Nateglinide Tablets Instruções

Data de aprovação.
Data da revisão.
 Nateglinide Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
 Nome da droga]
Nome genérico: Nateglinide Tablets
Nome Inglês: Nateglinide Tablets
Hanyu Pinyin: Pian Nagelienai
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é nateglinide, cujo nome químico é: (-)-N-[(trans-4-isopropilciclohexil)carbonil]-D-fenilalanina.
A sua fórmula de estrutura química é
Fórmula Molecular: C19H27NO3
Peso molecular: 317,43
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida com película amarela, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto pode ser utilizado sozinho para pacientes diabéticos de tipo 2, cujo nível elevado de açúcar no sangue não pode ser controlado eficazmente através de dieta e exercício. Também pode ser usado em combinação com, mas não como substituto da metformina em pacientes diabéticos de tipo 2 cuja hiperglicemia não pode ser controlada eficazmente com metformina.
A naglinida não é indicada para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que não são bem tratados com agentes hipoglicemiantes sulfonilureicos.
Especificação
120mg
Dosagem]
A dose habitual é de 120 mg antes das refeições, isoladamente ou em combinação com metformina, e a dose deve ser ajustada de acordo com os testes regulares de HbA1c (a dose máxima recomendada é de 180 mg três vezes por dia). Como o principal efeito terapêutico do nateglinide é a redução da glicemia nas refeições (que é um componente importante do HbA1c), o efeito terapêutico do nateglinide também pode ser monitorizado pela glicemia 1 a 2 horas após as refeições. É normalmente tomado antes da refeição principal, ou seja, pequeno-almoço, almoço e jantar. Para pacientes com níveis de HbA1c próximos do alvo terapêutico no início do tratamento (ou seja, HbA1c<7,5%), nateglinide pode ser administrado sozinho ou em combinação com metformina numa dose de 60mg antes das refeições e a dose ajustada de acordo com a eficácia do tratamento.
Dosagem para doentes com deficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste da dose de fármacos em pacientes com deficiência hepática ligeira a moderada. Não foram realizados quaisquer estudos em doentes com grave deficiência hepática e, por conseguinte, o nateglinide não deve ser utilizado em doentes com grave deficiência hepática.
Dosagem em doentes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Apesar de uma redução de 49% de Cmax em doentes em diálise, a biodisponibilidade e meia-vida do nateglinide em doentes diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (clearance de creatinina 15-50 ml/min) e em doentes que necessitam de diálise são comparáveis aos de indivíduos saudáveis. No entanto, por razões de segurança, o ajuste da dose deve ser feito em caso de Cmax baixo.
 Reacções adversas]
Como relatado na literatura estrangeira.
As reacções adversas aos medicamentos (Tabela 1) são listadas de acordo com a classificação de órgãos do sistema MedDRA. Dentro de cada categoria de órgãos do sistema, as reacções adversas aos medicamentos foram classificadas por frequência de ocorrência, com as reacções adversas mais frequentes listadas em primeiro lugar. Dentro de cada grupo de frequências, as reacções adversas aos fármacos são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a seguinte convenção (CIOMS III) foi utilizada para apresentar as reacções adversas para cada medicamento nas categorias de frequência correspondentes: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100, <1/10); pouco comuns (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muito Raro (<1/10,000).
Tal como com outros medicamentos antidiabéticos, os sintomas de hipoglicemia podem ser observados após a toma de nateglinide. Estes sintomas incluem transpiração, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas, fadiga e fraqueza. Estes sintomas são geralmente leves e fáceis de gerir, e os hidratos de carbono podem ser consumidos se necessário. Estudos clínicos relataram sintomas de hipoglicemia e uma redução confirmada da glicemia (glucose no sangue <3,3mmol/L) em 2,4% dos pacientes.
