clínico publicado pela JCO em 2015 mostraram que o trastuzumab tinha uma melhor taxa de resposta em doentes com HER-2 positivo; Neratinib, um estudo publicado pela ESMO em 2014 comparando a eficácia do Neratinibe com ou sem temsirolimus em doentes com cancro de pulmão de células não pequenas com mutação HER-2, mostrou que 54% dos 13 doentes do grupo de agente único tinham SD, 46% DP, e uma mediana de PFS de 2. 9 meses; de 14 pacientes do grupo combinado, 21% eram pacientes completos, 79% eram estáveis, e a mediana PFS era de 4,0 meses, pelo que Neratinib combinado com temsirolimus tem algum valor terapêutico para pacientes positivos HER-2, claro, ainda precisamos de mais ensaios clínicos para confirmar. V. A taxa de mutação BRAF BRAF em pacientes com adenocarcinoma pulmonar avançado é de cerca de 2,2%, a maioria dos quais são mutações V600E. 2015 A revista JTO publicou os resultados de um estudo fase I sobre vemurafenibe, dabrafenibe e sorafenibe numa população europeia de doentes com adenocarcinoma pulmonar avançado com mutações BRAF. O estudo encontrou uma taxa de mutação V600E de 83% e uma taxa de resposta de 53% em 35 pacientes, enquanto a taxa de SO no grupo V600E mutação-positivo versus o grupo negativo foi de 25,3 vs. 11,8 meses. Outro resultado clínico da fase II que avalia a eficácia do dabrafenibe em doentes com adenocarcinoma pulmonar avançado mutado por BRAF mostrou uma taxa de controlo da doença de 51% e uma PFS mediana de 5,5 meses. Um estudo clínico preliminar da fase II que avaliou a eficácia da dabrafenib em combinação com o inibidor MEK trametinib em doentes com adenocarcinoma pulmonar avançado modificado por BRAF mostrou que a dabrafenib em combinação com trametini teve alguns efeitos antitumor em doentes com adenocarcinoma pulmonar avançado modificado por BRAF com um perfil de segurança controlado. Em sexto lugar, o estudo MET A8081001 mostrou que a taxa de resposta do crizotinib em doentes com cancro de pulmão não pequeno com MET mutado era de cerca de 67%, e o ensaio Acse também mostrou que o ORR do crizotinib em doentes com cancro de pulmão não pequeno com MET mutado era de 32% e o DCR era de 60%, o que indica que o crizotinib tem uma certa eficácia contra este alvo. Em conclusão, com o progresso dos tempos, cada vez mais alvos estão gradualmente a entrar na fase do cancro do pulmão, e acredita-se que juntamente com os esforços de investigadores em todo o mundo, o tratamento do cancro do pulmão avançado alcançará gradualmente um tratamento preciso e individualizado, o que não é apenas um evangelho para os investigadores clínicos e científicos, mas também uma esperança para os doentes com cancro do pulmão.