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Data da revisão.
Ligliptin Metformin Tablets (I)/(II)/(III) Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a supervisão de um médico
Aviso: Acidose láctica associada à metformina
Para avisos completos da caixa negra, ver a folha de instruções completa [Precauções] para este produto.
Casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram resultando em morte, hipotermia, hipotensão e arritmias intratáveis de início lento. Os sintomas incluem mal-estar, mialgia, angústia respiratória, sonolência e dor abdominal. As anomalias laboratoriais incluem níveis elevados de lactato sanguíneo (>5 mmol/L), acidose de anião-gap (sem evidência de cetonúria ou cetonemia), e um aumento da relação lactato/piruvato; isto é acompanhado por uma concentração típica de metformina plasmática de >5 mcg/mL.
Os factores de risco incluem insuficiência renal, uso combinado de certos medicamentos, idade ≥65 anos, exames radiográficos com agentes de contraste, operações cirúrgicas e outras, estados hipóxicos, consumo excessivo de álcool e perturbações hepáticas. Para medidas de redução de risco e controlo da acidose láctica associada à metformina nestes grupos de alto risco, ver a informação completa nas instruções.
Em caso de suspeita de acidose láctica associada à metformina, parar de tomar o produto e iniciar medidas gerais de apoio no hospital. Recomenda-se a hemodiálise imediata.
Nome da droga].
Nome genérico: Linagliptin Metformin Tablets (I)/(II)/(III)
Nome em inglês: Linagliptin and Metformin Hydrochloride Tablets (Ⅰ)/(Ⅱ)/(Ⅲ)
Hanyu Pinyin: Ligelieting Erjiashuanggua Pian（Ⅰ）/（Ⅱ）/（Ⅲ）
【Ingredients】.
Este produto é uma preparação composta, cujos ingredientes activos são ligagliptin e cloridrato de metformina.
Chemical Name: 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butynyl-1)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C25H28N8O2
Peso molecular: 472,54
Cloridrato de metformina Denominação química: 1,1-dimetilbiguanida Cloridrato de 1,1-dimetilbiguanida
Fórmula da estrutura química.
Fórmula Molecular: C4H11N5-HCl
Peso molecular: 165,63
Propriedades]: Este produto é um comprimido oval biconvex oval branco ou branco com o logótipo “L69” (2,5mg/1000mg) ou “L68” (2,5mg/850mg) ou “L66” (2,5mg/500mg) de um lado e sem logótipo do outro lado.
Indicações
Este produto é indicado como coadjuvante no controlo da dieta e exercício para melhorar o controlo glicémico em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 que são adequados para tratamento com ligliptin e metformina.
Especificações
(1) Comprimidos de Linagliptin Metformin (I): cada comprimido contém 2,5mg de Linagliptin e 500mg de Metformin Hydrochloride.
(2) Comprimidos de Linagliptin Metformin (II): cada comprimido contém 2,5mg de Linagliptin e 850mg de Metformin Hydrochloride.
(3) Comprimidos de Ligliptin Metformin (III): cada comprimido contém 2,5mg de Ligliptin e 1000mg de Metformin Hydrochloride.
Dosagem
Dosagem recomendada
A dose deste produto deve ser individualizada de acordo com a eficácia e tolerabilidade e não deve exceder a dose máxima recomendada de 2,5 mg de ligliptin/1000 mg de cloridrato de metformina duas vezes por dia. Este produto deve ser tomado duas vezes por dia com uma refeição. A dose deve ser aumentada gradualmente para reduzir os efeitos secundários gastrointestinais causados pela metformina.
Dose inicial recomendada.
Para pacientes já tratados com metformina, a dose inicial é de 2,5 mg de ligliptin e a dose actual de metformina tomada duas vezes por dia com uma refeição.
Os pacientes que já tomam dois medicamentos separados, ligliptin e metformina, podem ser transferidos para este produto contendo a mesma dose de ambos os medicamentos.
A segurança e eficácia da mudança para este produto não foi especificamente estudada em doentes que utilizaram anteriormente outros agentes hipoglicémicos orais. Quaisquer alterações no tratamento da diabetes tipo 2 devem ser feitas com cautela e monitorizadas adequadamente, uma vez que podem ocorrer alterações no controlo glicémico.
Dosagem recomendada para doentes com insuficiência renal
A função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com este produto e periodicamente depois.
Este produto está contra-indicado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) inferior a 45 mL/min/1,73 m2.
Interromper este produto se o eGFR do paciente cair subsequentemente abaixo de 45 mL/min/1,73 m2.
Interrupção do tratamento devido a procedimentos de imagem de contraste iodado
A injecção intravascular de meios de contraste iodados pode levar a nefropatia de contraste, o que pode causar acumulação de metformina e um risco acrescido de acidose láctica. Portanto, os pacientes que estão programados para este tipo de teste devem descontinuar este produto antes ou no momento do teste. Reavaliar o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem; se a função renal for estável, reiniciar o tratamento com este produto.
[Reacções adversas] De acordo com a literatura estrangeira
As seguintes reacções adversas graves são descritas abaixo.
Acidose láctica
pancreatite
Insuficiência cardíaca
Combinação com drogas conhecidas por causar hipoglicémia
Reacções de hipersensibilidade
Níveis de vitamina B12
Pemphigus vulgaris
Rabdomyolysis
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são realizados em condições diferentes e extensas, a incidência de reacções adversas a medicamentos observada em ensaios clínicos não é directamente comparável à incidência em ensaios clínicos de outros medicamentos e pode não reflectir a incidência observada na prática.
Ligliptin/metformina
A segurança do uso combinado de ligliptin (5 mg de dose diária) e metformina (dose média diária de aproximadamente 1800 mg) foi avaliada num ensaio clínico de 2816 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados durante ≥12 semanas.
Foram realizados três estudos controlados por placebo sobre ligliptin + metformina: dois estudos de 24 semanas de duração e um estudo de 12 semanas de duração. Nos três estudos controlados por placebo, os eventos adversos ocorreram em ≥5% dos pacientes (n=875) com ligliptin+metformina e foram mais comuns do que nos pacientes com placebo+metformina (n=539) e incluíram nasofaringite (5,7% vs 4,3%).
Num estudo de concepção causal de 24 semanas, ≥5% dos pacientes em ligliptin + metformina relataram eventos adversos, uma incidência mais elevada do que os de placebo, como se pode ver no Quadro 1.
Quadro 1
Num estudo de concepção específico de 24 semanas, ≥5% dos pacientes tratados com ligliptin + metformina reportaram eventos adversos, muito superiores aos tratados com placebo
Placebo
n=72 ligliptin monoterapia
n=142 Monoterapia Metformina
n=291 Tratamento combinado com ligliptin e metformina
n=286 n (%) n (%) n (%) n (%) nasofaringite 1 (1,4) 8 (5,6) 8 (2,7) 18 (6,3) diarreia 2 (2,8) 5 (3,5) 11 (3,8) 18 (6,3) Outras reacções adversas relatadas em estudos clínicos tratados com ligliptin + metformina foram reacções de hipersensibilidade (por exemplo, urticária, angioedema ou hiper-reactividade brônquica ), tosse, diminuição do apetite, náuseas, vómitos, prurido cutâneo e pancreatite.