Quadro 1: Reacções adversas aos medicamentos
Sistema metabólico e nutricional Hipoglicemia comum (incluindo palpitações, náuseas, fraqueza, fadiga, aumento do apetite, tonturas, tremores, suor excessivo) Anormalidades nas investigações Elevação rara das enzimas hepáticas (que são leves e transitórias e raramente levam à descontinuação) Sistema imunitário Alergia a drogas raras (incluindo erupções cutâneas, prurido, urticária) Outras reacções adversas
Outros eventos adversos identificados em ensaios clínicos, incluindo reacções gastrointestinais (dor abdominal, dispepsia, diarreia), dores de cabeça e alguns sintomas clínicos que podem estar associados à diabetes (por exemplo, infecções respiratórias) ocorreram em taxas semelhantes no grupo de tratamento com nateglinide como no grupo de tratamento com placebo.
 Contra-indicações]
Naglinide está contra-indicado em pacientes que
hipersensibilidade ao princípio activo ou a qualquer excipiente do fármaco
Diabetes mellitus tipo 1
Cetoacidose diabética
Gravidez e lactação (ver: [Gravidez e lactação])
Utilização com precaução em pacientes com infecções graves, antes ou depois da cirurgia ou em pacientes com traumas graves.
 Atenção]
Este produto pode causar hipoglicemia, cuja frequência está relacionada com a gravidade da diabetes, o nível de controlo glicémico, e outras condições relevantes do paciente. Os doentes idosos, doentes desnutridos, doentes com insuficiência adrenal ou pituitária ou com danos renais graves são mais sensíveis à hipoglicémia e são propensos à hipoglicémia. O risco de hipoglicémia aumenta com o exercício extenuante, consumo de álcool, diarreia e vómitos, redução da ingestão de alimentos, ou a combinação de outros medicamentos anti-diabéticos. A hipoglicemia é difícil de detectar em pessoas com neuropatia autonómica ou em combinação com ß-bloqueadores. A naglinida deve ser tomada oralmente antes das refeições para reduzir o risco de hipoglicémia. Não deve ser tomado quando o doente não vai comer. A naglinida não é recomendada para utilização em doentes com grave deficiência hepática.
A glicemia não controlada pode ocorrer quando pacientes em tratamento estável com este produto são expostos a condições stressantes, tais como febre, trauma, infecção ou cirurgia. Neste caso, o produto deve ser descontinuado e a insulina substituída temporariamente.
Este produto tem um efeito de acção rápida sobre a secreção de insulina. Este ponto de acção é o mesmo que o das preparações de sulfonilureia. Contudo, os efeitos clínicos aditivo e multiplicativo e a segurança deste produto com preparações de sulfonilureia não foram demonstrados, pelo que não deve ser utilizado com preparações de sulfonilureia.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Os doentes devem ser avisados para tomarem precauções para evitar a hipoglicémia ao conduzir ou operar máquinas.
 [Para mulheres grávidas e lactantes].
Mulheres em idade de procriação.
As mulheres em idade fértil devem utilizar contraceptivos muito eficazes durante o tratamento com este produto.
Gravidez.
A naglinida não é teratogénica em ratos. Estudos em coelhos mostraram toxicidade para o desenvolvimento embrionário em doses elevadas (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Não há experiência suficiente com este medicamento em mulheres grávidas; por conseguinte, a segurança deste produto na gravidez humana não pode ser estimada. Este produto não deve ser utilizado durante a gravidez.
Os efeitos do nateglinide no trabalho humano não são conhecidos.
Lactação.
A naglinida é excretada do leite de ratos após administração oral. Estudos em ratos mostraram que doses elevadas reduzem o peso corporal dos filhotes de rato após o nascimento (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Embora não se saiba se o nateglinide é excretado no leite humano, existe a possibilidade de hipoglicémia em bebés amamentados. Por conseguinte, nateglinide não deve ser utilizado em mulheres de enfermagem.
Reprodução.
A naglinida não prejudica a reprodução em ratos machos ou fêmeas (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia do nateglinide não foram avaliadas para utilização em doentes pediátricos. Por conseguinte, nateglinide não é recomendado para utilização em crianças.
 Uso Geriátrico]
Não foram observadas diferenças em termos de segurança e eficácia entre os doentes idosos e a população em geral. Além disso, a idade não afecta o perfil farmacocinético do nateglinide. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes idosos.
 Interacções medicamentosas
De acordo com a literatura estrangeira.
