A caquexia oncológica é uma síndrome comum que envolve múltiplos sistemas de órgãos em todo o corpo em doentes com tumores malignos. Afecta a aplicação de protocolos de tratamento, reduz a sensibilidade da quimioterapia, aumenta a dificuldade do tratamento e a ocorrência de complicações relacionadas com o tratamento, afecta seriamente a qualidade de vida dos doentes com cancro, encurta a sobrevivência e é a principal causa de morte em doentes com cancro. Até à data, apesar da compreensão progressiva dos mecanismos da caquexia carcinomatosa, os tratamentos clínicos para a caquexia carcinomatosa são ainda muito limitados. A definição de critérios de diagnóstico e de estadiamento da caquexia cancerosa ajudará a normalizar o diagnóstico da caquexia, a melhorar a compreensão do grau de caquexia nas diferentes fases da doença maligna e a orientar melhor o tratamento clínico. O tratamento racional da doença maligna irá melhorar ainda mais a qualidade de vida dos doentes com tumores e prolongar o seu tempo de sobrevivência. Lu Yanda, Departamento de Radioterapia, Hospital Afiliado da Faculdade de Medicina de Hainan 1 Diagnóstico A compreensão da caquexia tem vindo a aprofundar-se gradualmente na última década, mas continua a faltar uma definição exacta e critérios de diagnóstico e classificação, tanto nos ensaios clínicos como na prática clínica. A caquexia associada ao cancro é uma síndrome multifatorial e não uma simples redução do peso corporal. A clarificação dos critérios de diagnóstico e estadiamento da caquexia carcinomatosa facilitaria o tratamento precoce da caquexia carcinomatosa, melhorando assim o prognóstico dos doentes com cancro e caquexia. Foi recentemente publicado na revista Lancet Oncol um consenso internacional sobre os critérios de diagnóstico e de estadiamento da caquexia associada ao cancro, um esforço conjunto de peritos de oito países. A caquexia oncológica é definida como uma síndrome multifatorial caracterizada por aspectos clínicos que não são completamente reversíveis pela terapia de suporte nutricional convencional, sensibilidade parcial ou nula ao suporte nutricional, com desenvolvimento progressivo de redução da massa muscular esquelética (com ou sem redução da massa gorda) e consequente incapacidade funcional, e uma fisiopatologia caracterizada por um balanço azotado negativo e um balanço energético negativo devido à redução da ingestão alimentar e a um hipermetabolismo anormal A fisiopatologia caracteriza-se por um balanço azotado negativo e um balanço energético negativo devido à redução da ingestão de alimentos e a um metabolismo anormalmente elevado. O Congresso propôs que uma perda de peso de 5% ou um índice de massa corporal (IMC) < 20 kg/m2 ou uma perda de peso de 2% nas pessoas que já perderam massa muscular esquelética fossem definidos como critérios de diagnóstico da caquexia oncológica. Propôs igualmente que a classificação e a gestão clínica da caquexia oncológica incluíssem a anorexia ou a redução da ingestão de alimentos, o aumento do catabolismo e a redução da massa muscular, o que conduziria a uma deficiência funcional e psicossocial. Desta vez, peritos de 8 países lançaram conjuntamente um consenso internacional para classificar a caquexia em 3 fases: pré-cachexia, caquexia e caquexia refractária. Os critérios específicos de estadiamento são os seguintes: considera-se que as pessoas com uma perda de peso <5%, acompanhada de anorexia nervosa e de alterações metabólicas, entraram na fase pré-maligna; considera-se que as pessoas com uma perda de peso >5% ou um IMC <20 kg/m2 no prazo de 6 meses e uma perda de peso >2%, ou as pessoas com um índice de massa muscular esquelética dos membros compatível com oligomiosite (<7,26 kg/m2 para os homens e <5,45 kg/m2 para as mulheres) e uma perda de peso >2% começaram a entrar na fase pré-maligna. Considera-se que os doentes com cancro avançado que estão catabolicamente activos, que não respondem à terapêutica anticancerígena, que têm