Ligliptin
Reacções adversas relatadas em ≥2% dos doentes tratados com ligliptin 5 mg e mais frequentemente do que no grupo placebo incluíam nasofaringite (7,0% vs. 6,1%), diarreia (3,3% vs. 3,0%) e tosse (2,1% vs. 1,4%).
Outras reacções adversas relatadas em estudos clínicos com monoterapia de ligliptinas foram reacções de hipersensibilidade (por exemplo, urticária, angioedema, descamação da pele local, ou hiper-reactividade brônquica) e mialgia. No programa de ensaios clínicos, a taxa relatada de pancreatite foi de 15,2 casos por 10.000 doentes-anos de exposição quando tratados com ligliptin, em comparação com 3,7 casos por 10.000 doentes-anos de exposição quando tratados com o medicamento de controlo (placebo e sulfonilureia de controlo activo). Três casos adicionais de pancreatite ocorreram depois de a última dose de ligliptin ter sido administrada.
Metformin
As reacções adversas mais comuns devidas ao início da metformina foram diarreia, náuseas/vómitos, flatulência, mal-estar, dispepsia, desconforto abdominal e dor de cabeça.
Hipoglicémia
Ligliptin/metformina
Num estudo de concepção analítica de 24 semanas, foi relatada hipoglicemia em 4 de 286 indivíduos (1,4%) tratados com ligliptin + metformina, 6 de 291 indivíduos (2,1%) tratados com metformina e 1 de 72 indivíduos (1,4%) tratados com placebo. As reacções adversas à hipoglicémia basearam-se em todos os relatos de hipoglicémia. Em alguns pacientes, as medições de glicemia concomitante não eram necessárias ou as medições de glicemia concomitante eram normais. Por conseguinte, não é possível determinar conclusivamente que todos estes relatórios reflectem uma verdadeira hipoglicemia.
Utilização em doentes com insuficiência renal
Num estudo de 52 semanas que incluiu 133 pacientes com insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m2), a ligliptin foi ainda avaliada como um agente terapêutico adicional a um agente hipoglicémico existente.
Em geral, a incidência de eventos adversos, incluindo hipoglicémia grave, foi semelhante à relatada noutros ensaios de ligliptinina. Em particular, observou-se um aumento da incidência de hipoglicémia durante as primeiras 12 semanas, quando a terapia hipoglicémica de fundo permaneceu estável devido a um aumento de eventos hipoglicémicos assintomáticos (63% para ligliptin vs 49% para placebo). Pelo menos uma hipoglicemia sintomática confirmada (com glucose na ponta dos dedos ≤54 mg/dL) foi notificada por 10 (15%) e 11 (17%) doentes nos grupos tratados com ligliptin e placebo, respectivamente. Durante o mesmo intervalo de tempo, 3 (4,4%) e 3 (4,6%) pacientes nos grupos tratados com ligliptin e placebo, respectivamente, relataram um evento hipoglicémico grave (definido como um evento que requer assistência de terceiros para administrar activamente hidratos de carbono, glucagon ou outras medidas de ressuscitação). Acontecimentos considerados ameaçadores ou que requerem hospitalização foram notificados por 2 (2,9%) e 1 (1,5%) doentes nos grupos tratados com ligliptin e placebo, respectivamente.
A função renal medida pelo eGFR médio e a depuração de creatinina manteve-se inalterada durante as 52 semanas de tratamento em comparação com o placebo.
Testes laboratoriais
Ligagliptin
Níveis elevados de ácido úrico: Uma alteração mais frequente e ≥1% mais frequente nos valores laboratoriais no grupo ligliptina em comparação com o grupo placebo foi níveis elevados de ácido úrico (1,3% no grupo placebo em comparação com 2,7% no grupo ligliptina).
Aumento dos níveis de lipase: Num ensaio clínico controlado por placebo de ligliptina em doentes com microalbuminúria ou macroalbuminúria tipo 2 diabetes, as concentrações de lipase aumentaram em média 30% da linha de base para 24 semanas no grupo da ligliptina em comparação com uma diminuição média de 2% no grupo do placebo. A proporção de doentes com níveis de lipase superiores a 3 vezes o limite superior do normal foi de 8,2% e 1,7% nos grupos ligliptin e placebo, respectivamente.
Metformin
Redução da absorção de vitamina B12: o tratamento com metformina está associado à redução da absorção de vitamina B12, o que pode levar a uma deficiência clinicamente significativa de vitamina B12 (por exemplo, anemia megaloblástica) (ver [Precauções])
Experiência pós-comercialização
As reacções adversas seguintes foram identificadas após a comercialização do produto, mas como foram comunicadas espontaneamente por uma população de doentes de tamanho indeterminado, a frequência destas reacções adversas não pode normalmente ser estimada com certeza, nem pode ser claramente estabelecida uma relação causal entre elas e a exposição aos medicamentos.
Ligliptin
Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
Reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia de início rápido, angioedema e doença de pele esfoliante
artralgia grave e incapacitante
erupções cutâneas
a aspergilose herpetiforme
úlceras da boca, estomatite
Metformin
Lesão colestática, hepatocelular e hepatocelular mista
Contra-indicações]
Este produto está contra-indicado em pacientes com
Falha renal grave (eGFR inferior a 45 mL/min/1,73 m2).
Acidose metabólica aguda ou crónica, incluindo cetoacidose diabética. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.
Condições agudas que podem afectar a função renal, por exemplo, desidratação, infecção grave, choque.
Condições que podem causar hipoxia tecidual (especialmente condições agudas ou agravamento de condições crónicas), por exemplo, insuficiência cardíaca descompensada, insuficiência respiratória, enfarte do miocárdio de início recente e choque.
Infecções e traumas graves, procedimentos cirúrgicos importantes com hipotensão clínica e hipoxia, etc.
Fase prodromal do coma diabético.
Insuficiência hepática, alcoolismo agudo, abuso de álcool.
deficiência não corrigida de vitamina B12, deficiência de ácido fólico.
– Reacções de hipersensibilidade à ligliptinina, metformina ou qualquer um dos excipientes deste produto, tais como a ocorrência de reacções taquifilácticas, angioedema, doença exfoliativa da pele, urticária ou hiper-reactividade brônquica durante a utilização de ligliptino.
[Precauções].
Acidose láctica
Metformin
Houve casos de acidose láctica associada à metformina pós-comercialização, incluindo casos fatais. Estes casos são insidiosos no início e estão associados a sintomas não específicos tais como mal-estar, mialgia, dor abdominal, desconforto respiratório ou sonolência aumentada; contudo, hipotermia, hipotensão e bradicardia intratável têm sido observadas em doentes com acidose grave. A acidose láctica associada à metformina manifesta-se como redução do pH (<7,35), aumento da concentração de lactato no sangue (>5 mmol/L), acidose metabólica aniónica (sem evidência de cetonúria ou cetonemia), e aumento da relação lactato/piruvato; os níveis plasmáticos de metformina são normalmente >5 mcg/mL. A metformina diminui a absorção de lactato hepático e aumenta o lactato no sangue o que pode aumentar o risco de acidose láctica, especialmente em doentes de alto risco.
