A doença de Crohn é uma doença auto-imune intestinal de etiologia desconhecida. Os principais sintomas são episódios recorrentes de dor abdominal e diarreia com perda de peso, além de manifestações extra-intestinais, incluindo fístula anal, eritema nodoso, artralgia e iridociclite. O tratamento inclui preparações de ácido 5-aminosalicílico tais como salazosulfapiridina e mesalazina; purinas tais como 6-mercaptopurina e azatioprina; agentes imunossupressores, principalmente glucocorticóides e comprimidos de tretinoína; e agentes biológicos tais como a grama clássica. A utilização da nutrição enteral total também proporcionou alívio e alívio da dor a inúmeros pacientes. Nos últimos anos, a investigação extensiva levou a uma maior compreensão dos factores envolvidos na patogénese e progressão da doença de Crohn, o que catalisou a criação e desenvolvimento de uma série de novos agentes e tratamentos biológicos. Abaixo fornecemos uma visão geral dos medicamentos que podem desempenhar um papel importante no futuro tratamento da doença de Crohn: (i) Medicamentos antiaderentes Natalizumab (natalizumab) é um anticorpo monoclonal humano contra a α4 integrin adhesion molecule (envolvido na migração leucocitária endotelial), primeiro aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de múltiplos esclerose. Natalizumab demonstrou desde então ser eficaz na indução e manutenção da remissão da doença de Crohn em vários estudos. No entanto, o efeito fora do alvo pode induzir uma leucoencefalopatia multifocal progressiva. Vedolizumab, um medicamento que actua selectivamente na α4β7 integrina e na molécula de adesão da mucosa intestinal MadCAM-1, também mostrou resultados promissores no tratamento da doença de Crohn. Os resultados do estudo foram publicados na edição de Agosto de 2013 do New England Journal. Na primeira parte do estudo, 368 pacientes com doença de Crohn foram aleatorizados em dois grupos, tratados com Vedolizumab e placebo, e avaliados para a pontuação de actividade da doença (CDAI) na semana 6. Os doentes tratados com Vedolizumab tiveram uma taxa de remissão da doença significativamente mais elevada do que o grupo de placebo (14,5% contra 6,8%); o segundo grupo de doentes recebeu tratamento de Vedolizumab sem cegueira. Um total de 461 pacientes em ambos os braços responderam ao tratamento Vedolizumab e foram aleatorizados a três grupos que receberam Vedolizumab (uma vez a cada 4 semanas), Vedolizumab (uma vez a cada 8 semanas) e placebo durante até 52 semanas para avaliar o efeito do Vedolizumab na manutenção da remissão da doença. O estudo descobriu que os pacientes do grupo de tratamento Vedolizumab tinham taxas de remissão e resposta clínica significativamente mais elevadas em comparação com o grupo placebo. Em 2009, um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo descobriu que doses elevadas de AJM300 reduziram significativamente a actividade da doença em doentes com doença de Crohn activa; em 2014, a empresa que desenvolveu o AJM300 voltou a publicar dados de fase IIa clínicos sobre o AJM300 para o tratamento da colite ulcerosa. Em 2014, a empresa que desenvolveu o AJM300 voltou a divulgar dados da fase clínica IIa mostrando que também é eficaz na colite ulcerosa. Embora o AJM300 seja promissor para o tratamento da doença inflamatória intestinal, são necessários mais estudos clínicos para o validar. Acredita-se que a via da molécula de adesão fornecerá mais alvos para o desenvolvimento de medicamentos terapêuticos para a doença de Crohn, e mais medicamentos anti-adesão da molécula serão certamente colocados na investigação clínica da doença de Crohn. (ii) Os medicamentos anti-interleucina 12/23 (IL-12/23) IL-12 e IL-23 são citocinas com propriedades pró-inflamatórias que regulam a resposta celular do tipo Th1 e ajudam no recrutamento de macrófagos, e estão envolvidos na patogénese da doença de Crohn. Em 2012, um ensaio clínico IIb incluiu 526 pacientes que não responderam à gramaterapia clássica e foram randomizados para tratamento placebo e ustekinumab intravenoso a 1mg/kg, 3mg/kg e 6mg/kg, e encontraram uma resposta significativa no grupo de 6mg/kg na semana 6. Houve uma resposta significativa ao tratamento. Durante a fase de manutenção, os pacientes foram novamente randomizados para receberem placebo ou euthyroxamab subcutâneo e na semana 22 as taxas de remissão clínica e de resposta ao tratamento foram significativamente mais elevadas no grupo de tratamento subcutâneo de euthyrox em comparação com o grupo de controlo de placebo. Um ensaio clínico fase III de Eutectic para o tratamento da doença de Crohn está actualmente em curso e poderá constituir uma nova opção no futuro para os pacientes que não tenham conseguido responder à monoterapia TNF. (iii) Antagonistas da quimiocina As quimiocinas são capazes de se ligar a receptores transmembranosos acoplados à proteína G e regular o recrutamento e migração de leucócitos locais na mucosa intestinal e estão envolvidas na patogénese da doença inflamatória intestinal. Um estudo descobriu que o receptor de quimiocina 9 é aberrantemente expresso tanto no intestino delgado como no cólon na doença de Crohn. um estudo randomizado de 2013, controlado por placebo duplo cego, focado num inibidor oral de quimiocina 9, CCX282-B ou Vercirnon. 