Data de aprovação: 28 de Agosto de 2006
Data de revisão: 1 de Outubro de 2010 8 de Junho de 2015 30 de Novembro de 2015 16 de Agosto de 2017
Ciprofloxacina Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
A utilização no processamento de alimentos para consumo humano e animal é estritamente proibida
Avisos: reacções adversas graves, incluindo tendinite com ruptura de tendões, neuropatia periférica, reacções do sistema nervoso central e exacerbação da miastenia gravis
As fluoroquinolonas (incluindo o cloridrato de ciprofloxacina) têm sido associadas a reacções adversas graves paralelas e potencialmente irreversíveis (ver [Precauções]-1. Reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis), incluindo
Tendinite e ruptura do tendão (ver [PRECAUÇÕES]-2.
Tendinite e ruptura do tendão)
Neuropatia periférica (ver [Precauções]-3.
Neuropatia periférica)
Reacções do sistema nervoso central (ver [Precauções]-4.
Reacções do sistema nervoso central)
Os doentes que sofram qualquer uma destas reacções adversas graves devem descontinuar imediatamente o cloridrato de ciprofloxacina e evitar as fluoroquinolonas (incluindo o cloridrato de ciprofloxacina, ver [Precauções]-1. Reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis). As fluoroquinolonas (incluindo o cloridrato de ciprofloxacina) podem agravar os sintomas de fraqueza muscular em doentes com miastenia gravis. O cloridrato de ciprofloxacina deve ser evitado em doentes com antecedentes de miastenia gravis (ver [Precauções]-5. Exacerbation of myasthenia gravis).
Devido à associação de fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) com reacções adversas graves (ver [Precauções]-1 a 15), o cloridrato de ciprofloxacina é utilizado no tratamento de doentes para os quais não existem opções de tratamento alternativas para as seguintes indicações.
Exacerbações agudas da bronquite crónica (ver [Indicações]-10. Infecções das vias respiratórias inferiores)
Cistite aguda não complicada (ver [indicação]-11. Infecções do tracto urinário)
Sinusite aguda (ver [Indicações]-12. Sinusite aguda)
[Nome da droga].
Nome genérico: Ciprofloxacin Hydrochloride Tablets
Nome inglês: Ciprofloxacin Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin: Yansuan Huanbingshaxing Pian
Ingredients】The ingrediente principal deste produto é o cloridrato de ciprofloxacina.
Nome químico: 1-Ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxilato de ácido mono-hidratado
Produto.
Fórmula da estrutura química:
Fórmula molecular:C17H18FN3O3-HCl-H2O
Peso molecular:385,82
Propriedades]: Este produto é um comprimido revestido por película, que parece branco a ligeiramente amarelo após a remoção do revestimento.
Indicações
Para reduzir a produção de bactérias resistentes aos medicamentos e para manter a eficácia deste produto com outros medicamentos antibacterianos, este produto só deve ser utilizado para o tratamento ou prevenção de infecções confirmadas ou altamente suspeitas com bactérias sensíveis. Uma vez disponíveis os resultados dos testes de cultura e de sensibilidade aos medicamentos, deve ser considerada uma mudança ou ajuste do regime antibiótico. Se estes dados não estiverem disponíveis, a terapia antibiótica apropriada deve ser seleccionada empiricamente com base em dados epidemiológicos locais e de sensibilidade aos medicamentos.
Se houver suspeita de infecção anaeróbica, então deve ser dado um tratamento razoável. Antes do tratamento, devem ser realizadas culturas bacterianas apropriadas e testes de sensibilidade aos medicamentos para isolar e identificar os organismos causadores da infecção e para determinar a sua susceptibilidade à ciprofloxacina. O tratamento com este produto pode ser administrado até que os resultados destes testes sejam conhecidos; uma vez obtidos os resultados, o tratamento apropriado deve ser continuado.
À semelhança de outros medicamentos, algumas estirpes de Pseudomonas aeruginosa podem desenvolver rapidamente resistência durante o tratamento com ciprofloxacina. A cultura bacteriana regular e os testes de sensibilidade durante o tratamento fornecerão informações não só sobre a eficácia da terapia antibiótica, mas também sobre a possível resistência bacteriana.
1. infecções da pele e dos tecidos moles da pele
Este produto é indicado para o tratamento de infecções da pele e dos tecidos moles causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Proteus mirabilis, Proteus mirabilis, Morganella mori, Froindel’s Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus sensível à meticilina, Staphylococcus epidermidis sensível à meticilina ou Streptococcus pyogenes em pacientes adultos.
2. infecções ósseas e articulares
Este produto é indicado para o tratamento de infecções ósseas e articulares causadas por Enterobacter cloacae, Serratia marcescens ou Pseudomonas aeruginosa em pacientes adultos.
3. infecções intra-abdominais complexas
Este produto é indicado para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas causadas por Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ou Mycobacterium fragilis em pacientes adultos (em combinação com metronidazol).
4. diarreia infecciosa
Este produto é indicado para o tratamento de diarreia infecciosa causada por Escherichia coli (isolado enterotóxico), Campylobacter jejuni, Shigella baumannii*, Shigella dysenteriae, Shigella fowleri ou Shigella sonnei em pacientes adultos para os quais a terapia antibiótica é indicada.
*Embora o tratamento de tais infecções microbianas neste sistema orgânico possa ser clinicamente significativo, a sua eficácia só foi demonstrada em estudos com menos de 10 pacientes.
5. febre tifóide (febre entérica)
Este produto é indicado para o tratamento da febre tifóide (febre entérica) causada por Salmonella typhi em pacientes adultos. A eficácia da ciprofloxacina na erradicação do estado de portador da febre tifóide crónica não foi demonstrada.
6. gonorreia cervical e uretral descomplicada
Este produto é indicado para o tratamento da gonorreia cervical e uretral não complicada causada por Neisseria gonorrhoeae em adultos em pacientes adultos (ver [Precauções]-15. Interferência com o diagnóstico atempado da sífilis).
7. antrax inalatório (pós-exposição)
Este produto é indicado para o tratamento do carbúnculo inalatório (pós-exposição) em pacientes adultos e pediátricos desde o nascimento até aos 17 anos de idade, reduzindo assim a incidência ou retardando a progressão da doença após a exposição ao Bacillus anthracis aerossolizado.
As concentrações séricas de ciprofloxacina no organismo podem ser utilizadas como ponto de chegada substituto para prever o benefício clínico e como base inicial para a aprovação desta indicação. Informação clínica de apoio sobre ciprofloxacina para profilaxia pós-exposição de antraz foi obtida durante os ataques bioterroristas com antraz em Outubro de 2001 (ver [Ensaios clínicos]-1. Antraz inalatório em adultos e crianças).
8. peste
Este produto é indicado para o tratamento da peste da Yersinia pestis, incluindo a peste pneumónica e séptica, e também para a profilaxia em adultos e doentes pediátricos desde o nascimento até aos 17 anos de idade. Por razões de viabilidade, não foram realizados estudos de eficácia com ciprofloxacina em humanos com Yersinia pestis. Esta indicação baseia-se, portanto, num estudo de eficácia apenas em animais (ver [Ensaios Clínicos] – 2. Distemper).
9. prostatite bacteriana crónica
Este produto é indicado para o tratamento de prostatite bacteriana crónica causada por Escherichia coli ou Mycobacterium avium em pacientes adultos.
10. infecções das vias respiratórias inferiores
Este produto é indicado para o tratamento de infecções das vias respiratórias inferiores causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae ou Streptococcus pneumoniae em pacientes adultos.
Não é a droga de eleição para a suspeita ou confirmação de pneumonia secundária ao Streptococcus pneumoniae.
É também indicada para o tratamento de Exacerbações Agudas de Bronquite Crónica (AECB) causadas por Moraxella mucosalis.
Devido à associação de fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) com reacções adversas graves e à natureza autolimitada da AECB em alguns pacientes (ver [Precauções]-1-15), este produto é utilizado para tratar pacientes com AECB para os quais não existem opções de tratamento alternativas.
11. infecções do tracto urinário
Infecções do tracto urinário em adultos
Este produto é indicado para o tratamento de infecções do tracto urinário causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Proteus mirabilis, Morganella mori, Citrobacter heterotrophicus, Citrobacter froindeus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis sensível à meticilina, Staphylococcus putrefaciens ou Enterococcus faecalis em pacientes adultos.
Cistite aguda e descomplicada
Este produto é indicado para o tratamento de cistite aguda não complicada causada por Escherichia coli ou Staphylococcus putrefaciens em pacientes adultas do sexo feminino.
Devido à associação de fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) com reacções adversas graves (ver [Precauções]-1 a 15) e à natureza autolimitada da cistite aguda não complicada em alguns pacientes, este produto é indicado para o tratamento de pacientes com cistite aguda não complicada para os quais não existem opções de tratamento alternativas.
12. sinusite aguda
Este produto é indicado para o tratamento da sinusite aguda causada por Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae ou Catamorax em pacientes adultos.
Devido à associação de fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) com reacções adversas graves (ver [Precauções]-1 a 15) e à natureza auto-limitada da sinusite em alguns doentes, este produto é indicado para o tratamento de doentes com sinusite aguda para os quais não existem opções de tratamento alternativas.
Specification】0.25g de acordo com C17H18FN3O3
Este produto destina-se ao tratamento das doenças infecciosas acima referidas (ver [Indicações]). A dosagem genérica é indicada nas directrizes de dosagem abaixo, mas deve ser finalizada pelo clínico em relação à gravidade da doença.