Em caso de suspeita de acidose láctica associada à metformina, dar imediatamente medidas gerais de apoio num ambiente hospitalar e descontinuar o produto imediatamente. Em doentes em tratamento com este produto que tenham um diagnóstico de acidose láctica ou uma forte suspeita de acidose láctica, recomenda-se a hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada (em boas condições hemodinâmicas, a depuração da metformina por diálise pode atingir 170 mL/min). A hemodiálise leva frequentemente à inversão e recuperação dos sintomas.
Educar os pacientes e as suas famílias sobre os sintomas da acidose láctica e instruí-los a descontinuar o produto se estes ocorrerem e a comunicar estes sintomas ao seu profissional de saúde.
As recomendações para a redução e gestão da acidose láctica associada à metformina são fornecidas abaixo para cada um dos factores de risco conhecidos e possíveis da acidose láctica associada à metformina.
Deficiência renal: Os casos de acidose láctica associada à metformina pós-comercialização são vistos principalmente em doentes com deficiência renal grave. O risco de acumulação de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a gravidade da insuficiência renal, uma vez que a metformina é excretada principalmente através dos rins. As recomendações clínicas baseadas na função renal do paciente incluem.
● Obter uma estimativa da taxa de filtração glomerular (eGFR) antes de iniciar o tratamento com este produto.
● Este produto está contra-indicado em pacientes com um eGFR inferior a 45 mL/min/1,73 m2.
● Obter um resultado eGFR pelo menos uma vez por ano em todos os pacientes que tomam este produto. Em doentes com risco aumentado de insuficiência renal (por exemplo, idosos), a função renal deve ser avaliada com maior frequência.
● Este produto deve ser temporariamente descontinuado em doentes que apresentem condições agudas que afectem a função renal, tais como desidratação, infecção grave ou choque.
Interacções medicamentosas: A combinação deste produto com certos medicamentos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: medicamentos que prejudicam a função renal [incluindo anti-hipertensivos, diuréticos e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)], medicamentos que causam alterações hemodinâmicas significativas, medicamentos que afectam o equilíbrio ácido-base ou medicamentos que aumentam a acumulação de metformina. Por conseguinte, deve ser considerada uma monitorização mais frequente dos pacientes.
Pacientes com idades compreendidas entre ≥65 anos: O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente, uma vez que os pacientes mais velhos têm mais probabilidades de desenvolver problemas de função hepática, renal ou cardíaca do que os pacientes mais jovens. A função renal deve ser avaliada com mais frequência em pacientes mais idosos.
Estudos radiológicos com meios de contraste: a administração intravenosa de meios de contraste iodados em doentes tratados com metformina pode levar a um declínio agudo da função renal e ao desenvolvimento de acidose láctica. Por conseguinte, os doentes que planeiam tais exames devem deixar de tomar metformina antes ou no momento do exame. Reavaliar o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem; se a função renal for estável, reiniciar o tratamento com este produto.
Cirurgia ou outras operações: A suspensão da ingestão de alimentos e líquidos durante a cirurgia ou outras operações pode aumentar o risco de hipovolemia, hipotensão e função renal comprometida. A administração deste produto deve ser suspensa enquanto o doente estiver a restringir a ingestão de alimentos e fluidos. A metformina deve ser descontinuada quando submetida a cirurgia sob anestesia convencional, espinal ou epidural. O tratamento não deve ser reiniciado até pelo menos 48 horas após a cirurgia ou quando a alimentação tiver recomeçado e a função renal tiver sido avaliada como estável.
Estado hipóxico: Vários casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina foram relatados no contexto de insuficiência cardíaca congestiva aguda (especialmente quando associada a perfusão inadequada e deficiência de oxigénio). O colapso circulatório (choque), enfarte agudo do miocárdio, sepsis e outras condições deficientes em oxigénio foram associadas à acidose láctica e podem também levar a azotemia pré-renal. Quando tais eventos ocorrem, o produto deve ser descontinuado.
Consumo excessivo de álcool: O álcool pode aumentar o efeito da metformina no metabolismo do lactato, o que pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Os pacientes são avisados para não consumir quantidades excessivas de álcool enquanto tomam este produto.
Deficiência hepática: A acidose láctica associada à metformina pode ocorrer em doentes com deficiência hepática. Isto pode ser devido a uma desobstrução do lactato deficiente e consequentemente a um aumento dos níveis de lactato no sangue. Portanto, a utilização deste produto deve ser evitada em doentes com provas clínicas ou laboratoriais de doença hepática.
Pancreatite
Foi notificada pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal, em doentes com ligiptina. No ensaio CARMELINA, foi notificada pancreatite aguda em 9 (0,3%) doentes tratados com ligliptin e 5 (0,1%) doentes tratados com placebo. A pancreatite aguda com um resultado fatal ocorreu em dois pacientes tratados com ligliptin no ensaio CARMELINA.
É importante estar extra vigilante para potenciais sinais e sintomas de pancreatite. Em caso de suspeita de pancreatite, parar imediatamente de tomar este produto e geri-lo adequadamente. Não se sabe se existe um risco acrescido de pancreatite em doentes com antecedentes de pancreatite.
Insuficiência cardíaca
Os doentes com insuficiência cardíaca estão em maior risco de hipoxia e insuficiência renal. Os doentes com insuficiência cardíaca estão em maior risco de hipoxia e insuficiência renal. Os doentes com insuficiência cardíaca crónica estável podem tomar metformina com verificações regulares da função cardíaca e renal.
Foi observada uma correlação entre a terapia com inibidores DPP-4 e a insuficiência cardíaca em ensaios de resultados cardiovasculares realizados para dois outros membros da classe de inibidores DPP-4. Estes ensaios avaliaram pacientes com diabetes tipo 2, bem como doenças cardiovasculares ateroscleróticas. Os riscos e benefícios deste produto devem ser considerados antes de iniciar o tratamento em pacientes em risco de insuficiência cardíaca (por exemplo, com um historial anterior de insuficiência cardíaca e um historial de insuficiência renal), e tais pacientes devem ser observados para sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento. Informar os pacientes dos sinais e sintomas característicos de insuficiência cardíaca e relatar tais sinais e sintomas logo que sejam observados. Se a insuficiência cardíaca se desenvolver, avaliar e gerir de acordo com os critérios de tratamento actuais e considerar a descontinuação do produto.
Deficiência renal
A metformina é excretada principalmente pelos rins e o risco de acumulação de metformina e acidose láctica aumenta com o grau de insuficiência renal. Este produto está contra-indicado em doentes com insuficiência renal grave com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) inferior a 45 mL/min/1,73 m2 .
