O tratamento farmacológico da hemorragia gastrointestinal superior em hipertensão portal começou em 1980 com a utilização do Prenalol. Nos últimos 20 anos, milhares de casos foram estudados em relação a uma variedade de métodos e medicamentos para a prevenção e tratamento da hemorragia gastrointestinal superior em hipertensão portal, com resultados notáveis estabelecendo o lugar dos medicamentos na prevenção e tratamento da hemorragia gastrointestinal superior em hipertensão portal. Este artigo discute o tratamento farmacológico da hemorragia varicosa esofágica rompida na hipertensão portal. O tratamento farmacológico da hemorragia gastrointestinal superior na hipertensão portal consiste em três componentes principais: prevenção da hemorragia inicial, tratamento da hemorragia aguda e prevenção da re-hidratação. I. Prevenção da primeira hemorragia De acordo com as estatísticas, a incidência anual de novas varizes esofágicas na cirrose é de cerca de 8%, e a hemorragia da veia esofágica rompida ocorre em cerca de 1/3 dos doentes com cirrose, e a reentrada pode ocorrer em 70% dos doentes. Os factores de risco associados à hemorragia varicosa incluem o grau de função hepática prejudicada, o tamanho das varizes e os resultados endoscópicos característicos, tais como o sinal vermelho. A taxa de mortalidade por hemorragia varizes em cirrose pode atingir os 50% um mês após a hemorragia, embora com o desenvolvimento de técnicas endoscópicas e tratamento farmacológico e a melhoria das condições dos cuidados intensivos, a taxa de mortalidade actual seja ainda de 20%. A profilaxia inclui tratamento cirúrgico, farmacológico e endoscópico, do qual a prevenção cirúrgica de hemorragias já é raramente utilizada. Os beta-bloqueadores não-selectivos são os mais utilizados na profilaxia farmacológica. Os beta-bloqueadores não-selectivos (propranolol, nadolol) são a primeira escolha da terapia profiláctica, que funciona através do bloqueio dos receptores beta. O Nadolol tem uma semi-vida mais longa do que o propranolol, é mais fácil de utilizar e tem a vantagem adicional de não atravessar a barreira hemato-encefálica. O papel dos beta-bloqueadores não selectivos na prevenção da hemorragia varicosa foi comparado em pelo menos 9 ensaios controlados aleatórios até à data. Destes, um estudo de seguimento de 2 anos mostrou uma redução de 45% no risco relativo de hemorragia e uma redução de 20% na morbilidade e mortalidade no grupo beta-bloqueador não-selectivo em comparação com o grupo placebo. A dose do medicamento deve ser determinada pela alteração da pressão arterial e do ritmo cardíaco do paciente após a toma do medicamento. É ideal manter um ritmo cardíaco não inferior a 55 batimentos por minuto e uma pressão arterial não inferior a 90 mmHg para reduzir o ritmo cardíaco do paciente em 25%. No entanto, foi sugerido que a alteração do ritmo cardíaco não é um critério para a eficácia do medicamento, uma vez que pelo menos 30% dos pacientes que atingem uma redução do ritmo cardíaco depois de tomarem o medicamento não têm uma redução na pressão portal suficiente para evitar a hemorragia venosa. Aumentar a dose para a dose máxima tolerável neste grupo de pacientes aumentaria a eficácia do tratamento. Em aproximadamente 30% dos pacientes, a pressão da cunha venosa hepática (HVPG) não diminui significativamente com o uso de probenecid. Uma vez que a frequência cardíaca não reflecte com precisão as alterações no HVPG, sugeriu-se que as alterações no HVPG devem ser monitorizadas durante a profilaxia inicial da hemorragia com o fármaco para ver se o tratamento é eficaz. As contra-indicações à utilização de beta-bloqueadores não selectivos incluem insuficiência cardíaca congestiva moderada a grave, doença pulmonar obstrutiva crónica grave, e doença vascular periférica, com uma contra-indicação relativa para a diabetes mellitus insulino-dependente. A incidência de reacções adversas varia entre 3% e 27%, com aproximadamente metade dos pacientes a necessitarem de descontinuação do medicamento. As reacções adversas comuns incluem mal-estar, falta de ar (geralmente associada a um ritmo cardíaco