1. dosagem e método de administração
(1) Dosagem em doentes com função renal normal
(1) Dosagem para adultos
A gravidade e natureza da infecção, a susceptibilidade do organismo causador e a integridade dos mecanismos de defesa do hospedeiro do doente, bem como o estado da função hepática e renal, devem ser tidos em conta na determinação da dose e duração da administração para qualquer doente em particular.
Quadro 1: Directrizes de dosagem para adultos
Frequência da dose de infecção Horário habitual de dosagem1 Pele e tecido mole da pele 0,5 a 0,75 g uma vez a cada 12 horas 7 a 14 dias Febre tifóide e articulação 0,5 a 0,75 g uma vez a cada 12 horas 4 a 8 semanas Complexo intraperitoneal 20,5 g uma vez a cada 12 horas 7 a 14 dias Diarreia infecciosa 0,5 g uma vez a cada 12 horas 5 a 7 dias Febre tifóide 0,5 g uma vez a cada 12 horas 10 dias Sem complicações Infecções gonocócicas uretrais e cervicais 0,25 g dose única antraz inalatório (pós-exposição) 30,5 g uma vez a cada 12 horas 60 dias peste 30,5 a 0,75 g uma vez a cada 12 horas 14 dias prostatite bacteriana crónica 0,5 g uma vez a cada 12 horas 28 dias infecções das vias respiratórias 0,5 a 0,75 g uma vez a cada 12 horas 7 a 14 dias infecções das vias urinárias 0,25 a 0,5 g uma vez cada 12 horas durante 7 a 14 dias Cistite aguda sem complicações 0,25 g uma vez cada 12 horas durante 3 dias Sinusite aguda 0,5 g uma vez cada 12 horas durante 10 dias
Nota: 1 Excepto para o antraz inalatório (pós-exposição), a ciprofloxacina deve ser continuada durante pelo menos 2 dias após a resolução dos sinais e sintomas de infecção.
2 Em combinação com metronidazol.
3 Iniciar a dosagem o mais cedo possível após suspeita ou confirmação de exposição.
(2) Conversão de infusão intravenosa para terapia oral em adultos
Os pacientes inicialmente tratados com ciprofloxacina por infusão intravenosa podem ser convertidos a este produto se clinicamente indicado e a critério do médico (Quadro 2) (ver [Farmacocinética]).
Quadro 2: Área sob o regime de dosagem da Curva (AUC)
A dose oral deste produto é equivalente à dose de injecção de ciprofloxacina de 0,25 g de comprimido administrado por via intravenosa de 12 em 12 horas, 0,5 g de comprimido administrado por via intravenosa de 12 em 12 horas, 0,4 g de comprimido administrado por via intravenosa de 12 em 12 horas, 0,75 g de comprimido administrado por via intravenosa de 12 em 12 horas, 0,4 g de comprimido administrado por via intravenosa de 12 em 12 horas, e de 8 em 8 horas (3) Dosagem pediátrica
Este produto deve ser dado como se mostra no Quadro 3.
Quadro 3: Directrizes de dosagem para crianças
Frequência da dose de infecção Duração total da dosagem Antraz inalatório
(pós-exposição) 115 mg/kg (máx 0,5 g por dose) a cada 12 horas durante 60 dias Peste1 , 215 mg/kg (máx 0,5 g por dose) a cada 8 a 12 horas durante 10 a 21 dias Nota: 1 Iniciar a dosagem o mais cedo possível após suspeita ou confirmação de exposição.
2 Iniciar a dosagem o mais cedo possível após suspeita ou confirmação de exposição a pestis de Yersinia.
2) Ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal
A ciprofloxacina é desobstruída principalmente por excreção renal, mas é também desobstruída pelo sistema biliar no fígado e pela fracção metabólica intestinal. Em doentes com insuficiência renal, as outras vias metabólicas descritas acima podem compensar a redução da excreção renal. No entanto, são recomendados ajustes de dose em pacientes com função renal deficiente, particularmente em pacientes com insuficiência renal grave. As directrizes de dosagem em doentes com função renal deficiente são fornecidas no Quadro 4.
Quadro 4: Doses de início e manutenção recomendadas em doentes adultos com função renal deficiente
Depuração de creatinina (mL/min) Dose > 50 Ver doses normalmente utilizadas. 30-50 0,25-0,5 g cada 12 horas 5-29 0,25-0,5 g cada 18 horas para pacientes que recebem hemodiálise ou diálise peritoneal 0,25-0,5 g cada 24 horas (pós-diálise) Quando apenas se conhece a concentração sérica de creatinina, a seguinte fórmula pode ser utilizada para estimar Depuração de creatinina.
Homem – Depuração de creatinina (mL/min) = Peso corporal (kg) × (140 – idade) 72 × Creatinina sérica (mg/dL) Feminino – 0,85 × Valor obtido do cálculo masculino.
Os níveis de creatinina sérica representam um estado estável da função renal.
Em doentes com infecção grave e função renal gravemente afectada, pode ser administrada uma dose de 0,75 g de unidades no intervalo de dosagem acima indicado. Os doentes devem ser acompanhados de perto.
Os doentes pediátricos com insuficiência renal moderada a grave foram excluídos dos ensaios clínicos em infecções complicadas do tracto urinário e pielonefrite. Não está disponível informação sobre ajustamentos de dose para pacientes pediátricos com insuficiência renal moderada a grave (clearance de creatinina inferior a 50 mL/min/1,73m2).
2. instruções importantes de dosagem
1) Catiões polivalentes
Este produto deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 6 horas depois da toma de inibidores de ácido magnésio/alumínio, aglutinantes poliméricos de fosfato (por exemplo sevelamer, carbonato de lantânio) ou tioglicolato de alumínio, Videx® (didanosina) comprimidos ou pós mastigáveis/burocados para uso oral em crianças, outros medicamentos altamente tamponados, ou outras preparações contendo cálcio, ferro ou zinco.
2) Produtos lácteos
Evitar a administração concomitante deste produto com produtos lácteos (por exemplo, leite ou iogurte) ou bebidas com elevado teor de cálcio, pois isto pode resultar numa diminuição da absorção de ciprofloxacina; contudo, este produto pode ser combinado com refeições que contenham estes alimentos.
3) Consumo de água para doentes que tomam este produto
Os doentes devem beber muita água para evitar a formação de urina altamente concentrada. Tem havido relatos de cristalúria causada por quinolonas.
[Reacções adversas].
1. as seguintes reacções adversas graves e outras importantes são discutidas mais especificamente em outras secções da rotulagem
1) Reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis (ver [Precauções]-1. Reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis)
2) Tendinite e ruptura do tendão (ver [Precauções]-2. Tendinite e ruptura do tendão)
3) Neuropatia periférica (ver [Precauções]-3. Neuropatia periférica)
4) Reacções do sistema nervoso central (ver [Precauções]-4. reacções do sistema nervoso central)
5) Exacerbation of myasthenia gravis (ver [Precauções]-5. Exacerbation of myasthenia gravis)
6) Outras reacções adversas graves ou mesmo fatais (ver [Precauções]-6. Outras reacções adversas graves ou mesmo fatais)
7) Reacções de hipersensibilidade (ver [Precauções]-7. Reacções de hipersensibilidade)
8) Hepatotoxicidade (ver [Precauções]-8.
9) Reacções adversas graves com administração concomitante de teofilina (ver [Precauções]-9. Reacções adversas graves com administração concomitante de teofilina)
10) Diarreia associada ao Clostridium difficile (ver [Precauções]-10.
11) Intervalo QT prolongado (ver [Precauções]-11. Intervalo QT prolongado)
12) Fotosensibilidade/fototoxicidade (ver [Precauções]-12. Fotosensibilidade/fotoxicidade)
13) Desenvolvimento de bactérias resistentes aos medicamentos (ver [Precauções]-13. Desenvolvimento de bactérias resistentes aos medicamentos)
2. experiência em ensaios clínicos
As taxas de reacções adversas observadas em ensaios clínicos para um medicamento não são directamente comparáveis com as observadas em ensaios clínicos para outro medicamento e não reflectem as taxas observadas na prática, uma vez que os ensaios clínicos individuais são implementados de forma diferente.
Pacientes adultos
Em estudos clínicos de aplicações orais e parentéricas de ciprofloxacina, 49.038 pacientes foram tratados com múltiplos cursos de terapia.
Em ensaios clínicos de ciprofloxacina em todas as formas de dosagem, todas as doses, todas as vias de tratamento e todas as indicações, as reacções adversas mais frequentemente notificadas foram náuseas (2,5%), diarreia (1,6%), testes de função hepática anormal (1,3%), vómitos (1%) e erupções cutâneas (1%).