Se este produto for interrompido devido a evidência de insuficiência renal, o tratamento pode continuar com a mesma dose diária total de 5 mg de ligliptin como um único comprimido. Não é necessário ajuste de dose para a utilização de ligliptin em doentes com insuficiência renal.
Deficiência hepática
A utilização de metformina em doentes com deficiência hepática pode resultar em acidose láctica. A utilização deste produto não é recomendada em pacientes com deficiência hepática.
Uso de drogas conhecidas por causar hipoglicémia
Sabe-se que os secretagogues de proinsulina e insulina causam hipoglicémia. Num ensaio clínico, a incidência de hipoglicemia causada pela combinação de agentes secretores de ligliptin e proinsulina (por exemplo, sulfonilureias) foi mais elevada do que a do placebo. Os doentes com insuficiência renal grave tinham uma maior incidência de hipoglicémia quando utilizavam este produto em combinação com insulina. A metformina pode aumentar o risco de hipoglicémia quando co-administrada com insulina e/ou hormonas insulinotrópicas. Portanto, quando utilizado com este produto, é necessária uma dose inferior de agentes insulinotrópicos ou insulina, reduzindo assim o risco de hipoglicémia.
Reacções de hipersensibilidade
Foram relatadas reacções de hipersensibilidade graves em doentes tratados com ligliptin. Estas reacções incluem reacções alérgicas de início rápido, angioedema e doença exfoliativa da pele. Estas reacções ocorreram nos primeiros 3 meses após o início da terapia com ligliptinina, com alguns relatórios a ocorrerem após a primeira dose do medicamento. Em caso de suspeita de uma reacção de hipersensibilidade grave, o produto deve ser descontinuado, devem ser avaliadas outras causas potenciais do evento e administrados tratamentos alternativos para a diabetes mellitus.
O angioedema tem sido relatado em doentes tratados com outros inibidores DPP-4. Como é incerto se este grupo de pacientes também terá tendência para o angioedema quando tratado com este produto, este produto deve ser utilizado com cautela neste grupo de pacientes.
Níveis de vitamina B12
Num ensaio clínico controlado de metformina durante 29 semanas, verificou-se que aproximadamente 7% dos pacientes tratados com metformina tinham reduzido os níveis séricos de vitamina B12 de normal para abaixo do normal, sem sinais clínicos. Estas reduções podem ser devidas à interferência com a absorção da vitamina B12 a partir do complexo de factores intrínsecos da vitamina B12, e estas reduções podem estar associadas à anemia ou a manifestações neurológicas. Este risco pode estar mais relacionado com o tratamento a longo prazo de pacientes com metformina, e foram feitos relatórios pós-comercialização de efeitos adversos hematológicos e neurológicos. A redução dos níveis de vitamina B12 parece ser rapidamente invertida quando a metformina é descontinuada ou quando são utilizados suplementos de vitamina B12. Recomenda-se que os pacientes que utilizam este produto tenham os seus parâmetros hematológicos testados anualmente e que quaisquer anomalias aparentes sejam observadas e geridas adequadamente. Alguns pacientes individuais (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem ser propensos a níveis inferiores aos normais de vitamina B12. Os testes de rotina de vitamina B12 podem ser realizados nestes doentes de 2 em 2-3 anos.
Artralgia grave e incapacitante
Tem sido relatada uma artralgia grave e incapacitante pós-comercialização em doentes que tomam inibidores DPP-4. O tempo entre o início do tratamento medicamentoso e o início dos sintomas varia de um dia a vários anos. Após a descontinuação do medicamento, os pacientes sentiram alívio dos seus sintomas. Uma proporção de pacientes sofreu uma recorrência de sintomas na reintrodução do mesmo medicamento ou de um inibidor de DPP-4 diferente. Considerando que os inibidores DPP-4 podem causar fortes dores articulares, a droga deve ser parada quando apropriado.
Aspergilose herpetiforme
No ensaio CARMELINA, a aspergilose herpética foi relatada em 7 (0,2%) doentes tratados com ligliptin, dos quais 3 foram hospitalizados por aspergilose herpética; não foram feitos tais relatos em doentes tratados com placebo. Foram relatados casos de aspergilose herpetiforme pós-comercialização associados à administração de inibidores DPP-4 e que requerem hospitalização. Nos casos notificados, os pacientes recuperam geralmente após receberem terapia imunossupressora local ou sistémica e descontinuação dos inibidores DPP-4. Aconselhar os pacientes a informar se desenvolverem bolhas ou vesículas durante o tratamento com este produto. Se houver suspeita de aspergilose herpetiforme, descontinuar o produto e considerar a consulta a um dermatologista para diagnóstico e tratamento adequado.
Mulheres com potencial de procriação e homens
Discutir a possibilidade de gravidez não planeada com mulheres na pré-menopausa, uma vez que o tratamento com metformina pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Metformina não é recomendada para pacientes que estão a planear engravidar ou já estão grávidas, mas a insulina pode ser utilizada para manter os níveis de glicemia o mais próximo possível do normal, reduzindo assim o risco de malformações fetais.
Resumo dos riscos
Os dados sobre a utilização deste produto e ligliptin em mulheres grávidas são limitados e não são suficientes para informar o risco de defeitos congénitos graves ou de aborto associados a este produto ou à ligliptin. Estudos publicados sobre a utilização de metformina durante a gravidez não relataram qualquer associação clara entre a metformina e o risco de defeitos congénitos graves ou aborto [ver dados]. Existem riscos associados à diabetes mal controlada durante a gravidez, tanto para a mãe como para o feto [ver Considerações clínicas].
A incidência estimada de defeitos congénitos graves é de 6% a 10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com HbA1c>7% e é relatada em mulheres com HbA1c>10% a taxas tão altas como 20%-25%. Ainda não estão disponíveis estimativas do risco de aborto espontâneo na população especificada para a indicação. Na população geral dos EUA, as estimativas de risco de fundo para defeitos congénitos graves e aborto em gravidezes clinicamente confirmadas são de 2%-4% e 15%-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Riscos maternos e/ou embrionários relacionados com doenças
Uma diabetes mal controlada na gravidez pode aumentar o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, aborto espontâneo, parto prematuro e complicações no parto. Uma diabetes mal controlada pode aumentar o risco de defeitos congénitos graves, nados-mortos e morbilidade associados a bebés de grande porte no feto.
Dados
Dados publicados de estudos pós-comercialização não relataram uma associação clara entre metformina e defeitos congénitos graves, aborto espontâneo ou resultados maternais ou fetais adversos quando utilizados durante a gravidez. No entanto, devido a limitações metodológicas, incluindo pequenas amostras e grupos de controlo inconsistentes, estes estudos não puderam estabelecer definitivamente que não havia risco associado à metformina.