Efeitos do nateglinide sobre outras drogas.
Dados de estudos in vivo e in vitro indicam que o nateglinide é principalmente metabolizado pela enzima citocromo P450 CYP2C9 (70%) e parcialmente por CYP3A4 (30%). Inibe o metabolismo da metanossulfonilureia (um substrato de CYP2C9) in vitro. Experiências in vitro demonstraram que o fármaco não inibe a resposta metabólica ao CYP3A4. Estas descobertas sugerem que o potencial para interacções farmacocinéticas clinicamente significativas com outros medicamentos é baixo.
A naglinida não tem efeito sobre o perfil farmacocinético da warfarina (substrato para CYP3A4 e CYP2C9), diclofenaco (substrato para CYP2C9), troglitazona (indutor CYP3A4) e digoxina. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose para a combinação de nateglinide, digoxina, warfarina ou diclofenac. Do mesmo modo, não existem interacções farmacocinéticas clinicamente significativas entre nateglinide e outros agentes antidiabéticos orais, tais como metformina ou glibenclamida.
Efeitos de outros medicamentos sobre o nateglinide.
Um aumento modesto da AUC de nateglinide (28%) foi observado em indivíduos saudáveis quando co-administrados com benznidazol (um potente inibidor selectivo de CYP2C9), enquanto que o Cmax médio e a meia-vida de eliminação não mudaram. Quando o nateglinide é co-administrado com um potente inibidor de CYP2C9 (por exemplo fluconazol, gemfibezil, sulfopiridona) ou quando o doente é conhecido por ser um metabolizador lento de substratos de CYP2C9, não se pode excluir o risco de duração de acção prolongada da droga e hipoglicemia.
A ligação do nateglinide às proteínas do soro é elevada (98%), principalmente à albumina. Experiências de substituição in vitro com fármacos com alta ligação protéica descobriram que não tiveram qualquer efeito na ligação protéica do nateglinide. Estes medicamentos eram taquicinúria, tretinoína, captopril, nicardipina, pravastatina, glibenclamida, warfarina, fenitoína de sódio, ácido acetilsalicílico, metilsulfonilureia e metformina. Da mesma forma, a nateglinida não tem qualquer efeito sobre a ligação das proteínas séricas da psilocibina, glifenilureia, nicardipina, warfarina, fenitoína de sódio, ácido acetilsalicílico e metilsulfonilureia.
Os médicos devem considerar a interacção de uma série de medicamentos com nateglinide que têm um efeito no metabolismo da glucose.
O efeito hipoglicémico dos agentes antidiabéticos orais pode ser potenciado por certos fármacos, incluindo AINEs, salicilatos, inibidores da monoamina oxidase, bloqueadores b-adrenérgicos não selectivos, hormonas anabólicas (por exemplo, metandrostenolona), guanetidina, extracto de Musa, glucomanano e ácido lipóico.
Os pacientes que recebem terapia com nateglinide devem ser monitorizados de perto quanto a alterações na glicemia ao adicionar ou parar os medicamentos acima mencionados.
O efeito hipoglicémico dos agentes antidiabéticos orais pode ser reduzido por certos medicamentos, incluindo tiazidas, cortisona, preparações da tiróide, simpaticomiméticos, hormonas de crescimento, análogos inibidores de crescimento (por exemplo, lanreotídeo, octreotídeo), rifampicina, fenitoína e erva de São João.
Os pacientes que recebem nateglinide devem ser monitorizados de perto quanto a alterações na glicemia ao adicionar ou parar os medicamentos acima mencionados.
 [Overdose de drogas].
De acordo com a literatura estrangeira.
Estudos clínicos demonstraram que os pacientes podem tolerar um aumento gradual da dose de nateglinide para 720 mg diários durante 7 dias. Não há experiência de ensaio clínico com overdose de nateglinide. No entanto, a sobredosagem pode aumentar o efeito hipoglicémico e podem ocorrer sintomas de hipoglicémia. Quaisquer sintomas hipoglicémicos não associados a perda de consciência ou sintomas neurológicos podem ser tratados com glicose oral, ajuste da dose de drogas e/ou alimentos. Reacções hipoglicémicas com coma, convulsões ou outros sintomas neurológicos precisam de ser tratadas com glicose intravenosa. Devido à elevada taxa de ligação proteica do nateglinide, a diálise não é um método eficaz para o remover do sangue.