Quadro 5: Reacções adversas clinicamente significativas que ocorrem em menos de 1% dos doentes com ciprofloxacina
Classificação dos órgãos sistémicos Reacções adversas Doença sistémica Dores de cabeça
Dores/desconfortos abdominais
Síncope da doença dos órgãos cardíacos da dor
Angina pectoris
Infarto do miocárdio
Paragem cardiopulmonar
Taquicardia
Hipotensão Perturbações do sistema nervoso central Agitação
Dizziness
Insónia
Pesadelos
Alucinações
Paranóia
Psicose (neurotóxica)
Reacção maníaca
Irritabilidade
Tremors
Ataxia
Apreensões (incluindo epilepsia em estado contínuo)
fraqueza generalizada
Anorexia
fobias
Desintegração da personalidade
Depressão (pode levar a comportamentos de autodestruição tais como ideação/atentativas suicidas e tentativa ou suicídio completo)
Anomalias sensoriais
Anomalias de marcha
Enxaquecas Perturbações do sistema gastrointestinal Perfuração intestinal
Hemorragia do tracto gastrointestinal
Icterícia colestática
Hepatite
Pancreatite Perturbações do sistema sanguíneo e linfático Stasis Perturbações metabólicas e nutricionais Hiperglicemia
Hipoglicémia Perturbações músculo-esqueléticas Artralgia
Rigidez nas articulações
Miastenia gravis Renal, doenças urinárias e reprodutivas Nefrite intersticial
Falha renal Perturbações respiratórias Dispneia
Edema laríngeo
Haemoptysis
Broncoespasmo Pele e perturbações do tecido subcutâneo Reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia com risco de vida
Síndrome de Erythema multiforme/Stewart-Johnson (síndrome de Stevens-Johnson)
Dermatite esfoliativa
Necrólise epidérmica tóxica
Pruritus
Urticária
Fotosensibilidade/reacções fototóxicas
Flushing
Febre
Angioedema
Erythema nodosum
Suor Órgãos sensoriais especiais Visão desfocada
Distúrbios visuais (cromofobia e sensação de flash)
Redução da acuidade visual
Diplopia
Tinnitus (zumbido nos ouvidos)
Perda de audição
Anomalias do sabor Num ensaio clínico aleatório controlado duplo-cego concebido para comparar comprimidos de ciprofloxacina (0,5 g duas vezes por dia) com cefuroxima (250 mg a 500 mg duas vezes por dia) e claritromicina (500 mg duas vezes por dia) em doentes com infecções do tracto respiratório, o perfil de eventos adversos do sistema nervoso central era comparável entre o grupo da ciprofloxacina e o grupo do medicamento de controlo.
3. experiência pós-comercialização
Foram relatadas as seguintes reacções adversas na experiência de comercialização global de todas as fluoroquinolonas, incluindo o cloridrato de ciprofloxacina. Como estas reacções adversas foram comunicadas espontaneamente por um número indeterminado de pessoas, não é possível estimar completamente a incidência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas nesta base (Quadro 6).
Quadro 6: Reacções adversas aos medicamentos reportadas após a sua comercialização
Classificação dos órgãos sistémicos Reacções adversas Doença dos órgãos cardíacos Prolongamento do QT
Taquicardia ventricular basculante
Vasculite e arritmias ventriculares Desordens do sistema nervoso central Hipertonicidade
Myasthenia gravis
Exacerbation de myasthenia gravis
Neuropatia periférica
Polineuropatia
Doença dos órgãos oculares que se contraem Nystagmus Doença do sistema gastrointestinal Colite pseudomembranosa Doença do sangue e do sistema linfático Pancitopenia (que ameaça a vida ou causa a morte)
MetemoglobinemiaPerturbações do sistema hepatobiliarInfarência hepática (incluindo casos fatais)Doenças infecciosas e infecciosasCandida (oral, gastrointestinal, vaginal)Vários testesProtrombina prolongada ou encurtada
Colesterol elevado (soro)
Potássio elevado (soro) Perturbações músculo-esqueléticas Mialgia
Myoclonus
Tendinite
Ruptura tendinosa Doença mental Euforia
Confusão
DeliriumDesordens dos tecidos delirantes e subcutâneosPustulose exantematos aguda generalizada (AGEP)
Erupção fixa
Reacções do tipo seropatia Perda do olfacto em órgãos sensoriais específicos
Hipersensibilidade sensorial
Hipoestesia
Perda de gosto 4. mudanças adversas no laboratório
As alterações nos parâmetros de laboratório durante a utilização de ciprofloxacina são mostradas abaixo.
1) Fígado: Alanina Transaminase (ALT/ Serum Glutamic Pyruvic Transaminase, SGPT), Aspartato Transaminase (AST/ Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase, SGPT) Os níveis de AST/Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT), fosfatase alcalina, desidrogenase láctica (LDH), bilirrubina sérica estão elevados.
2) Hematologia: eosinofilia, leucopenia, diminuição da contagem de plaquetas, contagem elevada de plaquetas, hemocitopenia completa.
3) Renal: foram relatados níveis elevados de creatinina sérica, níveis elevados de nitrogénio ureico no sangue, cristalúria, tubulúria e hematúria.
4) Outras alterações incluem: níveis elevados de gama-glutamil transferase sérica, níveis elevados de amilase sérica, diminuição dos níveis de glucose no sangue, níveis elevados de ácido úrico, diminuição dos níveis de hemoglobina, anemia, tendências de sangramento, contagem elevada de células mononucleares no sangue, leucocitose.
Contra-indicações]
Contra-indicado em doentes com histórico de hipersensibilidade à ciprofloxacina, qualquer antimicrobiano de quinolona ou qualquer um dos componentes da formulação (ver [Precauções]-7. Reacções de hipersensibilidade).
Contra-indicado em crianças e adolescentes (excepto para antraz inalatório (pós-exposição) e peste). Porque não há experiência com a segurança do medicamento nestes pacientes e porque, com base em estudos com animais, não se pode excluir completamente que o medicamento cause danos na cartilagem articular de órgãos imaturos.
Contra-indicado em mulheres grávidas e lactantes.
O uso concomitante com tizanidina é proibido (ver [Interacções medicamentosas]).
[Precauções].
1. reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis, incluindo tendinites e rupturas tendinosas, neuropatia periférica, reacções do sistema nervoso central
As fluoroquinolonas (incluindo o cloridrato de ciprofloxacina) estão associadas a reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis que podem ocorrer simultaneamente em diferentes sistemas corporais no mesmo paciente. Reacções adversas comuns incluem tendinites, ruptura de tendões, artralgia, dor muscular, neuropatia periférica e reacções do sistema nervoso central (alucinações, ansiedade, depressão, insónia, dores de cabeça graves e confusão). Estas reacções podem ocorrer dentro de algumas horas a algumas semanas após o início da administração deste produto. Estas reacções adversas ocorreram em doentes de qualquer idade ou em doentes sem factores de risco anteriores (ver [PRECAUÇÕES] – 2. Tendinite e ruptura do tendão, 3. neuropatia periférica, 4. reacções do sistema nervoso central).
Interromper imediatamente ao primeiro sinal ou sintoma de qualquer reacção adversa grave. Além disso, evitar a utilização de fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) em doentes que tenham sofrido qualquer uma destas reacções adversas associadas às fluoroquinolonas.
2. tendinite e ruptura do tendão
As fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) podem aumentar o risco de tendinite e ruptura dos tendões em doentes de todas as idades (ver [PRECAUÇÕES] – 1.
Reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis, [REACÇÕES ADVERSAS]-3. experiência pós-comercialização). O tendão de Aquiles é o mais frequentemente afectado por esta reacção adversa, mas a tendinopatia e ruptura tendinosa também foram relatadas no grupo piriforme (ombro), mão, bíceps, polegar e outras áreas tendinosas. A tendinite ou ruptura do tendão pode ocorrer dentro de horas ou dias após a administração do medicamento ou dentro de alguns meses após o paciente ter completado o tratamento com uma fluoroquinolona. Pode ocorrer tendinite bilateral com ruptura do tendão.
Os doentes idosos com 60 anos de idade ou mais, os doentes que tomam corticosteróides e os doentes com transplantes renais, cardíacos ou pulmonares estão em risco acrescido de tendinite associada à fluoroquinolona e ruptura tendinosa. Outros factores de risco independentes que aumentam o risco de ruptura dos tendões incluem: actividade física extenuante, insuficiência renal e doença tendinosa anterior, como a artrite reumatóide. Além disso, têm sido relatadas tendinites e rupturas tendinosas em doentes tratados com fluoroquinolonas que não têm estes factores de risco. Se um paciente desenvolver dor tendinosa, inchaço, inflamação ou rotura, descontinuar a utilização deste produto. As fluoroquinolonas devem ser evitadas em doentes com antecedentes de doença do sítio tendinoso ou tendinite anterior ou ruptura do tendão (incluindo cloridrato de ciprofloxacina, ver [Precauções]-1. Reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis, [reacções adversas]-2. Experiência em ensaios clínicos, 3. Experiência pós-comercialização).
3. neuropatia periférica
As fluoroquinolonas (incluindo o cloridrato de ciprofloxacina) estão associadas a um risco acrescido de neuropatia periférica. Polineuropatia axonal sensorial ou sensorimotora envolvendo pequenos e/ou grandes axónios tem sido relatada em doentes tratados com fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) e pode resultar em sensações anormais, hiperalgesia, tédio sensorial e fraqueza. Estes sintomas podem ocorrer pouco depois do início da administração deste produto e podem ser irreversíveis em alguns pacientes (ver [Precauções]-1. reacções adversas graves incapacitantes e potencialmente irreversíveis, [reacções adversas]-2. experiência de ensaios clínicos, 3. experiência pós-comercialização).
Se um paciente desenvolver sintomas de neuropatia periférica, incluindo dor, ardor, formigueiro, dormência e/ou fraqueza ou outras alterações sensoriais, incluindo toque leve, dor, calor, sensação de posição e vibração e/ou capacidade motora, o produto deve ser descontinuado imediatamente para minimizar a possibilidade de lesões irreversíveis. Fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina, ver [REACÇÕES ADVERTENTES] – 2. Experiência de ensaios clínicos, 3. Experiência pós-comercialização) deve ser evitada em doentes com neuropatia periférica anterior.