uma pontuação baixa de aptidão física da OMS (3 ou 4) e que têm um período de sobrevivência inferior a 3 meses entraram na fase de caquexia refractária. A referência a este consenso internacional contribuirá para o desenvolvimento da investigação experimental e do diagnóstico e tratamento clínicos da caquexia devida ao cancro. A definição de caquexia oncológica introduzida neste estudo inclui a perda de peso como uma caraterística clínica proeminente, com cerca de metade dos doentes com cancro a sofrerem graus variáveis de perda de peso e cerca de 86% dos doentes com cancro a sofrerem perda de peso nas últimas 2 semanas de vida. A perda de peso >2,75% por mês tem sido utilizada como um indicador importante do prognóstico dos doentes com cancro, e propõe-se que a perda de peso no estado hormonal seja completamente diferente da causada pela fome crónica ou pela anorexia nervosa geral. A caquexia pode ocorrer no cancro, na SIDA, na cirurgia, em traumatismos graves, na desnutrição e na sépsis. Ao contrário da perda de peso por inanição, a caquexia oncológica é diferente na medida em que o cérebro e os glóbulos vermelhos ficam sem glicogénio hepático e mioglicogénio no início da inanição, acelerando a gluconeogénese e passando rapidamente para a utilização de gordura, com os ácidos gordos livres a serem convertidos em corpos cetónicos para serem utilizados pelos tecidos periféricos e mesmo pelo tecido cerebral, permitindo a preservação do músculo. Na anorexia nervosa, 3/4 da perda de peso é devida à perda de gordura e apenas uma pequena parte é devida à perda de músculo. Na caquexia oncológica, no entanto, a perda de peso é dominada por uma perda de massa muscular esquelética com ou sem perda de massa gorda. Por conseguinte, quando a perda de peso é a mesma, a caquexia oncológica perde mais músculo do que a anorexia nervosa. Embora a perda de apetite esteja frequentemente associada à caquexia oncológica (15%-40%), não é a principal causa da caquexia oncológica. O grau de redução da ingestão em doentes oncológicos desnutridos não corresponde ao grau de desnutrição, apesar de a perda de músculo e de gordura ocorrer antes da diminuição da ingestão de alimentos. O fornecimento adicional de calorias não inverte as alterações na composição do corpo na caquexia oncológica, nem inverte o início da caquexia oncológica. A nutrição parentérica pode manter temporariamente as reservas de gordura, mas não pode manter o peso sem gordura do corpo e não pode prolongar o tempo médio de sobrevivência e o tempo de sobrevivência a longo prazo da caquexia carcinomatosa. Por conseguinte, o mecanismo da caquexia cancerosa é mais complexo do que apenas a fome. 2 Tratamento 2.1 Métodos tradicionais de tratamento: a terapia de suporte nutricional pode melhorar o estado metabólico de pacientes com caquexia cancerosa, aumentar a imunidade do corpo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, e também pode efetivamente restaurar e manter as funções fisiológicas dos órgãos do corpo e facilitar a melhoria da biodisponibilidade de quimioterapia e outras drogas. Atualmente, as preparações imunonutricionais que contêm substratos especiais, como a arginina, a glutamina e vários aminoácidos de cadeia ramificada, têm sido aplicadas clinicamente no tratamento de doentes com cancro avançado e caquexia cancerosa. No entanto, estudos demonstraram que o apoio nutricional, por si só, não consegue inverter o estado caquético, do qual a anorexia é um dos principais sintomas, e que o tratamento convencional é, na maior parte das vezes, administrado em conjunto com o apoio nutricional nas fases tardias da caquexia, como se segue. 