Farmacologia e Toxicologia
Nateglinide é um derivado de aminoácidos, um medicamento antidiabético oral utilizado no tratamento de diabéticos de tipo 2. A acção do nateglinide está dependente da função das células b de ilhotas pancreáticas. Ao ligar e fechar os receptores dos canais K+ sensíveis ao ATP na membrana da célula b, o nateglinide despolariza a célula, abre os canais de cálcio, e estimula a secreção de insulina e baixa a glicose sanguínea. O efeito pró-insulina secretora do nateglinide depende dos níveis de glucose e é diminuído a níveis mais baixos de glucose. A naglinida é altamente selectiva dos tecidos e tem uma baixa afinidade para o músculo cardíaco e esquelético.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Não foram observados efeitos mutagénicos no teste Ames, no teste do linfoma do rato, no teste da aberração cromossómica de células pulmonares de hamsters chineses, ou no teste in vivo do micronúcleo do rato.
Toxicidade reprodutiva: Nenhum efeito na fertilidade em ratos em doses até 600 mg/kg/d. Não foi observado qualquer efeito teratogénico em ratos administrados em doses até 1000mg/kg/d. Foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrionário em coelhos administrados a uma dose de 500 mg/kg/d. A incidência de hipoplasia da vesícula biliar ou pequenas vesículas biliares foi aumentada em coelhos administrados a 300 e 500 mg/kg/d (aproximadamente 24 e 28 vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada de 180 mg três vezes ao dia antes das refeições); não se observaram tais efeitos a 150 mg/kg/d (aproximadamente 180 mg três vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada de 17 vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada de 180 mg três vezes ao dia antes das refeições). (17 vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada de 180 mg três vezes por dia, administrada antes das refeições). A administração de 1000 mg/kg/d a ratos não teve qualquer efeito na entrega. Em ratos administrados a 1000 mg/kg/d, o peso corporal pós-natal foi reduzido em cachorros (aproximadamente 40 vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada de 180 mg três vezes por dia antes das refeições) (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
Carcinogenicidade: Não foram observadas provas de carcinogenicidade com nateglinide em ratos administrados numa dose de aproximadamente 400 mg/kg/d ou em ratos administrados numa dose de aproximadamente 900 mg/kg/d durante 104 semanas.
Farmacocinética].
De acordo com a literatura estrangeira.
Absorção
Depois de tomar comprimidos de nateglinide com uma refeição, o nateglinide é rapidamente absorvido e o pico médio de concentração do fármaco ocorre normalmente dentro de 1 hora após a administração. Quando tomado oralmente como solução, o nateglinide é quase completa e rapidamente absorvido (≥90%). A biodisponibilidade absoluta da dosagem oral é de aproximadamente 72%. Após a administração de nateglinide 60-240 mg diários durante 1 semana antes de três refeições em doentes com diabetes tipo 2, nateglinide mostrou um perfil farmacocinético linear, tanto em termos de AUC como de Cmax. E o Tmax não estava dependente da dose de drogas.
Distribuição
O volume estimado de distribuição de nateglinide em estado estável com base em dados de dosagem intravenosa é de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostraram que a maioria do nateglinide (97-99%) está ligada a proteínas plasmáticas, principalmente albumina plasmática e uma pequena quantidade de glicoproteína alfa 1 ácida. A capacidade do nateglinide de ligar proteínas plasmáticas é independente da concentração da droga na gama de 0,1 a 10 μg/ml testada.
Metabolismo
O Nateglinide é metabolizado antes da depuração principalmente por um sistema de oxidase de função mista. No homem, o metabolito principal deriva da hidroxilação da cadeia lateral isopropílica, que ocorre ou no átomo de carbono hipometilo ou num grupo metilo e é 5-6 e 3 vezes menos activo do que o nateglinide, respectivamente. Metabolitos menos frequentes são os dióis, isopropanóis e acyl glucuronides de nateglinide. Apenas uma pequena quantidade do metabolito de isopropanol de nateglinide estava activa, com uma intensidade comparável à do nateglinide. Dados das actuais experiências in vivo e in vitro indicam que o nateglinide é metabolizado principalmente por CYP2C9 (70%) e parcialmente por CYP3A4 (30%).