4. reacções do sistema nervoso central
As fluoroquinolonas (incluindo o cloridrato de ciprofloxacina) estão associadas a um risco acrescido de reacções do sistema nervoso central, incluindo convulsões, aumento da pressão intracraniana (incluindo pseudotumores) e psicose tóxica.
Pode também causar outras reacções do sistema nervoso central (SNC), incluindo: nervosismo, agitação, insónia, ansiedade, pesadelos, paranóia, vertigens, confusão, tremores, alucinações, depressão e reacções psicóticas que podem progredir para a ideação/atentativa suicida e comportamento auto-humorável (por exemplo, tentativa de suicídio ou suicídio). Estas reacções podem ocorrer após a primeira dose e os pacientes tratados com este produto são aconselhados a interromper imediatamente e a informar imediatamente o seu prestador de cuidados de saúde caso experimentem qualquer uma destas reacções adversas e a prestar os cuidados adequados. Semelhante a outras fluoroquinolonas, este produto é conhecido por induzir convulsões ou baixar o limiar de convulsões. Como com todas as fluoroquinolonas, deve ser utilizado com precaução em doentes com doença conhecida ou suspeita do sistema nervoso central (por exemplo, aterosclerose cerebral grave, antecedentes de convulsões, redução do fluxo sanguíneo cerebral, alterações estruturais no cérebro ou AVC) ou outros factores de risco (por exemplo, terapia medicamentosa específica, disfunção renal) que possam induzir convulsões ou baixar o limiar de convulsões. Este produto deve ser utilizado com cautela. Tendo em conta estes possíveis efeitos secundários do SNC, só deve ser utilizado se os benefícios do tratamento superarem os riscos. Foram relatados casos de epilepsia de estado persistente. Em caso de convulsões, descontinuar este produto (ver [Reacções adversas]-2. Experiência de ensaios clínicos, [Interacções medicamentosas]).
5. exacerbation de myasthenia gravis
As fluoroquinolonas (incluindo o cloridrato de ciprofloxacina) têm actividade de bloqueio neuromuscular e, portanto, podem exacerbar a fraqueza muscular em doentes com miastenia gravis. Os doentes com miastenia gravis tratados com fluoroquinolonas sofreram efeitos adversos graves pós-comercialização, incluindo a morte e a necessidade de respiração assistida. Este produto deve ser evitado em pacientes com histórico de miastenia gravis (ver [Reacções adversas] – 3. Experiência pós-comercialização).
6. outras reacções adversas graves ou mesmo fatais
Outros acontecimentos adversos graves e mesmo fatais foram notificados em doentes tratados com quinolonas, incluindo o cloridrato de ciprofloxacina, em parte como resultado de reacções de hipersensibilidade e em parte de etiologia desconhecida. Estes acontecimentos adversos podem ser graves e são geralmente vistos após doses múltiplas. As manifestações clínicas incluem uma ou mais das seguintes.
1) febre, erupção cutânea ou reacções cutâneas graves (por exemplo, epidermólise bullosa tóxica, síndrome de Stevens-Johnson)
2) vasculite, artralgia, mialgia, doença do soro.
3) pneumonia alérgica.
4) nefrite intersticial, insuficiência renal aguda ou insuficiência renal.
5) hepatite, icterícia, necrose hepática aguda ou insuficiência hepática
6) Anemia, incluindo anemia hemolítica e aplástica, trombocitopenia, incluindo púrpura trombocitopénica trombótica, leucopenia, agranulocitose, pancitopenia, e/ou outras anomalias hematológicas.
O produto deve ser descontinuado imediatamente e devem ser tomadas medidas de apoio no início da erupção cutânea, icterícia ou quaisquer outros sinais de reacções de hipersensibilidade (ver [Reacções adversas] – 2. Experiência de ensaios clínicos, 3. Experiência pós-comercialização).
7. reacções de hipersensibilidade
Foram relatadas reacções episódicas graves de hipersensibilidade (alérgicas) fatais em doentes tratados com quinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina), em alguns casos ocorrendo após a primeira dose. As reacções adversas podem ser acompanhadas de colapso cardiovascular, perda de consciência, sensação de formigueiro, edema faríngeo ou facial, dispneia, urticária e prurido. Apenas alguns pacientes têm um historial de reacções de hipersensibilidade. Uma vez indicadas, as reacções de hipersensibilidade grave requerem tratamento de emergência imediato com epinefrina e outras medidas de ressuscitação, incluindo oxigenoterapia, fluidos intravenosos, administração intravenosa de aminas anti-bloqueio, corticosteróides, aminas elevadas e gestão das vias aéreas, tais como entubação (ver [Reacções adversas] – 2. Experiência de Ensaios Clínicos).
8. Hepatotoxicidade
Foram relatadas reacções hepatotóxicas graves em doentes tratados com ciprofloxacina, incluindo eventos de necrose hepática, insuficiência hepática fatal e mesmo morte. A lesão hepática aguda tem um início rápido (intervalo de 1 a 39 dias) e está frequentemente associada a uma reacção de hipersensibilidade. Esta lesão hepática pode ser hepatocelular, colestática ou mista. A maioria dos pacientes que morrem tem mais de 55 anos de idade. O tratamento deve ser interrompido assim que os sinais e sintomas de hepatite se desenvolverem (por exemplo, anorexia, icterícia, urina amarela, prurido e sensibilidade abdominal).
Os doentes tratados com ciprofloxacina, especialmente aqueles com deficiência hepática prévia, podem experimentar elevações transitórias em transaminases, fosfatase alcalina ou icterícia colestática (ver [REACÇÕES ADVERSAS] – 3. Experiência pós-comercialização, 4. Alterações Laboratoriais Adversas).
9. reacções adversas graves com administração concomitante de teofilina
Foram relatadas reacções adversas graves e letais em doentes que receberam a combinação de ciprofloxacina e teofilina.
Estas reacções incluíram paragem cardíaca, convulsões, estados epilépticos persistentes e insuficiência respiratória. Também foram observadas náuseas, vómitos, tremores, irritabilidade ou palpitações.
Embora reacções adversas graves semelhantes tenham sido relatadas em doentes tratados apenas com teofilina, a possibilidade de a ciprofloxacina promover estas reacções adversas não pode ser excluída. Se o uso combinado não puder ser evitado, os níveis séricos de teofilina devem ser monitorizados e a dose ajustada conforme apropriado (ver [Interacções medicamentosas]).
10. Diarreia associada a Clostridium difficile
Clostridium Difficile Associated Diarrhea (CDAD) tem sido reportado com quase todos os antibióticos (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) e pode variar em gravidade desde a diarreia ligeira até à colite fatal. O tratamento antibiótico pode alterar a flora normal do cólon, levando a um crescimento excessivo de Clostridium difficile.
As toxinas A e B são produzidas por C. difficile e podem causar estirpes de CDAD. produtoras de toxinas de C. difficile podem levar a um aumento da morbilidade e mortalidade, tornando os antibióticos difíceis de tratar estas infecções e potencialmente exigindo colectomia. O CDAD deve ser considerado em todos os pacientes que desenvolvem diarreia após tratamento antibiótico. 2 meses de CDAD após o tratamento antibiótico foi relatado, pelo que é necessário um historial cuidadoso.
Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, poderá ser necessário descontinuar os antibióticos que não têm actividade directa contra o Clostridium difficile. Dependendo das indicações clínicas, pode ser indicada a reidratação adequada e a manutenção do equilíbrio electrolítico, a suplementação proteica, a administração de antibioticoterapia contra Clostridium difficile, e a avaliação cirúrgica (ver [Reacções adversas]-2. Experiência em ensaios clínicos).
11. intervalo QT prolongado
Algumas fluoroquinolonas (incluindo o cloridrato de ciprofloxacina) podem causar prolongamento do intervalo QT e arritmias no electrocardiograma. Tem sido relatada taquicardia ventricular basculante em pacientes tratados com fluoroquinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina) durante a vigilância pós-comercialização.
Pacientes com intervalo QT prolongado, pacientes com factores de risco para o desenvolvimento de intervalo QT prolongado ou taquicardia ventricular de torção (por exemplo, QT prolongado congénito, perturbações electrolíticas não corrigidas como hipocalemia, hipomagnesia e perturbações cardíacas como insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, bradicardia) e pacientes a tomar medicamentos antiarrítmicos classe IA (quinidina, procainamida) ou medicamentos antiarrítmicos classe III ( amiodarona, sotalol), antidepressivos tricíclicos, macrolídeos e antipsicóticos, não devem ser utilizados. Os doentes idosos podem ter uma maior sensibilidade aos efeitos relacionados com drogas que actuam no intervalo QT (ver [Reacções adversas] – 3. Experiência pós-comercialização, [Uso geriátrico]).
12. fotossensibilidade/fototoxicidade
Podem ocorrer reacções fotoalérgicas/fototóxicas moderadas a severas após exposição à luz solar ou à luz UV durante o tratamento com quinolonas (incluindo cloridrato de ciprofloxacina), estas últimas manifestando-se como uma maior exposição solar (por exemplo, sensação de queimadura, eritema, gotejamento, bolhas, edema) em áreas expostas à luz (geralmente o rosto, área em “V” do pescoço, extensão do antebraço, superfície dorsal da mão). Por conseguinte, a sobre-exposição a estas fontes de luz deve ser evitada. Interromper o produto se ocorrer fototoxicidade (ver [Reacções adversas] – 2. Experiência de ensaios clínicos).
