O cancro do estômago é um grande problema de saúde pública, com 951.000 novos casos diagnosticados em todo o mundo em 2012. Isto representa 6,8% de todos os casos de tumores recentemente diagnosticados. 723.000 pessoas morreram de cancro gástrico em 2012, o que representa 8,8% de todas as mortes causadas por tumores. Embora a incidência de cancro gástrico tenha diminuído nos últimos anos, a incidência de carcinoma celular indolente está a aumentar, especialmente na Ásia, Estados Unidos e Europa, sendo responsável por 35-45% dos adenocarcinomas gástricos. De 1970 a 2000, a incidência aumentou dez vezes. O aumento da proporção de carcinoma celular indolente no adenocarcinoma gástrico pode ser devido a uma mudança no estadiamento patológico com base nas características destes tumores. Desde 1990, quando a OMS publicou uma tipologia do cancro gástrico, o carcinoma celular indolente tornou-se uma tipologia específica dos tecidos que pode ser facilmente identificada no cancro gástrico. Anteriormente, o carcinoma indocelular era classificado como “difuso” de acordo com a tipagem de Lauren, “invasivo” de acordo com a tipagem de Ming e “indiferenciado” de acordo com a tipagem de Nakamura. É classificado como “indiferenciado” de acordo com a tipagem Nakamura, e “avançado (alto grau)” de acordo com a tipagem UICC. Actualmente, o carcinoma celular indolente é um tumor pouco aderente que consiste em células tumorais com mucina no citoplasma e um núcleo excêntrico em forma de lua crescente, de acordo com a classificação da OMS. Nem todos os cancros gástricos “indiferenciados” ou “difusos” são carcinomas celulares indolentes. Embora o carcinoma de células indolentes seja considerado “estômago endurecido” com base em estadiamento histológico, é distinto do “estômago endurecido”, que é definido macroscopicamente como um espessamento e endurecimento da parede do estômago Define-se macroscopicamente como um engrossamento e endurecimento do revestimento estomacal, secundário a uma reacção intersticial fibrosa. Como resultado, 10-20% dos “estômagos endurecidos” não são causados por IPC. As características epidemiológicas do carcinoma indocelular A incidência de adenocarcinoma gástrico está a diminuir desde o advento dos métodos de erradicação do Helicobacter. No entanto, a incidência de carcinoma de células anelares está a aumentar, sendo responsável por 8-30% dos cancros gástricos. As características epidemiológicas e os factores de risco do carcinoma das células anelares são muito diferentes dos de outros tipos de adenocarcinoma gástrico. O carcinoma de células indolentes é mais comum nas mulheres do que o carcinoma de células não indolentes, com uma proporção de sexo de aproximadamente 1 em comparação com menos de 1/2 para o adenocarcinoma gástrico. Os pacientes com carcinoma de células indolentes são mais jovens, 7 anos antes do que o carcinoma de células não indolentes, com uma idade média de 55-61 anos. A distribuição étnica não é clara. Um estudo recente de 10.000 doentes com cancro gástrico revelou que o carcinoma de células do anel índio era mais comum em negros, asiáticos do Pacífico, índios americanos/aláguas, e hispânicos. Os asiáticos, em particular, eram responsáveis por 14% dos doentes, mas este estudo teve uma incidência de carcinoma indocelular menor nos asiáticos do que a relatada em outra literatura. A incidência de carcinoma indo-celular é de aproximadamente 30%. Em contraste, estudos realizados em países asiáticos mostraram que a incidência de Carcinoma Indocelular é de 15% na Coreia, 10% no Japão e 6-15% na China. Existe uma clara diferença clínica entre o carcinoma de células indolentes e o carcinoma de células não indolentes. Com base nas características clínicas, o carcinoma de células indolentes é mais comum no estômago médio do que o carcinoma de células não indolentes. O carcinoma de células indolentes é geralmente avançado, estágio 4, T3/T4 e N2. Em contraste, outras publicações relatam que o carcinoma de células anelares é mais comum no cancro gástrico precoce. De facto, o carcinoma de células anelares na fase inicial e na fase tardia representam dois subtipos diferentes. No cancro gástrico avançado, a propagação peritoneal é a área de metástase mais comum e alguns autores recomendam a avaliação laparoscópica antes do tratamento. Caminhos oncogénicos específicos do carcinoma de células indolentes O carcinoma de células indolentes tem oncogenes específicos, ao contrário do adenocarcinoma gástrico tubular. Existem dois processos patológicos principais a nível celular, a ausência de moléculas de adesão celular e a acumulação de mucinas em grandes vesículas. A e-calmucina, codificada pelo gene CDH1, é uma molécula de adesão celular que desempenha um papel importante na formação de tumores. Em carcinomas celulares indolentes, pode estar envolvida no processo precoce de formação de tumores. Uma grande proporção de casos de carcinoma celular indolente tem tido activação oncogénica devido à ausência de E-calmodulin e, além disso, a expressão de CDH1 e outras moléculas de adesão pode regular para baixo muitas das proteínas a montante da via. PI3K pode estar associada à activação oncogénica no carcinoma celular indolente. A activação do complexo ErbB2/ErbB3 em combinação com PI3K leva à fosforilação de sítios de tirosina e activação de sinais a jusante, incluindo p38 MAPK. A activação p38MAPK causa uma falta de associação de célula a célula, perturbando as junções de adesão. Tratamento do carcinoma celular invasivo i. Ressecção endoscópica ii. Quimioterapia Um estudo realizado há 20 anos constatou que a taxa de remissão para o carcinoma celular invasivo era de 16% em comparação com 65% para o carcinoma celular invasivo não invasivo. Contudo, para o carcinoma celular metastásico indolente, os medicamentos à base de paclitaxel podem ser mais eficazes. Os autores descobriram que o docetaxel combinado com 5FU e oxaliplatina tinha uma taxa de remissão >65% para o carcinoma celular indolente, que era quase comparável ao carcinoma celular não indolente. III. terapia orientada No ensaio REGARADS, um estudo clínico fase III de ramolutumab, ramolutumab melhorou significativamente o tempo de sobrevivência global no cancro gástrico previamente tratado. Na análise de subgrupos, o ramolutumabe teve melhor eficácia no cancro gástrico difuso, mas não no cancro gástrico intestinal (HR=0,56;95% CI:0,36-0,85), sugerindo que o cancro gástrico difuso é mais sensível aos medicamentos anti-angiogénicos. IV. Imunoterapia Por fim, 23% dos carcinomas celulares indolentes altamente expressos PDL1, e portanto os medicamentos anti-PDL1 são potencialmente um agente terapêutico promissor para o cancro gástrico.