Autorização
A libertação de nateglinide e dos seus metabólitos é rápida e completa. Aproximadamente 75% de [14C]nateglinide é recuperado na urina no prazo de 6 horas após a dosagem. A maior parte (83%) de [14C]nateglinide é excretada na urina e outros 10% nas fezes. Aproximadamente 6-16% da droga tomada é excretada na urina na sua forma original. Em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2, as concentrações plasmáticas de nateglinide diminuem rapidamente e a meia-vida média de eliminação do nateglinide é de 1,5 horas. Consistente com a curta meia-vida de depuração, não houve acumulação significativa de nateglinide quando a dose foi duplicada para 240 mg 3 vezes por dia.
Efeito dos alimentos
O grau de absorção (AUC) de nateglinide não é afectado pela administração de nateglinide após uma refeição. Contudo, a taxa de absorção é reduzida, como evidenciado por uma diminuição da concentração máxima (Cmax) e um atraso no tempo de plasma até ao pico (Tmax). Recomenda-se, portanto, que o nateglinide seja tomado antes das refeições. É normalmente tomada 1 minuto antes de uma refeição, mas também pode ser tomada até 30 minutos antes de uma refeição.
Género
Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do nateglinide entre homens e mulheres.
Populações especiais
Pacientes idosos
A idade não afecta as propriedades farmacocinéticas deste produto (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Deficiência renal
Em doentes diabéticos com desobstrução ligeira a moderada (depuração de creatinina 31-50 ml/min) e grave nãodialisada (depuração de creatinina 15-30 ml/min) insuficiência renal, a biodisponibilidade e meia-vida do nateglinide não diferiu clinicamente de forma significativa dos indivíduos saudáveis. A concentração máxima de medicamentos (Cmax) de nateglinide em doentes de hemodiálise foi reduzida em 49% e a biodisponibilidade e meia-vida foram comparáveis às de indivíduos saudáveis. No entanto, por razões de segurança, o ajuste da dose deve ser feito em caso de Cmax baixo. A dosagem repetida de 90 mg diários durante 1 a 3 meses em doentes diabéticos com doença renal em fase terminal (DRIS) resultou numa acumulação significativa de metabolitos M1 de 1,2 ng/mL, apesar das reduções de dose. As concentrações de M1 foram significativamente reduzidas por hemodiálise. Embora os metabolitos M1 exibissem apenas um ligeiro efeito hipoglicémico (aproximadamente 5 vezes inferior ao do nateglinide), o efeito de acumulação de metabolitos tem o potencial de aumentar o efeito hipoglicémico da dose prescrita.
Deficiência hepática
Em indivíduos não diabéticos com deficiência hepática ligeira a moderada, a biodisponibilidade e meia-vida do nateglinide não diferiu de forma clinicamente significativa dos indivíduos saudáveis.
 Armazenamento]
Armazenar em local seco, protegido da luz e selado.
Armazenar fora do alcance das crianças.
Embalagem
1. cloreto de polivinilo/polietileno/policloreto de polivinilideno mesa sólida laminada farmacêutica/ folha de alumínio farmacêutico: 10 mesa/placa/caixa, 10 mesa/placa x 3 placas/caixa.
2. frasco HDPE para medicina oral sólida: 30 mesa/garrafa/caixa, 60 mesa/garrafa/caixa, 90 mesa/garrafa/caixa.
 [Data de expiração].
24 meses.
【Execution norma
 【Approval Number】
Certificado Estatal de Drogas H20123016
【Manufacturing Company】.
Nome da empresa: Jiangsu Deyuan Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 29 Changjiang Road, Lianyungang Economic and Technological Development Zone
Código Postal: 222047
Número de telefone: 0518-82340786
Número de fax: 0518-82340788
Endereço Web: http://www.pharmdy.com