13. desenvolvimento de bactérias resistentes a drogas
Na ausência de uma infecção bacteriana confirmada ou altamente suspeita ou provas de indicações profilácticas, a administração deste produto para tratamento ou profilaxia é pouco benéfica para o doente e pode aumentar o risco de desenvolvimento de organismos resistentes aos medicamentos.
14. riscos potenciais no uso concomitante com drogas metabolizadas pelo citocromo P450 1A2
Este produto é um inibidor da via enzimática hepática do CYP1A2. O uso concomitante deste produto com outros medicamentos que são principalmente metabolizados por CYP1A2 (por exemplo teofilina, metilxantina, cafeína, tizanidina, ropinirole, clozapina, olanzapina) pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas do medicamento combinado e causar efeitos farmacodinâmicos adversos clinicamente significativos (ver [Interacções medicamentosas], [Farmacocinética]).
15) Interferência com o diagnóstico atempado da sífilis
A ciprofloxacina não demonstrou ser eficaz no tratamento da sífilis. O tratamento a curto prazo da gonorreia com doses elevadas de antibióticos pode mascarar ou retardar os sintomas da sífilis latente. Todos os doentes com gonorreia devem ser testados para a serologia da sífilis no momento do diagnóstico. Uma serologia da sífilis de seguimento deve ser realizada 3 meses após a recepção deste produto.
16. Cristalúria
Os cristais de ciprofloxacina são raros na urina de sujeitos humanos, mas são mais comuns na urina de animais experimentais e são geralmente de natureza alcalina (ver [Farmacologia e Toxicologia] -2. Estudos de Toxicologia-4) Outra toxicidade). Como a urina humana é geralmente ácida, a cristalúria associada a este produto é menos comum na população. Os pacientes que recebem este produto devem evitar urina alcalina. Os doentes devem beber muita água para evitar a formação de urina altamente concentrada (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]-2. Instruções de dosagem importantes).
17. lesões renais
A ciprofloxacina é principalmente limpa pelos rins, mas é também limpa pelo sistema biliar no fígado e pela fracção metabólica intestinal. Em doentes com insuficiência renal, as outras vias metabólicas descritas acima podem compensar a redução da excreção renal. Contudo, são recomendados ajustes de dose em doentes com função renal deficiente, especialmente em doentes com insuficiência renal grave (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] – 1. Dosagem e administração – 2) Ajuste de dose em doentes com função renal deficiente, [PHARMACOLOGY]).
18. lesão hepática
Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da ciprofloxacina em estudos preliminares envolvendo doentes com cirrose crónica estável. As características farmacocinéticas da ciprofloxacina em doentes com insuficiência hepática aguda não foram estudadas.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
1. mulheres grávidas
Gravidez Categoria C
Não foram realizados estudos controlados adequados em mulheres grávidas. A utilização deste produto está contra-indicada nas mulheres durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para o feto e a mulher grávida decorrentes da sua utilização ultrapassem os riscos potenciais. A análise especializada dos dados publicados no Sistema de Informação Teratogénica (TERIS) sobre a utilização de ciprofloxacina na gravidez concluiu que é pouco provável que a utilização de doses terapêuticas durante a gravidez represente um risco teratogénico significativo (quantidade e qualidade dos dados = moderada); contudo, os dados são insuficientes para demonstrar a ausência de risco teratogénico.
Um estudo controlado, prospectivo e observacional seguiu 200 mulheres expostas a fluoroquinolonas durante a gravidez (52,5% expostas a ciprofloxacina e 68% expostas no primeiro trimestre). A exposição intrauterina a fluoroquinolonas durante a embriogénese não aumentou o risco de malformações graves. As taxas relatadas de malformações congénitas graves foram de 2,2% e 2,6% nos grupos de fluoroquinolonas e de controlo, respectivamente (a incidência basal de malformações graves variou de 1 a 5%). A incidência de aborto espontâneo, parto prematuro e baixo peso à nascença não diferiu entre os dois grupos e não foi observada qualquer disfunção músculo-esquelética clinicamente significativa antes de 1 ano de idade em crianças expostas à ciprofloxacina.
Outro estudo prospectivo de acompanhamento relatou 549 mulheres grávidas expostas a fluoroquinolonas (93% foram expostas no primeiro trimestre de gravidez). Um total de 70 casos de exposição à ciprofloxacina ocorreu, todos no primeiro trimestre de gravidez. A incidência de malformações entre os nascidos vivos expostos à ciprofloxacina e às fluoroquinolonas estava geralmente dentro da gama de incidência de fundo. Não foi observado qualquer padrão específico de distribuição para malformações congénitas. O estudo não sugeriu que quaisquer efeitos adversos significativos fossem devidos à exposição intra-uterina à ciprofloxacina.
Não houve diferença na incidência de nascimento pré-termo, aborto espontâneo ou baixo peso à nascença entre mulheres expostas à ciprofloxacina durante a gravidez. Contudo, a maior parte da experiência nestes pequenos estudos epidemiológicos pós-comercialização foi apenas de exposições de curto prazo, durante o primeiro trimestre de gestação, e foi insuficiente para avaliar o risco dos defeitos menos comuns ou para tirar conclusões fiáveis e definitivas relativamente à segurança da ciprofloxacina em mulheres grávidas e fetos em desenvolvimento.
Os estudos de reprodução em ratos e ratos com uma dose oral máxima de 100 mg/kg (0,6 e 0,3 vezes a dose máxima diária humana baseada na superfície corporal, respectivamente) não mostraram danos no feto devido à ciprofloxacina. A toxicidade gastrointestinal ocorreu em coelhos após a administração oral de ciprofloxacina a 30 e 100 mg/kg (aproximadamente 0,4 e 1,3 vezes a dose terapêutica máxima recomendada com base na superfície corporal), resultando na perda de peso materno e num aumento da incidência de aborto, mas não foi observada nenhuma teratogenicidade a qualquer nível de dose. Não foi observada toxicidade materna após infusão intravenosa de uma dose máxima de 20 mg/kg (aproximadamente 0,3 vezes a dose terapêutica máxima recomendada com base na área de superfície corporal) e não foi observada embriotoxicidade ou teratogenicidade.
2. utilização durante a lactação
A ciprofloxacina é excretada através do leite humano. A quantidade de ciprofloxacina absorvida pelo lactente é desconhecida. Uma vez que podem ocorrer reacções adversas graves (incluindo danos nas articulações) em bebés amamentados por mães tratadas com este fármaco, a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar o fármaco deve basear-se na importância do fármaco para a mãe.
[Para crianças].
1. antrax inalatório (pós-exposição)
Este produto é indicado para pacientes pediátricos com antraz inalatório (pós-exposição), desde o nascimento até aos 17 anos de idade. A avaliação dos riscos e benefícios indica que os doentes pediátricos podem receber administração de ciprofloxacina (ver [Dosagem]-1. Dosagem e método de administração-1) Dosagem em doentes com função renal normal-(3) Dosagem em crianças, [Ensaios clínicos]-1. Antrax inalatório em adultos e crianças).
2. peste
Este produto é indicado para utilização em crianças desde o nascimento até aos 17 anos de idade com distemper, incluindo as devidas a Yersinia pestis
Pneumonia e septicemia, e também para a prevenção da distemperose. Por razões de viabilidade, não foram realizados estudos de eficácia com ciprofloxacina em humanos com Yersinia pestis. Por conseguinte, a indicação foi aprovada com base em estudos de eficácia realizados em animais. A avaliação dos riscos e benefícios indica que os doentes pediátricos podem receber este produto para administração (ver [Indicações] – 8. peste, [Posologia] – 1. posologia e método de administração – 1) posologia em doentes com função renal normal – (3) posologia em crianças, [Ensaios clínicos] – 2. peste).
[Uso geriátrico].
Os doentes idosos tratados com fluoroquinolonas (por exemplo, cloridrato de ciprofloxacina) correm um risco acrescido de doença tendinosa grave, incluindo a ruptura dos tendões. Este risco é ainda maior nos doentes que recebem terapia de combinação de glucocorticóides. A tendinite ou ruptura do tendão pode envolver o tendão de Aquiles, mão, ombro ou outras áreas tendinosas e pode ser observada durante ou após o tratamento; casos destas perturbações foram notificados vários meses após o fim da terapia com fluoroquinolona. Deve ter-se cuidado ao prescrever este produto a doentes idosos que recebem terapia com glucocorticosteróides. Os pacientes devem ser informados deste potencial efeito adverso e aconselhados a interromper o tratamento com este produto e contactar o seu médico se desenvolverem quaisquer sintomas de tendinite ou ruptura do tendão (ver [Precauções]-2. Tendinite e ruptura do tendão, [reacções adversas]-3. experiência pós-comercialização).