436 doentes com a doença de Crohn receberam pela primeira vez 12 semanas de terapia de indução de placebo ou CCX282-B, com uma taxa de resposta ao tratamento de 47% no grupo de placebo na semana 12 em comparação com 61% no grupo de tratamento oral de 500 mg CCX282-B; na semana 52 de terapia de manutenção, a taxa de remissão da doença foi de 47% no grupo de tratamento CCX282-B em comparação com 31% no grupo de tratamento com placebo. A CCX282-B foi bem tolerada pelos pacientes durante todo o tratamento. Em Novembro deste ano, foram publicados resultados da fase clínica III sobre a utilização deste medicamento em pacientes com Crohn’s moderadamente a severamente activos no Aliment Pharmacol Ther, que incluía 608 pacientes aleatorizados a placebo, uma e duas vezes por dia 500mg de tratamento vercirnon. Os resultados finais não conseguiram confirmar o papel do medicamento na indução da remissão, e é necessária uma maior validação para determinar se é eficaz na manutenção da remissão. Para além dos medicamentos acima mencionados que entraram na fase final dos ensaios clínicos, há uma série de medicamentos que se encontram nas fases iniciais da investigação, mas que demonstraram ser mais promissores no tratamento da doença de Crohn. 1) Anti-interleucina-6 (IL-6) medicamentos/tocilizumabe IL-6 é uma citocina secretada por uma variedade de células imunes e não imunes que activa a imunidade e está envolvida na fase aguda da resposta do corpo. Tocilizumab é um anticorpo monoclonal humano que inibe a activação de receptores de IL-6 ligados à membrana e solúveis. Um estudo randomizado controlado incluindo apenas 36 pacientes com a doença de Crohn activa demonstrou inicialmente a eficácia do tolimumabe na doença de Crohn, mas são necessários mais ensaios clínicos com amostras grandes para confirmar isto. Estão também em curso estudos de outros agentes anti-IL-6 tais como BMS-954429 e PF-04236921. 2) Raquinimod Raquinimod é uma nova droga oral sintética que pode ser utilizada para tratar a esclerose múltipla. Um ensaio preliminar da fase clínica IIa em 2013 registou 180 pacientes com doença de Crohn moderadamente a severamente activa, aleatorizados a placebo, 0,5mg/dia, 1mg/dia, 1,5mg/dia e 2mg/dia de laquinimod. Os doentes com a dose mais baixa de laquinimod mostraram uma eficácia significativa, incluindo uma redução significativa dos escores de doença e uma diminuição significativa da regulação dos níveis de calprotectina fecal. No entanto, estes resultados precisam de ser mais estudados. Os resultados de um ensaio recente multicêntrico, duplo-cego e randomizado de fase clínica II, publicado em Agosto deste ano na revista GUT, descobriram que o laquinimod tinha um bom perfil de segurança e tolerabilidade e era eficaz na indução da remissão de doenças. 3) Terapia com células estaminais A utilização de transplante de células estaminais para o tratamento da doença de Crohn não foi conclusivamente estabelecida e estudos anteriores foram na sua maioria relatos de casos de pequenas amostras. O único estudo randomizado controlado até à data incluiu apenas 45 pacientes com doença de Crohn grave, e os resultados preliminares mostram uma redução na actividade da doença em pacientes que receberam transplantes de células estaminais hematopoiéticas, mas os riscos e benefícios associados aos transplantes de células estaminais precisam de ser mais pesados, uma vez que os medicamentos citotóxicos são administrados antes do transplante. Outro tipo de célula estaminal mesenquimatosa da medula óssea e tecido adiposo também está a receber atenção. Tanto os ensaios da fase clínica I como da fase clínica II demonstraram inicialmente a eficácia da injecção local de MSCs na fistulização da doença de Crohn, incluindo fístulas anais. Em doentes com doença de Crohn refratária, um ensaio multicêntrico, não cego e não aleatório de fase clínica II inscreveu 16 doentes com doença de Crohn que não tinham respondido à monoterapia TNF e administrado infusões intravenosas de MSC, acabando por obter resultados altamente significativos. No entanto, as células estaminais hematopoiéticas e os MSCs ainda precisam de ser investigados mais aprofundadamente. Conclusão: Não há dúvida de que muitos dos novos medicamentos actualmente em investigação estarão provavelmente disponíveis no futuro, aumentando ainda mais as nossas opções de tratamento da doença e permitindo que mais pacientes com a doença de Crohn possam gerir melhor a sua doença e alcançar uma melhor qualidade de vida.