2.1.1 Estimulantes do apetite para ajudar a comer: A medroxiprogesterona é um derivado sintético da progesterona que afecta o metabolismo por vias directas e indirectas e pode aumentar o apetite e a ingestão de calorias através da produção de citocinas com efeitos anabólicos. Embora o apetite e o peso corporal das doentes aumentem com a medroxiprogesterona, as moléculas marcadoras das proteínas ósseas e viscerais não aumentam significativamente. Os seus principais efeitos adversos incluem tromboembolismo em doses elevadas, cefaleias, insuficiência adrenocortical transitória, anemia, coma e insónia. Além disso, a progesterona diminui a proporção de músculo e aumenta a proporção de gordura, e estes efeitos adversos afectam a utilização do megestrol como tratamento de rotina para a caquexia. 2.1.2 Antidepressivos para aliviar a ansiedade: A mirtazapina, um antidepressivo tetracíclico, é utilizada principalmente para tratar a depressão e para melhorar o apetite e manter o peso corporal, melhorando o humor do doente. No entanto, tal como acontece com outros fármacos que aumentam o apetite, embora melhore a anorexia e aumente o peso corporal, as moléculas de proteínas marcadoras no músculo esquelético e nas vísceras não aumentam e não têm efeito significativo na caquexia. 2.1.3 Antieméticos para prevenir o vómito: O dronabinol é um antiemético derivado do cânhamo indiano que aumenta o apetite e o humor. Embora o seu efeito de aumento do apetite em doentes com perda de peso relacionada com a SIDA seja positivo, a sua farmacocinética não foi estudada em profundidade. Além disso, a falta de controlo em termos de controlo da dose e de efeitos adversos, como alucinações e depressão, limita a sua utilização em doenças malignas cancerígenas, sendo mais adequada como tratamento adjuvante em doentes em cuidados paliativos. 2.2 Novos tratamentos 2.2.1 Ácido eicosapentaenóico: o ácido eicosapentaenóico (EPA) é um ácido gordo n-3 que não pode ser sintetizado nos mamíferos e só pode ser obtido através da alimentação. O EPA inibe o promotor do gene da interleucina (IL)-6 e reduz a produção de IL-6, o que, em doentes com cancro do pâncreas, pode inibir a produção de IL-6 e reduzir a produção de proteínas reactivas agudas pelos hepatócitos e estabilizar o peso corporal. Estudos laboratoriais e clínicos demonstraram que o EPA tem efeitos anti-tumorais e de caquexia. Estudos preliminares realizados em modelos animais mostraram que o fator nuclear-κB (NF-κB) está sobre-regulado em doentes com caquexia, em paralelo com um aumento da hidrólise proteica e da apoptose miotubular. A utilização de ácidos gordos n-3 e de cápsulas de EPA demonstrou ser importante na manutenção do peso corporal em doentes com cancro pancreático avançado e na melhoria da qualidade de vida nos doentes com peso corporal reduzido. Estudos demonstraram que os ácidos gordos n-3 previnem a destruição das proteínas integradas dos fibroblastos através da regulação negativa do NF-κB e da modulação da resposta inflamatória, o que resulta num aumento das proteínas séricas e da massa corporal magra e numa melhoria da função. 2.2.2 Peptídeo libertador da hormona do crescimento: O peptídeo libertador da hormona do crescimento é um ligando natural da hormona do crescimento, produzido principalmente pelo estômago, e é a única hormona circulante capaz de promover o apetite, por um lado, é uma hormona anabólica, capaz de armazenar proteínas na presença de consumo de gordura. O péptido libertador da hormona do crescimento promove a secreção da hormona do crescimento, que é várias vezes mais potente do que a hormona libertadora da hormona do crescimento no mesmo ambiente, e a hormona do crescimento promove a lipólise, a síntese lipídica, a diferenciação celular miogénica e o crescimento muscular. A FDA aprovou a hormona do crescimento recombinante para utilização em doentes com SIDA debilitante, síndrome do intestino curto dependente de nutrição parentérica, doença renal crónica pediátrica e deficiência de hormona do crescimento com efeitos adversos como artralgia, síndrome do túnel cárpico, resistência à insulina, retenção de sódio e edema periférico. A estimulação da secreção da hormona do crescimento pelo péptido libertador da hormona do crescimento raramente provoca estes efeitos adversos. Por outro lado, o