Numa análise retrospectiva de 23 ensaios clínicos controlados de dose múltipla de ciprofloxacina, mais de 3500 pacientes foram tratados com ciprofloxacina, 25% dos quais com 65 anos de idade ou mais e 10% dos quais com 75 anos de idade ou mais. Não houve diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes sujeitos e os sujeitos mais jovens e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças em resposta ao fármaco entre pacientes mais velhos e mais jovens, embora a possibilidade de maior sensibilidade a qualquer fármaco em algumas pessoas mais velhas não possa ser excluída. Sabe-se que a ciprofloxacina é excretada principalmente pelos rins, e por isso há um risco acrescido de reacções adversas em doentes com função renal prejudicada. Em doentes com mais de 65 anos de idade com função renal normal, não é necessário qualquer ajuste da dose. Contudo, a dosagem deve ser cuidadosamente seleccionada devido ao desenvolvimento da função renal reduzida em alguns doentes idosos devido à idade avançada, nos quais a monitorização da função renal é de alguma utilidade (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] – 1. Dosagem e método de administração – 2) Ajuste da dose em doentes com função renal reduzida, [PHARCOSYNTHESIS])
Em geral, os pacientes idosos podem ter uma maior sensibilidade aos efeitos relacionados com drogas que actuam no intervalo QT. Por conseguinte.
Deve ter-se cuidado ao usar este produto concomitantemente com medicamentos que possam causar prolongamento do intervalo QT (por exemplo, medicamentos antiarrítmicos classe IA ou classe III) ou em pacientes com factores de risco de taquicardia ventricular basculante (por exemplo, intervalo QT prolongado, hipocalemia não corrigida) (ver [Precauções]-11. Prolongamento do intervalo QT).
Interacções medicamentosas]
A ciprofloxacina inibe o citocromo humano P450 1A2 (CYP1A2)- metabolismo mediado. A Ciprofloxacina está associada a
outros medicamentos que são metabolizados principalmente por CYP1A2 podem levar a concentrações plasmáticas aumentadas da droga combinada e resultar em reacções adversas clinicamente significativas à droga combinada.
Quadro 7: Drogas afectadas e que afectam a ciprofloxacina
Drogas afectadas pela ciprofloxacina Recomendações de drogas A tizanidina é proibida A ciprofloxacina aumenta os efeitos hipotensores e sedativos da tizanidina e, portanto, é proibido o uso concomitante de tizanidina e ciprofloxacina (ver [Contra-indicações]). A teofilina evita
(susceptível de aumentar e prolongar a exposição ao plasma) O uso concomitante de ciprofloxacina com teofilina pode levar a um aumento do risco de SNC ou outras reacções adversas nos pacientes. Se não for possível evitar o uso concomitante, os níveis séricos de teofilina devem ser monitorizados e a dose ajustada conforme apropriado (ver [Precauções]-6. Reacções adversas graves com administração concomitante de teofilina). Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT Evitar o uso de ciprofloxacina em pacientes que recebem medicamentos que prolongam o intervalo QT (por exemplo, antiarrítmicos classe IA ou III, antidepressivos tricíclicos, antibióticos macrolídeos, antipsicóticos) prolongarão ainda mais o intervalo QT (ver [Precauções]-11. Prolongamento do intervalo QT, [Uso geriátrico]). Utilização com cuidado com agentes hipoglicémicos orais
Efeito hipoglicémico aumentado Tem havido relatos de aumento da hipoglicémia com uso concomitante de ciprofloxacina e agentes hipoglicémicos orais, principalmente sulfonilureias (por exemplo glibenclamida, glimepirida), presumivelmente devido ao efeito aumentado dos agentes hipoglicémicos orais. Tem havido relatos de mortes. Os níveis de glucose no sangue devem ser monitorizados quando a ciprofloxacina é utilizada concomitantemente com agentes hipoglicémicos orais (ver [Reacções adversas] – 2. Experiência de Ensaios Clínicos). Tenha cuidado com a fenitoína
Alterações dos níveis séricos de fenitoína (elevados e diminuídos) Para evitar crises descontroladas devido à diminuição dos níveis séricos de fenitoína causada pela descontinuação da ciprofloxacina em doentes que recebem tanto ciprofloxacina como fenitoína e para evitar reacções adversas associadas à overdose de fenitoína, recomenda-se que os doentes tratados com a combinação de ciprofloxacina e fenitoína sejam monitorizados para terapia com fenitoína durante e por um curto período após o final da terapia de combinação, incluindo a monitorização do soro de fenitoína concentrações. Utilização com cuidado com ciclosporina
(aumento transitório da creatinina sérica) A função renal (especialmente a creatinina sérica) deve ser monitorizada quando a ciprofloxacina é utilizada concomitantemente com a ciclosporina. Utilização com cuidado com anticoagulantes
(Aumento do efeito anticoagulante) Este risco pode variar dependendo do tipo de infecção subjacente, idade, estado geral do paciente, etc. Por conseguinte, é também difícil avaliar até que ponto a ciprofloxacina afecta o aumento da Relação Normalizada Internacional (RIN). A monitorização frequente do tempo de protrombina e INR deve ser realizada durante e por um curto período de tempo após a combinação de ciprofloxacina e um anticoagulante oral (por exemplo, warfarin). metotrexato com precaução
Pode inibir o transporte tubular renal de metotrexato, resultando no aumento dos níveis plasmáticos de metotrexato. Pode aumentar o risco de reacções tóxicas relacionadas com o metotrexato. Por conseguinte, os pacientes que recebem metotrexato devem ser acompanhados de perto se for necessária uma combinação de ciprofloxacina. Monitor para reacções adversas associadas à ropinirole durante e pouco depois da co-administração com ciprofloxacina e ajustar a dose de ropinirole conforme apropriado (ver [PRECAUÇÕES]-14. Riscos potenciais quando usado em conjunto com fármacos metabolizados pelo citocromo P450 1A2). Cuidado com a clozapina Recomenda-se um controlo rigoroso dos efeitos secundários relacionados com a clozapina durante e pouco depois da co-administração com a ciprofloxacina, e ajustar a dose de clozapina conforme apropriado. AINEs Utilização com precaução Em estudos pré-clínicos e vigilância pós-comercialização, a combinação de AINEs (mas não ácido acetilsalicílico) e doses muito elevadas de quinolonas pode induzir convulsões. Utilização de sildenafil com cuidado
Monitorizar a toxicidade de sildenafil duplicando a exposição (ver [Farmacocinética]). Duloxetina Evitar
Exposição à duloxetina aumentada para cinco vezes se a utilização não puder ser evitada, monitorizar a toxicidade da duloxetina Utilização de cafeína/derivados de xantina com cautela
Diminuição da depuração levando ao aumento dos níveis e à meia-vida prolongada do soro Ciprofloxacina inibe a formação de paraxantina após a administração de cafeína (ou preparações contendo hexaconitina) Monitorizar a toxicidade da xantina e ajustar a dose, se necessário. Medicamentos que afectam a farmacocinética da ciprofloxacina Supressores ácidos, tioglicolato de alumínio, comprimidos multivitamínicos e outras preparações contendo cátions polivalentes (antiácidos de magnésio/alumínio, aglutinantes poliméricos de fosfato (por exemplo sevelamer, carbonato de lantânio), tioglicolato de alumínio, Videx® (didanosina) comprimidos mastigáveis/burocraçados ou pó para uso oral em crianças, outros medicamentos altamente tamponados, ou outras preparações contendo cálcio, ferro ou zinco). Dar ciprofloxacina pelo menos 2 horas antes ou 6 horas após a administração de preparações contendo cátions polivalentes (ver [DOSAGE]) Reduzir a absorção de ciprofloxacina, resultando na diminuição dos níveis séricos e urinários Probenecid Utilização com cuidado
(interfere com a secreção tubular renal de ciprofloxacina e causa aumento dos níveis séricos de ciprofloxacina) Pode aumentar a toxicidade da ciprofloxacina [Sobredosagem
Em casos de overdose aguda, a nefrotoxicidade reversível pode ocorrer em alguns pacientes. O estômago deve ser esvaziado através da indução de vómitos ou lavagem gástrica. Os doentes devem ser acompanhados de perto e, se necessário, receber terapia de apoio, incluindo a monitorização da função renal, do pH e da acidez da urina, a prevenção da cristalúria, se necessário, e a toma de supressores ácidos contendo magnésio, alumínio ou cálcio, que reduzem a absorção da ciprofloxacina. Deve ser mantida uma reposição adequada de fluidos. Após hemodiálise ou diálise peritoneal, apenas uma pequena quantidade de ciprofloxacina (menos de 10%) pode ser removida do corpo.
Farmacologia e Toxicologia
1. Toxicologia Farmacológica
1) Mecanismo de acção.
A ciprofloxacina actua através da topoisomerase II (enzima decapacitante do ADN) e da topoisomerase IV (ambas topoisomerases tipo II), inibindo assim as bactérias
A ciprofloxacina inibe a replicação de DNA bacteriano, transcrição, reparação ou recombinação através da topoisomerase II (enzima de decapagem de DNA) e topoisomerase IV (ambas topoisomerases tipo II).
2) Mecanismos de resistência às drogas.
O mecanismo de acção das fluoroquinolonas, incluindo a ciprofloxacina, é diferente do da penicilina, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrólidos e tetraciclinas; por conseguinte, os microrganismos resistentes às outras classes de drogas acima mencionadas podem ser susceptíveis à ciprofloxacina. A resistência bacteriana às fluoroquinolonas é conseguida principalmente através de mutações nas enzimas de decapagem do ADN, permeabilidade reduzida da membrana externa ou efluxo de drogas activas. A resistência in vitro à ciprofloxacina desenvolve-se lentamente através de mutações de múltiplos passos. A incidência de resistência à ciprofloxacina devido a mutações espontâneas é tipicamente <10-9 a 1 x 10-6.