Lactação
A metformina pode ser excretada através do leite materno. O aleitamento materno não é recomendado durante o tratamento com metformina
Resumo dos riscos
Não há informação disponível sobre a presença ou ausência deste produto ou ligliptin no leite materno humano, o efeito sobre os lactentes amamentados, ou o efeito sobre a lactação. Existem poucos estudos publicados relatando a presença de metformina no leite materno humano [ver dados]. Contudo, não existe informação suficiente para determinar o efeito da metformina na amamentação de lactentes e não existe informação disponível sobre o efeito da metformina na lactação. Por conseguinte, os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e saúde do lactente devem ser considerados em relação à necessidade clínica da mãe do produto, aos potenciais efeitos adversos do produto para o lactente e aos potenciais efeitos adversos da doença materna subjacente para o lactente.
Dados
Estudos clínicos de aleitamento materno publicados relataram que a metformina está presente no leite humano, resultando na ingestão de doses de aproximadamente 0,11% a 1% da dose corporal materna corrigida, com proporções de leite/plasma entre 0,13 e 1. No entanto, os estudos não foram concebidos para determinar definitivamente o risco de utilização de metformina durante a amamentação devido à pequena dimensão da amostra e aos dados limitados recolhidos sobre eventos adversos em lactentes.
[Uso Pediátrico].
A segurança e eficácia deste produto em doentes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Geriatria Use】According à literatura estrangeira
A ligliptin é raramente excretada pelos rins, enquanto que a metformina é principalmente excretada pelos rins. Considerando que a função renal diminui com a idade, este produto deve ser utilizado com cautela com o avanço da idade.
Ligliptin
Havia 4040 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com ligliptin 5 mg em 15 ensaios clínicos de ligliptin; 1085 (27%) pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 131 (3%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Destes pacientes, 2566 foram inscritos em 12 estudos controlados por placebo duplo-cego; 591 (23%) pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 82 (3%) tinham 75 anos ou mais. O estudo não encontrou qualquer diferença na segurança e eficácia global de pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes mais jovens. Por conseguinte, não é recomendado qualquer ajustamento da dose para a população idosa. Contudo, os estudos clínicos de ligliptin ainda não identificaram diferenças na resposta ao tratamento entre pacientes mais velhos e mais novos e não podem excluir alguns pacientes mais velhos com sensibilidades mais elevadas.
Metformin
Embora não tenham sido identificadas diferenças de resposta entre pacientes mais velhos e mais jovens noutras experiências clínicas relatadas, um número suficiente de pacientes mais velhos não foi incluído em estudos clínicos controlados de metformina para determinar se existem diferenças de resposta entre eles e os pacientes mais jovens. Em geral, os pacientes mais velhos são aconselhados a escolher cuidadosamente a sua dose, geralmente começando no extremo inferior da gama de dose, devido à redução da função hepática, renal ou cardíaca e co-morbilidades ou outros medicamentos mais frequentes e um maior risco de acidose láctica. A avaliação mais frequente da função renal deve ser realizada em doentes idosos.
[Interacções medicamentosas].
Interacções medicamentosas com Metformin
Inibidores de anidrase carbónica
O topiramato ou outros inibidores de anidrase carbónica (por exemplo zonisamida, acetazolamida ou diclofenamida) reduzem frequentemente as concentrações de bicarbonato sérico e induzem uma lacuna não-anionária, acidose metabólica hiperclorémica. A combinação destes medicamentos com este produto pode aumentar o risco de acidose láctica. Deve ser considerada uma monitorização mais frequente destes doentes.
Drogas que podem reduzir a depuração de metformina
Alguns medicamentos podem afectar o sistema de transporte tubular renal normalmente envolvido na eliminação renal da metformina (por exemplo, o transportador orgânico de catiões-2 [OCT2]/poli-droga e os inibidores do transporte de efluxos compostos tóxicos [MATE], tais como ranolazina, vandetanibe, dolutegravir e cimetidina) e a sua combinação com este medicamento pode aumentar a exposição sistémica à metformina e pode aumentar o risco de acidose láctica . Considerar os benefícios e riscos da combinação de medicamentos.
Álcool
Sabe-se que o álcool aumenta os efeitos da metformina no metabolismo do lactato. Os pacientes são avisados para não consumir quantidades excessivas de álcool durante a administração deste produto.
Interacções medicamentosas com ligliptin
Indutores de enzimas P-glycoprotein e CYP3A4
A riflampicina pode reduzir a exposição à ligptina, sugerindo que a eficácia da ligptina pode ser reduzida quando combinada com indutores fortes de P-glicoproteína ou indutores de CYP 3A4. Como este produto é uma combinação de dose fixa de ligliptin e metformina, a terapia de substituição (sem ligliptin) é fortemente recomendada quando é necessária a combinação com fortes indutores de P-glycoprotein ou indutores de CYP 3A4.
Secretagogues de proinsulina ou insulina
A combinação deste produto com um secretagogo de proinsulina (por exemplo, sulfonilureias) ou insulina pode exigir uma dose mais baixa do secretagogo de proinsulina ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia.
Medicamentos que afectam o controlo glicémico
A utilização de certos medicamentos produz frequentemente hiperglicemia e coloca o açúcar no sangue fora de controlo. Estes incluem tiazidas e outros diuréticos, glucocorticóides, fenotiazinas, medicamentos para a tiróide, estrogénios, contraceptivos orais, fenitoína, niacina, simpaticomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando estes medicamentos são administrados a um paciente, o paciente deve ser acompanhado de perto para que a sua glicemia possa ser devidamente controlada. Os pacientes devem ser vigiados de perto quanto a hipoglicémia quando estes medicamentos são descontinuados em pacientes com este produto.
[Overdose].
No caso de uma overdose, contactar o Centro de Controlo de Venenos. Aplicar medidas de apoio normalmente utilizadas (por exemplo, remoção de material não absorvido do tracto gastrointestinal, monitorização clínica e desenvolvimento de medidas de apoio ao tratamento) com base no estado clínico oral do paciente. A remoção de ligliptin por hemodiálise ou diálise peritoneal é improvável. Em boas condições hemodinâmicas, contudo, a depuração da metformina por diálise pode atingir 170 mL/min, pelo que a hemodiálise pode ser eficaz na remoção da metformina acumulada em doentes suspeitos de overdose.
Ligliptin
Em ensaios clínicos controlados em sujeitos saudáveis, uma dose única de até 600 mg de ligliptin (120 vezes a dose diária recomendada) não produziu reacções adversas clínicas medicamentosas relacionadas com a dose. Não há experiência de utilização humana de doses superiores a 600 mg.
Metformin
Ocorreu overdose de metformina, incluindo a ingestão de quantidades superiores a 50 g. Foi notificada hipoglicemia em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida qualquer relação causal com a metformina. Foi relatada acidose láctica em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina.
[Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
Os comprimidos de ligliptin metformina são uma combinação de ligliptin e metformina.