lento), distúrbios do sono, etc. São geralmente leves e melhoram com a descontinuação da droga. O efeito protector dos beta-bloqueadores não selectivos desaparece com a descontinuação e o risco de hemorragia venosa é aumentado, exigindo assim uma administração vitalícia. Estudos em modelos animais de hipertensão portal mostraram que o uso precoce de probenecid melhora a formação de circulação colateral, sugerindo que o uso de beta-bloqueadores não selectivos pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de varizes esofágicas. Até à data não há provas de que os medicamentos possam impedir o desenvolvimento e a progressão das varizes esofágicas. Para além dos beta-bloqueadores não selectivos, uma variedade de vasodilatadores tem sido utilizada em estudos para prevenir a primeira hemorragia. Os nitratos reduzem a pressão venosa portal através da venodilatação mediada por óxido nítrico e uma diminuição da resistência sinusoidal hepática. Um dos mais estudados é o isosorbido 5-mononitrato, um vasodilatador de acção prolongada, que é capaz de reduzir a HVPG e a pressão variceal do esófago de uma forma transitória. No entanto, vários estudos confirmaram que os beta-bloqueadores não selectivos são mais eficazes do que o mononitrato de isosorbida 5 na prevenção da hemorragia da varíola esofágica. Portanto, os nitratos por si só não são, na sua maioria, recomendados para a prevenção da primeira hemorragia varicosa e a sua utilização é frequentemente combinada com beta-bloqueadores não-selectivos. A Prazosina é um bloqueador de receptores adrenérgico α1 que reduz significativamente a resistência vascular hepática e, consequentemente, o HVPG em doentes com cirrose. Alguns estudos demonstraram que, quando usado em combinação com bloqueadores não selectivos do β, o seu efeito na redução da pressão portal é mais pronunciado do que quando os nitratos são usados em combinação com bloqueadores não selectivos do β, mas os seus efeitos adversos significativos, tais como a redução da pressão arterial, retenção de fluidos e aumento da pressão atrial direita Mais uma vez, a sua utilização é limitada. Colistin é um agonista alfa2-adrenérgico central que baixa a pressão venosa portal reduzindo o fluxo sanguíneo portal e diminuindo a resistência portal. Tem um efeito ligeiramente mais forte no HVPG do que o pranolol, e tem sido relatada pouca informação sobre o seu papel na prevenção de hemorragias varicosas. A combinação de fármacos que reduzem eficazmente a pressão venosa portal e reduzem a ocorrência de hemorragia varicosa esofágica rompida pode alcançar melhores resultados. A combinação mais comummente utilizada é um beta-bloqueador não selectivo mais um nitrato, que é provavelmente um dos métodos mais eficazes disponíveis para prevenir a hemorragia varicosa do esófago. A combinação oferece vantagens na manutenção da perfusão hepática e na protecção da função hepática sem reduzir o fluxo sanguíneo na veia ímpar. Um estudo comparando o nadolol e o nadolol mais isosorbido 5-mononitrato mostrou um risco reduzido de hemorragia no grupo combinado sem uma diferença na sobrevivência. Outro estudo comparando ponerolol e ponerol mais isosorbida 5-mononitrato não mostrou diferença nas taxas de sangramento entre os dois grupos a 2 anos de seguimento. No entanto, todos estes estudos confirmaram a segurança da combinação, e o tratamento não levou a descompensação renal nem a uma retenção significativa de água e sódio após utilização a longo prazo. Estudos comparando a eficácia dos beta-bloqueadores não selectivos, isosorbida 5-mononitrato e ligadura endoscópica mostraram que os beta-bloqueadores não selectivos e a ligadura endoscópica são igualmente eficazes na prevenção da primeira hemorragia venosa, enquanto que o isosorbida 5-monitrato é ligeiramente menos eficaz. Em resumo, o tratamento para prevenir hemorragias deve ser considerado em doentes com varizes eesofágicas cirróticas que estão em alto risco de sangramento. O tratamento de escolha é a utilização de beta-bloqueadores não-selectivos, que devem ser administrados a longo prazo em pacientes sem contra-indicações. Para aqueles com