3) Resistência cruzada.
Não há resistência cruzada conhecida entre a ciprofloxacina e outras classes de medicamentos antibióticos.
In vitro e em doentes com infecções clínicas, a ciprofloxacina tem demonstrado actividade antibacteriana contra a maioria dos isolados das seguintes bactérias (ver [Indicações])
Bactérias Gram-positivas.
Bacillus anthracis
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (apenas isolados sensíveis à meticilina)
Staphylococcus epidermidis (apenas isolados com meticilina)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bactérias Gram-negativas.
Campylobacter jejuni
Citrobacter Heterotrofio
Citrobacter de Froinde
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella pneumoniae
Moraxella mucosae
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Aspergillus oddis
Aspergillus oryzae
Proteus mirabilis
Proteus spp.
Pseudomonas aeruginosa
Salmonella typhimurium
Serratia marcescens
Shigella baumannii
Shigella dysenteriae
Shigella fowleri
Shigella sonnei
Yersinia pestis
Estão disponíveis os seguintes dados in vitro, mas o seu significado clínico não é claro A ciprofloxacina é eficaz contra pelo menos 90% das seguintes bactérias
A concentração inibitória mínima (MIC) in vitro não é superior ao limiar de susceptibilidade à ciprofloxacina (≤1 µg/mL). No entanto, a eficácia da ciprofloxacina no tratamento destas infecções bacterianas não foi estabelecida em ensaios clínicos adequados e bem controlados.
Bactérias Gram-positivas.
Staphylococcus haemolyticus (apenas isolados sensíveis à meticilina)
Staphylococcus humano (apenas isolados com meticilina)
Bactérias Gram-negativas.
Aeromonas ludicrata
Aeromonas hydrophila
Edwardsiella slowans
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Legionella pneumophila
Septicemia hemorrágica em pasteurella
Salmonella enteritidis
Vibrio cholerae
Vibrio parahaemolyticus
Vibrio traumaticus
Yersinia pestis, colite do intestino delgado
4) Teste de sensibilidade às drogas.
Quando as condições o permitam, os laboratórios de microbiologia clínica devem fornecer aos médicos os resultados da monitorização da susceptibilidade in vitro dos medicamentos antibióticos utilizados nos hospitais, sob a forma de relatórios periódicos que caracterizam a susceptibilidade destes agentes patogénicos adquiridos nos hospitais e na comunidade. Estes relatórios ajudarão o médico na utilização racional de medicamentos antibióticos para iniciar a terapia.
5) Método de diluição.
É utilizado um método quantitativo para determinar a concentração inibitória mínima (MIC) de um antibiótico. Estes MIC permitem uma estimativa da susceptibilidade bacteriana aos antibióticos. O MIC deve ser determinado utilizando um método de ensaio normalizado (caldo e/ou ágar). os valores MIC devem ser julgados de acordo com os critérios enumerados no Quadro 8.
6) Método de difusão.
Os métodos quantitativos que requerem a medição do diâmetro do anel de inibição também podem fornecer estimativas reprodutíveis da susceptibilidade bacteriana aos antibióticos. O diâmetro do anel de inibição fornece uma base para estimar a susceptibilidade das bactérias aos compostos antibióticos. É também necessário um método de medição padrão para determinar o diâmetro do anel de inibição. Neste método foram utilizadas folhas de papel impregnadas com 5 µg de ciprofloxacina para determinar a susceptibilidade das bactérias à ciprofloxacina. Os critérios de interpretação para o método de difusão em papel são fornecidos no Quadro 8.
Quadro 8: Critérios de interpretação para o teste de sensibilidade às drogas para a ciprofloxacina
MIC (µg/mL) Diâmetro do anel de inibição (mm) Bactérias S I R S I R Enterobacteriaceae ≤1 2 ≥4 ≥21 16~20 ≤15 Enterococcus faecalis ≤1 2 ≥4 ≥21 16~20 ≤15 Staphylococcus aureus ≤1 2 ≥4 ≥21 16~20 ≤15 Staphylococcus epidermidis ≤1 2 ≥4 ≥21 16~20 ≤15 Staphylococcus saprophyticus ≤1 2 ≥4 ≥21 16~ 20 ≤15 Pseudomonas aeruginosa ≤1 2 ≥4 ≥21 16~20 ≤15 Haemophilus influenzae 1 ≤1- – ≥21 – – – Haemophilus parainfluenzae 1 ≤1 – – ≥21 – – – Salmonella typhi ≤0.06 0.12~0.5 ≥1 ≥31 21~30 ≤20 Streptococcus pneumoniae ≤1 2 ≥4 ≥21 16~20 ≤15 Streptococcus pyogenes ≤1 2 ≥4 ≥21 16 ~20 ≤15 Neisseria gonorrhoeae 2 ≤0.06 0.12~0.5 ≥1 ≥41 28~40 ≤27 Bacillus anthracis 1 ≤0.25 – – – – – – Yersinia pestis 1 ≤0.25 – – – – – – – – – S=sensível, I=intermediário, R=resistente. Nota: 1 Faltam dados actuais para estirpes resistentes a drogas, tornando impossível determinar resultados que não sejam “sensíveis”. Se o resultado do MIC de um isolado indicar que a estirpe não é sensível, deve ser submetido a um laboratório especializado para testes adicionais.
2 O MIC é determinado utilizando o método de diluição em ágar.
Um resultado relatado de “sensível” indica que o antibiótico é susceptível de inibir o crescimento do patogénico se a concentração do antibiótico no local da infecção for tal que inibe o crescimento do patogénico. Um resultado comunicado de “intermédio” indica que o resultado é de significado incerto e que o teste deve ser repetido se o organismo não for totalmente sensível a um medicamento clinicamente viável. Esta classificação significa que o antibiótico é clinicamente indicado se o medicamento estiver disponível no organismo em concentrações fisiológicas normais ou puder ser administrado em doses elevadas. A classificação também actua como um tampão para evitar que pequenos factores técnicos descontrolados causem sérios preconceitos na determinação dos resultados. Um resultado relatado de “resistente” indica que se o antibiótico for administrado em concentrações normalmente alcançadas no local da infecção é ainda pouco provável que iniba o crescimento do agente patogénico; outras terapias devem ser utilizadas.
7) Controlo de qualidade.
Os protocolos normalizados de testes de sensibilidade aos medicamentos exigem a utilização de controlos laboratoriais para determinar a exactidão e precisão dos reagentes, amostras e factores técnicos na experiência. Os pós padrão de Ciprofloxacina devem fornecer a seguinte gama de valores MIC, como se mostra no Quadro 9. No método de difusão, o diâmetro do anel de inibição produzido em 5 µg de papel ciprofloxacina deve satisfazer os critérios do Quadro 9.
Quadro 9: Gamas de controlo de qualidade qualificado para a ciprofloxacina
Gama MIC bacteriana (µg/mL) Diâmetro do anel inibidor (mm) Enterococcus faecalis ATCC 292120.25~2 – Escherichia coli ATCC 259220.004~0.015 30~40 Haemophilus influenzae ATCC 492470.004~0.03 34~42 Pseudomonas aeruginosa ATCC 278530.25~1 25~33 Staphylococcus aureus ATCC 292130.12~0.5 – Staphylococcus aureus ATCC 25923- 22~30 Neisseria gonorrhoeae ATCC 4922610.001~0.008 48~58 Campylobacter jejuni ATCC 335600.06~0.25 com 0.03~0.12- Nota: 1 O MIC foi determinado pelo método de diluição em ágar.
2. estudos toxicológicos
1) Genotoxicidade
Foram realizados oito estudos de mutagenicidade in vitro da ciprofloxacina com os seguintes resultados.
● Teste de Salmonella/microssoma (negativo)
● Ensaio de reparação de DNA de Escherichia coli (negativo)
● Ensaio de mutação de células linfoma do rato para a frente (positivo)
● Teste HGPRT de célula chinesa de hamster V79 (negativo)
● Ensaio de transformação de células embrionárias de hamster sírio (negativo)
● Ensaio de mutação do ponto de mutação da levedura de cerveja (negativo)
● Ensaio de troca mitótica da levedura de cerveja e conversão genética (negativo)
● Ensaio de reparação de DNA hepatocitário de ratos (positivo)
Em resumo, 2 dos 8 testes tiveram resultados positivos, mas os 3 testes in vivo seguintes tiveram resultados negativos.
● Ensaio de reparação de DNA hepatocitário de ratos
● Teste do micronúcleo do rato
● Teste de letalidade dominante do rato
2) Toxicidade reprodutiva
Num estudo de fertilidade em ratos, não se observaram indícios de fertilidade reduzida com a administração oral de ciprofloxacina numa dose máxima de 100 mg/kg (aproximadamente 0,7 vezes a dose terapêutica máxima recomendada em termos de área de superfície corporal).
Os estudos de reprodução em ratos e ratos administrados oralmente numa dose máxima de 100 mg/kg (0,6 e 0,3 vezes a dose terapêutica máxima recomendada na superfície corporal, respectivamente) não mostraram qualquer evidência de danos da ciprofloxacina nos fetos.