Ligliptin
Ligliptin é um inibidor da peptidase dipeptidyl 4 (DPP-4), que degrada o peptídeo 1 (GLP-1) e o polipéptido insulinotrópico dependente do glucose-dependente (GIP). Ligliptin aumenta a concentração de hormona glucagon activada, estimula a libertação de insulina de forma dependente do glucose-dependente e reduz os níveis de glucose-distribuidor. Ambas estas hormonas entero-insulínicas estão envolvidas na regulação fisiológica da homeostase da glucose. A secreção de entero-insulina é mantida a níveis baixos de basal ao longo do dia e aumenta imediatamente após uma refeição. Em condições de níveis normais ou elevados de glucose, a GLP-1 e o GIP aumentam a biossíntese de insulina e a secreção das células beta pancreáticas. Além disso, a GLP-1 reduz a secreção glucagonal das células alfa pancreáticas e a excreção da glicose hepática é reduzida.
Metformin
A metformina reduz a gluconeogénese hepática, inibe a absorção intestinal da glucose e aumenta a sensibilidade insulínica, aumentando a absorção e utilização da glucose periférica.
Estudos toxicológicos
Ligliptin
Genotoxicidade: Resultados negativos no teste Ames, teste de aberração cromossómica de linfócitos humanos e teste in vivo de micronúcleo para ligliptin.
Toxicidade reprodutiva: No teste de fertilidade do rato, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento, fertilidade ou concepção em doses até 240 mg/kg (aproximadamente 943 vezes a dose clínica em termos de exposição à AUC) de ligliptin. Em ratos e coelhos grávidos, a ligliptinina foi administrada durante a organogénese em doses até 240 e 150 mg/kg (aproximadamente 943 e 1943 vezes a dose clínica de 5 mg, respectivamente, em termos de exposição) e não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento. Não foram observados efeitos adversos na função, comportamento ou reprodução da descendência em ratos a quem foi dada ligliptin desde o 6º dia de gestação até ao 21º dia de lactação (49 vezes a dose clínica de 5 mg em termos de exposição).
Carcinogenicidade: Num teste de carcinogenicidade de 2 anos em ratos machos e fêmeas, a ligliptin não aumentou a incidência de tumores nas doses de 6, 18 e 60 mg/kg (60 mg/kg é aproximadamente 418 vezes a dose clínica de 5 mg/dia em termos de exposição AUC). Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, a ligliptin não aumentou a incidência de tumores em homens e mulheres nas doses de 80 mg/kg e 25 mg/kg (aproximadamente 35 e 270 vezes a dose clínica em termos de exposição AUC), respectivamente. A incidência de linfoma foi aumentada em ratos fêmeas em doses elevadas de ligliptin de 80 mg/kg (aproximadamente 215 vezes a dose clínica em termos de exposição AUC).
Metformin
Genotoxicidade: Teste de Metformina Ames, teste de mutação do gene do linfoma celular do rato, teste de aberração cromossómica de linfócitos humanos e teste in vivo do micronúcleo em ratos foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva: A fertilidade não foi afectada em ratos machos e fêmeas que receberam metformina a 600 mg/kg/dia, aproximadamente o dobro da dose humana máxima recomendada (MRHD) com base na área de superfície corporal. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento de coelhos grávidas que receberam cloridrato de metformina até 600 mg/kg/dia durante a organogénese, o que é aproximadamente 6 vezes a dose clínica de 2000 mg numa base de área de superfície corporal.
Carcinogenicidade: Metformina 900mg/kg/dia durante 104 semanas em ratos e 1500mg/kg/dia durante 91 semanas em ratos, aproximadamente 4 vezes a dose máxima diária recomendada para o homem de 2000mg numa base de superfície corporal, não se observou carcinogenicidade em ratos e ratos masculinos, observou-se um aumento da incidência de pólipos uterinos mesenquimais benignos em ratos femininos a 900mg/kg/dia.
Estudos de composição
Não se observaram efeitos adversos no desenvolvimento em ratos grávidas que receberam ligliptin com metformina durante o período de organogénese a uma exposição equivalente à dose clínica máxima recomendada; observou-se um aumento da incidência de deformidades da costela e da escápula em fetos quando a metformina foi administrada na combinação a uma dose superior associada à toxicidade materna (exposição superior ou igual a 9 vezes a dose clínica de 2000 mg).
Pharmacokinetics】According para literatura estrangeira
Os resultados dos estudos de bioequivalência em indivíduos saudáveis mostraram que a utilização deste produto 2,5 mg/500 mg, 2,5 mg/850 mg e 2,5 mg/1000 mg comprimidos combinados eram bioequivalentes à utilização combinada das doses correspondentes de ligliptin e comprimidos de monoterapia de metformina. O comprimido combinado de dose fixa de ligliptin 2,5 mg/metformina cloridrato 1000 mg tomado com uma refeição não resultou numa alteração da exposição global à ligliptin. Não houve alteração na AUC de metformina, mas o pico médio da concentração sanguínea de metformina foi reduzido em 18% quando tomado com uma refeição. Verificou-se que o tempo para o pico da metformina foi atrasado em 2 horas na presença de uma refeição. É pouco provável que estas alterações sejam clinicamente significativas.
Absorção
Ligliptin
A biodisponibilidade absoluta da ligliptin é de aproximadamente 30%. Após administração oral, a concentração sanguínea de ligliptin diminui pelo menos de forma bifásica a uma semi-vida terminal mais longa (> 100 horas), que está associada à saturação da ligação de ligliptin e DPP-4. No entanto, a eliminação prolongada não é propícia à acumulação de drogas. A meia-vida efectiva da acumulação de ligliptinina é determinada por doses orais múltiplas de ligliptin 5 mg, o que é aproximadamente 12 horas. Após uma administração diária, ligliptin 5mg atingiu concentrações de sangue em estado estável pela terceira dose, com um aumento de 1,3 vezes em Cmax e AUC em estado estável em comparação com a primeira dose. Na gama de dose de 1-10 mg, a AUC plasmática de ligagliptin aumentou de uma forma não proporcional à dose.
A farmacocinética da ligliptin era semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2.
Metformin
A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de metformina 500 mg no estado de jejum é de aproximadamente 50-60%. Estudos realizados em doses únicas de comprimidos de metformina oral 500 mg a 1500 mg e 850 mg a 2550 mg não mostraram proporcionalidade com o aumento da dose, devido a uma diminuição na absorção em vez de uma alteração na eliminação.
Distribuição
Ligliptin
Uma única dose intravenosa de 5 mg de ligliptin foi administrada a indivíduos saudáveis e o volume médio aparente de distribuição em estado estacionário foi de aproximadamente 1110 L, indicando que a ligliptin foi amplamente distribuída aos tecidos. A ligação das proteínas plasmáticas da ligagliptin diminuiu de forma dependente da concentração de aproximadamente 99% a 1 nmol/L para 75% a 89% a ≥30 nmol/L, indicando saturação da ligação a DPP-4 com concentrações crescentes de ligagliptin. Em concentrações elevadas, o DPP-4 está completamente saturado e 70-80% da ligliptin permanece ligado à hemoglobina, enquanto que 20-30% não está ligado ao plasma. A ligação por plasma mantém-se inalterada em doentes com insuficiência renal ou hepática.
Metformin
O volume aparente de distribuição (V/F) de metformina foi em média de 654 ± 358 L após administração oral de comprimidos de libertação imediata de cloridrato de metformina em dose única 850 mg.