contra-indicações, que não podem tolerar beta-bloqueadores não-selectivos ou que não responderam ao tratamento farmacológico, o tratamento endoscópico pode ser considerado. Tratamento da hemorragia aguda Na gestão da hemorragia varicosa rompida, a primeira prioridade é a reanimação e todos os esforços para manter a estabilidade hemodinâmica. A gestão específica não é descrita aqui. Ao mesmo tempo que a reanimação, deve ser iniciada uma terapia farmacológica orientada. O objectivo do tratamento farmacológico é reduzir a pressão venosa portal e/ou induzir vasoconstrição para reduzir a hemorragia varicosa. Os fármacos normalmente utilizados para tratar hemorragias agudas de veias varicosas incluem vasopressina e inibidores de crescimento. Vasopressin reduz o fluxo sanguíneo venoso portal e diminui a pressão venosa portal através da constrição de vasos viscerais. Controla cerca de 60% da hemorragia, mas não ajuda a evitar a ocorrência de hemorragias ou a melhorar a sobrevivência. Os efeitos adversos da vasopressina incluem hipertensão, bradicardia, vasoconstrição coronária e diminuição do débito cardíaco [16]. Neste caso, a co-administração da nitroglicerina neutraliza o efeito vasoconstritor da vasopressina na circulação corporal e também reduz a pressão venosa portal. O pressor de triglicéridos lisina (terlipressina) tem uma duração de acção mais longa do que a vasopressina e uma menor incidência de efeitos adversos. Vários estudos confirmaram o efeito hemostático significativo da terlipressina sobre a hemorragia venosa, que é o mesmo que o efeito da compressão por balão. Alguns dados confirmam que o uso de terlipressina reduz a mortalidade em doentes com ruptura aguda da varizes, com uma diferença estatisticamente significativa em comparação com o uso de vasopressina. Além disso, a terlipressina tem um efeito protector na função renal e é indicada em doentes com varizes esofágicas na síndrome hepatorrenal. O mecanismo de acção dos inibidores de crescimento e o seu octreotídeo analógico não foi totalmente elucidado e pode ter como objectivo reduzir o fluxo sanguíneo portal bloqueando o efeito vasodilatador do glucagon. Outros factores possíveis incluem a redução do volume de sangue em circulação, a prevenção da congestão vascular visceral pós-prandial e o aumento do tónus vascular visceral. Estudos demonstraram que os inibidores de crescimento são mais eficazes do que a vasopressina no controlo de hemorragias, e são tão eficazes como a terapia de compressão por balão, a escleroterapia endoscópica e a terlipressina no controlo de hemorragias venosas agudas, com uma incidência significativamente menor de efeitos adversos do que esta última. A combinação de inibidores de crescimento e escleroterapia endoscópica demonstrou ser mais eficaz do que drogas, injecções de escleroterapia ou ligaduras endoscópicas por si só. Globalmente, os inibidores de crescimento têm a vantagem de serem mais seguros de utilizar, uma vez que têm poucas contra-indicações e efeitos adversos. A infecção bacteriana pode ser um importante factor predisponente para a hemorragia venosa aguda. Em doentes com varizes graves e tónus vascular elevado, a libertação de endotoxina durante a infecção pode induzir hemorragias induzindo a libertação de vasoconstritores péptidos endoteliais e de ciclo-oxigenase causando um aumento adicional da pressão portal e inibindo a agregação plaquetária. A presença de infecção antes da hemorragia foi relatada em 20% dos doentes cirróticos que desenvolvem hemorragia gastrointestinal superior e infecção secundária após a hemorragia em aproximadamente 50% dos casos. Uma meta-análise de um grande número de casos mostrou que o uso profilático de antibióticos resultou numa redução da mortalidade por hemorragia. Por conseguinte, foi recomendado que todos os doentes com varizes eesofágicas hemorrágicas recebam antibióticos profiláticos. Nos casos em que as varizes esofágicas estão em risco de sangramento, as drogas vasoativas devem ser iniciadas o mais cedo possível antes do tratamento endoscópico. A terapia com medicamentos deve ser executada mesmo que a endoscopia não revele