péptido libertador da hormona do crescimento inibe a produção de factores inflamatórios pré-anorexigénicos. In vivo e in vitro, inibe apenas a produção de citocinas pró-inflamatórias como a 11-1 B, a IL-6 e o fator de necrose tumoral-α. Em ensaios clínicos, a aplicação do péptido libertador da hormona de crescimento reduziu significativamente os factores pró-inflamatórios e os níveis de neutrófilos na expetoração de doentes com doenças respiratórias e, inversamente, induziu a produção do fator anti-inflamatório IL-10. Em doentes com caquexia, o NF-κB provoca a degradação de proteínas através da via proteasomal genética e a sua ativação pode regular a expressão do proteassoma do músculo esquelético e a degradação de proteínas, provocando a regulação positiva de duas ligases de genes específicos do músculo, a ubiquitina ligase MAFbx e a proteína 1 do dedo anelar do músculo (MuRF1), durante o catabolismo, e o péptido libertador da hormona do crescimento foi capaz de inibir a ativação do NF-κB. Além disso, o peptídeo libertador da hormona de crescimento promove a síntese do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1, que inibe a expressão de MuRF1 e MAFbx através da ativação da via fosfatidilinositol 3-quinase-proteína quinase B e da supressão do fator de transcrição 0 da caixa de forquilha. Os péptidos libertadores da hormona de crescimento são, portanto, muito eficazes na atenuação da resposta inflamatória em doentes caquéticos através do NF-κB e do IGF-1. Vários estudos avaliaram o papel dos péptidos libertadores da hormona de crescimento no tratamento da caquexia causada por uma variedade de doenças, incluindo a insuficiência cardíaca congestiva, a doença pulmonar obstrutiva crónica, o cancro e a doença renal terminal. Estes estudos serão úteis para orientar novas aplicações clínicas dos péptidos libertadores da hormona de crescimento. Em experiências com o péptido libertador de crescimento em ratos e em seres humanos, a aplicação repetida do péptido libertador de crescimento resultou num aumento significativo do peso corporal em ratos e em doentes com DPOC, com um aumento da taxa de obesidade em ratos e uma diminuição da taxa de obesidade em seres humanos, e esta diferença pode estar relacionada com a dose e a frequência da aplicação do péptido libertador de crescimento, com doses baixas de péptido libertador de crescimento administradas duas vezes por semana durante períodos prolongados, resultando numa redução significativa da adiposidade em ratos adultos. 2.2.3 Alamorelina: A alamorelina é um agonista dos receptores do peptídeo libertador da hormona de crescimento e demonstrou um aumento muito melhor do IGF-1 após a aplicação do que o peptídeo libertador da hormona de crescimento isolado. 12 semanas de aplicação de alamorelina resultaram num aumento significativo da ingestão de alimentos, com IGF-1 de 36,5 ng/ml e 5,95 ng/ml nos grupos experimental e de controlo, respetivamente, após o tratamento de voluntários saudáveis Após 6 dias de tratamento, o IGF-1 atingiu 60 ng/ml no grupo experimental em comparação com 0 no grupo de controlo. O IGF-1 é o principal fator de manutenção do equilíbrio energético do organismo. 3 Conclusão Os tratamentos tradicionais (incluindo apoio nutricional, estimulação do apetite e tratamento anti-inflamatório) são frequentemente iniciados nas fases tardias da caquexia e baseiam-se em alterações de peso, que muitas vezes não melhoram as alterações das citocinas no corpo do doente e, por conseguinte, não aliviam verdadeiramente o estado caquético. A combinação de EPA e de péptidos libertadores da hormona de crescimento com terapias convencionais nas fases iniciais da caquexia, e a deteção de alterações no NF-κB e noutras moléculas no organismo, tem-se revelado capaz de proporcionar uma remissão significativa da caquexia e, assim, melhorar a qualidade de vida e a sobrevivência dos doentes. 2013-01-05 06:28 Fonte: International Journal of Oncology Autores：Liu Zifeng et al.