A ligação da metformina às proteínas plasmáticas foi insignificante em comparação com a ligação de mais de 90% das sulfonilureias às proteínas. É mais provável que a metformina seja distribuída ao longo do tempo para os glóbulos vermelhos. Em doses clínicas e horários de dosagem de metformina normalmente utilizados, as concentrações sanguíneas estáveis de metformina são alcançadas dentro de 24-48 horas e normalmente <1 mcg/mL. Em ensaios clínicos controlados com metformina, a concentração máxima de metformina no sangue não excedeu 5 mcg/mL, mesmo na dose máxima.
Metabolismo
Ligliptin
Após administração oral, a maioria (aproximadamente 90%) da ligliptin é excretada na sua forma nativa, indicando que uma pequena proporção é metabolizada por vias secundárias. Uma pequena proporção de ligliptin é metabolizada a metabolitos não-farmacologicamente activos após absorção, demonstrando uma exposição estável de 13,3% em relação à ligliptin.
Metformin
Estudos de administração intravenosa em indivíduos saudáveis demonstraram que a metformina é excretada na sua forma original na urina e não é metabolizada pelo fígado (não foram identificados metabolitos em humanos) nem é excretada através da bílis.
Excreção
Ligliptin
Em indivíduos saudáveis após administração oral de [14C]ligliptin, aproximadamente 85% do componente radioactivo é eliminado através do sistema hepático-intestinal (80%) ou na urina (5%) no prazo de 4 dias após a dosagem. A depuração renal em estado estacionário é de aproximadamente 70 mL/min.
Metformin
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes superior à depuração de creatinina, indicando que a secreção tubular renal é a principal via de eliminação da metformina.
Após administração oral, aproximadamente 90% da droga absorvida é eliminada pelos rins em 24 horas, com uma meia-vida de eliminação de plasma de aproximadamente 6,2 horas. A semi-vida de eliminação no sangue é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo uma possível distribuição nas massas eritrócitas.
Populações especiais
Deficiência renal
Os estudos sobre as características cinéticas da farmacocinética da ligliptin e metformina não foram realizados em doentes com insuficiência renal administrada com este produto.
Ligliptin
Em condições de estado estável, a exposição de ligliptin em doentes com insuficiência renal ligeira era comparável à de indivíduos saudáveis. Os pacientes com insuficiência renal moderada tinham aumentado a exposição média à ligliptin em condições de estado estável em comparação com indivíduos saudáveis (71% de aumento em AUCτ,ss e 46% de aumento em Cmax). Este aumento não foi associado a uma semi-vida prolongada de acumulação, semi-vida terminal ou aumento dos factores de acumulação. A excreção renal de ligliptino é inferior a 5% da dose administrada e não é afectada pela redução da função renal.
Os doentes com diabetes de tipo 2 com insuficiência renal grave tiveram aproximadamente 40% mais exposição estável (aumento de 42% na AUC e de 35% na Cmax) do que os doentes com diabetes de tipo 2 com função renal normal. Em ambos os grupos de doentes diabéticos de tipo 2, a excreção renal do fármaco foi inferior a 7% da dose administrada.
Metformin
Em doentes com função renal reduzida, a meia-vida da metformina no plasma e sangue é prolongada e a depuração renal é reduzida.
Deficiência hepática
Estudos sobre o perfil farmacocinético da ligliptin e metformina não foram realizados em doentes com deficiência hepática administrada com este produto.
Ligliptin
Os doentes com deficiência hepática ligeira (Child-Pugh classe A) tinham aproximadamente 25% menos exposição em estado estável (AUCτ,ss) e 36% menos Cmax,ss para ligliptin em comparação com indivíduos saudáveis. Os pacientes com deficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) tinham aproximadamente 14% menos AUCss e 8% menos Cmax,ss para ligagliptin em comparação com indivíduos saudáveis. Os pacientes com deficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) tiveram uma exposição comparável a indivíduos saudáveis com base na AUC0-24 ligliptin e Cmax foi aproximadamente 23% mais baixa do que os indivíduos saudáveis. A redução dos parâmetros farmacocinéticos em doentes com deficiência hepática não resulta numa redução da inibição do DPP-4.
Cloridrato de metformina
Os estudos farmacocinéticos de metformina não foram realizados em doentes com deficiência hepática.
Índice de massa corporal (IMC)/peso
Ligliptin
Com base na análise farmacocinética da população, o IMC/peso corporal não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da ligliptin.
Género
Ligliptin
Com base na análise farmacocinética da população, não houve um efeito clinicamente significativo do género na farmacocinética da ligliptin.
Cloridrato de metformina
Quando analisados de acordo com o sexo, não houve diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos de metformina entre indivíduos saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2. Do mesmo modo, em estudos clínicos controlados em doentes diabéticos de tipo 2, o efeito hipoglicémico da metformina era comparável em homens e mulheres.
Adultos mais velhos
Estudos sobre o perfil farmacocinético da ligliptin e metformina após a administração deste produto não foram conduzidos em doentes idosos.
Ligliptin
Com base na análise farmacocinética da população, não houve um efeito clinicamente significativo da idade na farmacocinética da ligliptin.
Cloridrato de metformina
Os dados limitados obtidos de estudos farmacocinéticos controlados de metformina em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a metformina tem uma diminuição da depuração total do plasma, uma meia-vida prolongada e um aumento do Cmax em comparação com indivíduos jovens saudáveis. A partir destes dados, parece que as alterações na farmacocinética metformina com a idade se devem principalmente a alterações na função renal.
Crianças
Estudos sobre o perfil farmacocinético da ligliptin e metformina após a administração deste produto não foram realizados em doentes pediátricos.
Etnicidade
Ligliptin
Com base nos dados farmacocinéticos disponíveis, a etnia (incluindo caucasiana, hispânica, negra e asiática) não tem um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da ligliptin.
Cloridrato de metformina
Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não foram estudados de acordo com a etnia. Em estudos clínicos controlados de metformina em pacientes com diabetes tipo 2, os efeitos hipoglicémicos foram comparáveis em brancos (n=249), negros (n=51) e latinos (n=24).
Interacções medicamentosas
As interacções medicamentosas não foram estudadas para a farmacocinética deste produto; no entanto, foram estudados componentes individuais deste produto (ligliptin e cloridrato de metformina).
Ligliptin
Avaliação in vitro das interacções medicamentosas
Ligliptin é um inibidor fraco a moderado da isoenzima CYP CYP3A4, mas não inibe outros isozimas de CYP e não é um indutor de isozimas de CYP (incluindo CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 4A11).
Ligliptin é um substrato de P-glycoprotein (P-gp) que inibe o transporte de digoxinas mediadas por P-gp em concentrações elevadas. Com base nestes resultados e estudos in vivo de interacção medicamentosa, a ligliptin é considerada pouco susceptível de interagir com outros substratos de P-gp em concentrações terapêuticas.