hemorragia activa. Como a utilização de inibidores de crescimento é tão eficaz como a escleroterapia e tem uma menor incidência de efeitos adversos, o tratamento endoscópico só pode ser utilizado nos casos em que a terapia medicamentosa falhou e, se necessário, a compressão por balão pode ser utilizada temporariamente para parar a hemorragia, após o que pode ser considerado o tratamento endoscópico ou DICAS. O tratamento de pacientes com hemorragia aguda de varizes esofágicas rompidas tem feito grandes progressos nos últimos anos devido ao desenvolvimento de técnicas de tratamento medicamentoso e endoscópico. O seu tratamento começa com uma terapia de ressuscitação adequada e correcção da disfunção de coagulação, e hemostasia com vasopressina combinada com nitroglicerina ou com fármacos como os inibidores de crescimento. As ligaduras endoscópicas e as injecções de escleroterapia são principalmente utilizadas como tratamento de seguimento. Os antibióticos profilácticos são recomendados para doentes com hemorragia varicosa do esófago. III. Prevenção da reblementação Os doentes com varizes esofagogástricas de hipertensão portal têm até 70% de hipóteses de reblementação após a primeira hemorragia. Mais de 50% destes rebleeds ocorrem dentro de 10 dias após a primeira hemorragia, especialmente dentro das primeiras 72 horas. O risco de redobramento diminui gradualmente até aos níveis de base após 6 semanas. Entre os factores de alto risco para a re-casca incluem-se um elevado grau de varizes, um elevado volume de primeira hemorragia e idade >60 anos. A taxa de mortalidade um ano após a primeira hemorragia pode atingir os 70% e as principais causas de morte incluem hemorragias recorrentes, insuficiência hepática e infecção secundária. Portanto, o objectivo a longo prazo do tratamento é prevenir a hemorragia e proteger a função hepática. Os beta-bloqueadores não selectivos não só são eficazes na prevenção do primeiro sangramento em pacientes com varizes, como também têm um papel importante a desempenhar na prevenção da re-sangria em pacientes. Os beta-bloqueadores não-selectivos reduzem significativamente o risco de redobramento precoce e devem ser iniciados o mais cedo possível após a hemorragia. Os resultados da meta-análise mostraram que os beta-bloqueadores não-selectivos reduziram significativamente o risco de reblementação e melhoraram a sobrevivência. O estudo de acompanhamento de dois anos mostrou que o risco de redobramento foi reduzido em 40% com beta-bloqueadores não-selectivos em comparação com placebo, variando de 21% a 72% e 50% a 80% respectivamente, enquanto a taxa de sobrevivência de dois anos foi melhorada em 20%, variando de 64% a 96% e 44% a 95% respectivamente. Ao mesmo tempo, os beta-bloqueadores não-selectivos podem igualmente impedir a hemorragia em hemorragias devido à gastropatia hipertensiva portal. De acordo com os dados actuais, não é certo que a combinação de medicamentos e tratamento endoscópico seja mais eficaz, e também o custo do tratamento endoscópico devido à recorrência é uma questão que deve ser considerada. 459 meta-análises de casos mostraram que o tratamento com beta-bloqueadores não selectivos mais escleroterapia parecia ser mais eficaz do que os beta-bloqueadores não selectivos sozinhos, mas a diferença não atingiu significância estatística, e não houve diferença na mortalidade. Um ensaio prospectivo randomizado e controlado mostrou que a combinação de ligaduras endoscópicas com beta-bloqueadores não selectivos e tioglicolato de alumínio foi mais eficaz na redução das taxas de redobramento do que as ligaduras endoscópicas. Em conclusão, a utilização de beta-bloqueadores não-selectivos para evitar a re-hidratação por varizes reduz significativamente o risco de re-hidratação enquanto melhora a sobrevivência, e deve ser tomada a longo prazo se o paciente não tiver contra-indicações. Tem sido sugerido que os beta-bloqueadores não selectivos por si só são suficientes no início do tratamento. Como medida preventiva contra a reblementação, o tratamento endoscópico combinado com um beta-bloqueador não selectivo pode ser mais eficaz.