Avaliação in vivo das interacções medicamentosas
CYP3A4 ou indutores fortes de P-gp (por exemplo, rifampicina) podem reduzir a exposição da ligagliptin a concentrações inferiores às terapêuticas e possivelmente a concentrações ineficazes. A substituição da ligliptin é fortemente recomendada para os pacientes que necessitam desses medicamentos. Estudos in vivo demonstraram uma propensão reduzida para interacções medicamentosas na presença de substratos CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e OCT. Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos descritos, não é recomendado nenhum ajuste da dose de ligliptin.
Quadro 2 Efeito da dosagem combinada na exposição sistémica à ligliptin
Co-administração Dose de co-administração * dose de liglitazepam * relação média geométrica
(Relação com/sem co-administração)
Ineficaz = 1,0 AUC †Cmax Metformina 850 mg TID10 mg QD 1.201.03 Glibenclamide***1,75 mg#5 mg QD1.021.01 Pioglitazona 45 mg QD10 mg QD1.131.07 Ritonavir 200 mg BID5 mg#2.012.96 Rifampin*** 600 mg QD5 mg QD0.600.56* Administração de doses múltiplas (estado estável), salvo indicação em contrário.
** A administração concomitante deste produto com um agente insulinotrópico (por exemplo, sulfonilureia) ou insulina pode exigir uma dose mais baixa de agente insulinotrópico ou insulina para reduzir o risco de hipoglicémia.
*** Para informação sobre aconselhamento clínico.
# Administração de dose única
Colateral Para tratamento de dose única AUC = AUC (0-24h), para tratamento de dose múltipla AUC = AUC (TAU)
QD = uma vez por dia
BID = duas vezes por dia
TID = três vezes por dia
Quadro 3 Efeito da ligliptin na exposição sistémica a drogas co-administradas
Co-administração Dose de co-administração * Dose de ligiptina * Razão da média geométrica
(Relação com/sem co-administração)
Ineficaz = 1.0 AUC †Cmax Metformina 850 mg TID10 mg QD Metformina 1.010.89 Glibenclamide****1.75 mg#5 mg QD Glibenclamide 0.860.86 Pioglitazona 45 mg QD10 mg QD Pioglitazona
Metabolito M-III
Metabolito M-IV 0.94
0.98
1.040.86
0.96
1,05 Digoxina 0,25 mg QD5 mg QD Digoxina 1.020.94 Simvastatina 40 mg QD10 mg QD Simvastatina
Ácido sinvastatina 1.34
1.331.10
1,21 Warfarin 10 mg#5 mg QDR-Warfarin
S-Warfarin
INR
PT0.99
1.03
0.93**
1.03**1.00
1.01
1.04**
1,15** Etinilestradiol e levonorgestrel Etinilestradiol 0,03 mg e levonorgestrel 0,150 mg QD5 mg QD Etinilestradiol
Levonorgestrel 1.01
1.091.08
1.13* Administração de doses múltiplas (estado estacionário), salvo indicação em contrário
# Administração de dose única
Colateral para tratamento de dose única AUC= AUC (0-24 h), para tratamento multi-dose AUC= AUC (TAU)
**AUC = AUC (0-168) e para o ponto final de eficácia Cmax = Emax
***A administração corrente deste produto com um agente insulinotrópico (por exemplo, sulfonilureia) ou insulina pode exigir uma dose mais baixa de agente insulinotrópico ou insulina para reduzir o risco de hipoglicémia
INR = Relação Internacional Normalizada
PT = tempo de protrombina
QD = uma vez por dia
TID = três vezes por dia
Cloridrato de metformina
Quadro 4 Efeito da dosagem combinada na exposição sistémica à metformina no plasma
Co-administração Dose de co-administração * dose de metformina * relação média geométrica
(Relação com/sem co-administração)
Ineficaz = 1.0 AUC †Cmax glibenclamide****5mg850mg metformina 0.91‡0.93‡ nifedipina 10mg850mg metformina 1.161.21 propranolol 40mg850mg metformina 0.900.94 ibuprofeno 400mg850mg metformina 1.05‡1.07‡ eliminada por secreção tubular renal Os medicamentos catiónicos podem reduzir a eliminação da metformina: devem ser utilizados com cautela. Cimetidina 400mg850mg Metformina 1.401.61 Os inibidores de anidrase carbónica podem causar acidose metabólica: deve ser usado com precaução. Topiramato** 100mg 500mg Metformina 1.251.17* Todos os medicamentos metformina e co-administrados são dose única
Garantias
AUC = AUC (INF)
╪
Rácio de média aritmética
*** A administração concomitante deste produto com um agente insulinotrópico (por exemplo, sulfonilureia) ou insulina pode exigir uma dose mais baixa de agente insulinotrópico ou insulina para reduzir o risco de hipoglicémia
** Em estado estacionário com 100 mg de topiramato a cada 12 horas e 500 mg de metformina a cada 12 horas: AUC = AUC (0-12h)
Quadro 5 Efeito da metformina na exposição sistémica a drogas co-administradas
Co-administração Dose de co-administração * dose de metformina * relação média geométrica
(Relação com/sem co-administração)
Ineficaz = 1.0 AUC †Cmax glibenclamide** 5mg850mg §Glibenclamide 0.78‡0.63‡Furosemide 40mg850mg Furosemide 0.87‡0.69‡Nifedipine 10mg850mg Nifedipina 1.10§1.08 Propranolol 40mg850mg Propranolol 1.01§1.02 Ibuprofeno 400 mg850 mg ibuprofeno 0,97¶1,01¶ cimetidina*** 400 mg850 mg cimetidina 0,95§1,01* Toda a metformina e co-administrada como dose única
** A administração concomitante de JENTADUETO com um agente insulinotrópico (por exemplo, sulfonilureia) ou insulina pode exigir uma dose mais baixa de agente insulinotrópico ou insulina para reduzir o risco de hipoglicémia
*** As drogas eliminadas pela secreção tubular renal podem aumentar a acumulação de metformina
colateral
AUC = AUC(INF), salvo indicação em contrário
Rácio da média aritmética de ╪, p-valor da diferença<0,05
§ AUC reportada (0-24 hr)
Razão de meios aritméticos
[Manter hermético e não exceder 25°C. Manter fora do alcance das crianças.
Package】Packaged em garrafas de polietileno de alta densidade para doseamento sólido oral com dessecante incorporado, 60 tabletes/garrafas, 1 garrafa/caixa.
Caducidade date】36 meses
【Execution Standard】.
Aprovação Number】
[Detentor da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome: Guangdong East Sunshine Pharmaceutical Co.
Endereço: North Industrial Zone, Songshan Lake Science and Technology Industrial Park, Dongguan City, Guangdong Province
Código Postal: 523808
Número de telefone de vendas: 0769-85370280 Número de fax: 0769-85370206
Número de telefone da consulta médica: 4006707855
Website: http://pharm.hec.cn/
【Manufacturing enterprise】.
Nome da empresa: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Zona Industrial Norte, Parque Industrial de Ciência e Tecnologia do Lago Songshan, Cidade de Dongguan, Província de Guangdong
Código Postal: 523808
Endereço web: http://pharm.hec.cn/