A toxicidade gastrointestinal, resultando em perda de peso materno e aumento da incidência de aborto, ocorreu em coelhos administrados oralmente ciprofloxacina a 30 e 100 mg/kg (aproximadamente 0,4 e 1,3 vezes a dose terapêutica máxima recomendada na superfície corporal), mas não foi observada nenhuma teratogenicidade em qualquer dose. Não foi observada toxicidade materna nem efeitos embriotóxicos ou teratogénicos após infusão intravenosa de uma dose máxima de 20 mg/kg (aproximadamente 0,3 vezes a dose terapêutica máxima recomendada em termos de área de superfície corporal).
3) Carcinogenicidade
Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e ratos, não foram observados efeitos cancerígenos ou tumorrigénicos com ciprofloxacina nas doses máximas diárias orais de 250 mg/kg e 750 mg/kg (aproximadamente 1,7 e 2,5 vezes a dose terapêutica máxima recomendada em termos de área de superfície corporal, respectivamente).
Os resultados dos testes de fotocarcinogenicidade mostraram que a ciprofloxacina não reduziu o tempo para o aparecimento de tumores cutâneos induzidos por UV em comparação com o controlo do lisado. Os ratos sem cabelo (Skh-1) foram expostos à luz ultravioleta de onda longa A (UVA) durante 3,5 horas de cada vez, 5 vezes de 2 em 2 semanas durante até 78 semanas, enquanto recebiam co-administração de ciprofloxacina. Em ratos tratados com a combinação de UVA e ciprofloxacina, o tempo para o primeiro aparecimento do tumor de pele foi de 50 semanas (aproximadamente a dose humana máxima recomendada em ratos em termos de área de superfície corporal), enquanto que o tempo para o primeiro aparecimento do tumor de pele foi de 34 semanas em ratos tratados com UVA e lisado. O tempo de aparecimento do tumor de pele variou entre 16 e 32 semanas em ratos tratados com uma combinação de UVA e outras quinolonas. Neste modelo, não se desenvolveram tumores cutâneos ou sistémicos em ratos tratados com ciprofloxacina. Os dados ainda não estão disponíveis em modelos semelhantes construídos usando ratos com hiperpigmentação e/ou ratos com o cabelo intacto. O significado clínico destes resultados nos seres humanos não é claro.
4) Outra toxicidade
Foi demonstrado que a ciprofloxacina e outras quinolonas causam artropatia na maioria dos animais juvenis testados.
Em cães e ratos jovens, foram observados danos nas articulações que suportavam peso. Cães Beagle Juvenis que receberam 100 mg/kg de ciprofloxacina por via oral diariamente durante 4 semanas desenvolveram alterações degenerativas na articulação do joelho. Com uma dose de 30 mg/kg, os efeitos da ciprofloxacina sobre a articulação foram mínimos. Num estudo de acompanhamento em cães Beagle jovens, os animais que receberam ciprofloxacina 30 mg/kg e 90 mg/kg por dia oralmente (aproximadamente 1,3 e 3,5 vezes a AUC na dose pediátrica em termos de AUC de plasma) durante 2 semanas mostraram alterações articulares que ainda foram observadas no exame histopatológico após um período de retirada de 5 meses. Com uma dose de 10 mg/kg (aproximadamente 0,6 vezes a AUC da dose pediátrica em termos de AUC de plasma), não foram observados efeitos da ciprofloxacina sobre as articulações. Após um período de retirada de 5 meses, esta dose também não causou qualquer toxicidade articular. Num outro estudo, evitar o peso articular reduziu as lesões mas não as impediu completamente.
Em animais experimentais que receberam administração de ciprofloxacina, observou-se cristalúria, por vezes associada a nefropatia secundária
associados à nefropatia secundária. Isto está principalmente relacionado com a reduzida solubilidade da ciprofloxacina em condições alcalinas, e a cristalúria é vista principalmente na urina de animais de teste; nos humanos, a cristalúria é mais rara porque a urina humana é normalmente ácida. Foi observada cristalografia em macacos rhesus após uma única administração oral de uma dose baixa de 5 mg/kg de ciprofloxacina sem nefropatia concomitante (aproximadamente 0,07 vezes a dose terapêutica máxima recomendada em termos de área de superfície corporal). Não foi observada nefropatia após administração intravenosa na dose de 10 mg/kg diários durante 6 meses; contudo, a nefropatia foi observada após a mesma duração de administração intravenosa na dose de 20 mg/kg diários (aproximadamente 0,2 vezes a dose terapêutica máxima recomendada em termos de área de superfície corporal).
Efeitos hipotensivos significativos ocorreram após administração rápida intravenosa (15 segundos) de 3 mg/kg e 10 mg/kg de ciprofloxacina em cães. Pensa-se agora que estes efeitos estão associados à libertação de histamina, devido ao facto de a mepiramina anti-histamínica antagonizar parcialmente estes efeitos. A hipotensão também ocorreu em macacos rhesus após uma rápida administração intravenosa, mas os efeitos hipotensivos foram inconsistentes e menos significativos.
Os efeitos estimulantes do SNC de quinolonas foram relatados como sendo reforçados em ratos após a ingestão combinada de AINE (por exemplo, protamina e indometacina) com quinolonas.
Nos animais que receberam a administração de ciprofloxacina, não foi observada toxicidade ocular causada por certos fármacos relacionados.
Farmacocinética]
1. Absorção
A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos orais de ciprofloxacina é de aproximadamente 70%. Os efeitos metabólicos de primeira passagem não afectam significativamente a biodisponibilidade. As concentrações máximas de soro e a área sob a curva para ciprofloxacina na gama de doses de 0,25g a 1g são mostradas na tabela abaixo (Tabela 10).
Quadro 10: Concentrações máximas de soro e área sob a curva
Dose (g) Concentração sérica máxima (µg/mL) Área sob a curva (AUC) (µg-hr/mL) 0,25 1,2 4,8 0,5 2,4 11,6 0,75 4,3 20,2 1 5,4 30,8 A concentração sérica máxima do fármaco é atingida 1 a 2 horas após a administração oral. As concentrações médias 12 horas após a administração oral de 0,25, 0,5 ou 0,75 g
As concentrações médias 12 horas após a administração oral foram de 0,1, 0,2 e 0,4 µg/mL, respectivamente, e a meia-vida de eliminação do soro do fármaco foi de aproximadamente 4 horas em indivíduos com função renal normal. Abaixo da dose de 1 g, a concentração sérica da droga aumenta proporcionalmente com a dose.
A área sob a curva de concentração de soro de fármaco tempo (AUC) para 0,5 g de ciprofloxacina administrada oralmente a cada 12 horas
é igual à AUC produzida por 0,4 g de ciprofloxacina administrada por via intravenosa (mais de 60 minutos) a cada 12 horas. A AUC de 0,75 g de ciprofloxacina administrada oralmente a cada 12 horas era igual à produzida por 0,4 g de ciprofloxacina administrada por infusão intravenosa a cada 8 horas (mais de 60 minutos de infusão). A Cmax (concentração sérica máxima) após administração oral de 0,75g foi semelhante à que se seguiu à administração de infusão intravenosa de 0,4g. A administração oral de 0,25 g de ciprofloxacina a cada 12 horas produziu um AUC igual ao produzido por infusão intravenosa de 0,2 g a cada 12 horas (Quadro 11).
Quadro 11: Parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário após múltiplas dosagens orais e intravenosas
Parâmetros 0,5g 0,4g 0,75g 0,4g cada 12 horas, oral cada 12 horas, intravenoso cada 12 horas, oral cada 8 horas, intravenoso AUC (µg-hr/mL) 13,7 112,7 131,6 232,9 3Cmax (µg/mL) 2,97 4,56 3,59 4.07 Nota: 1 AUC 0-12h
2 AUC24h = AUC0-12h x 2
3 AUC24h = AUC0-8h x 3
Alimentação
Quando os comprimidos de ciprofloxacina são ingeridos com alimentos, a absorção do fármaco é atrasada, com picos de concentração de fármacos que atingem quase 2 horas (em vez de 1 hora) após a dosagem.
O pico de concentração de medicamentos é atingido quase 2 horas (em vez de 1 hora) após a administração. A absorção total dos comprimidos de ciprofloxacina não foi significativamente influenciada pelos alimentos. Evitar tomar ciprofloxacina com a ingestão de produtos lácteos (por exemplo, leite ou iogurte) ou bebidas com elevado teor de cálcio, uma vez que isto irá provavelmente resultar numa diminuição da absorção de ciprofloxacina; contudo, a ciprofloxacina pode ser combinada com refeições que contenham estes alimentos.
2. distribuição
A ligação proteica sérica da ciprofloxacina é de 20% a 40% e é pouco provável que seja suficientemente elevada para causar interacções significativas de ligação proteica com outros medicamentos.
Após administração oral, a ciprofloxacina é amplamente distribuída por todo o corpo. As concentrações teciduais em machos e fêmeas excedem frequentemente as concentrações de soro.
concentrações, especialmente nos tecidos reprodutivos, incluindo a próstata. A ciprofloxacina pode ser detectada na saliva, secreções nasais e brônquicas, mucosa sinusal, expectoração, bolhas de pele, fluido linfático, ascite, secreções biliares e prostáticas. A ciprofloxacina também pode ser detectada nos pulmões, pele, gordura, músculo, cartilagem e osso. Embora a ciprofloxacina penetre no líquido cefalorraquidiano cerebral (LCR), a sua concentração no LCR é geralmente inferior a 10% do pico de concentração sérica. Os níveis da droga no líquido atrial e o humor vítreo são mais baixos.
3. metabolismo
Quatro metabolitos podem ser detectados na urina humana a aproximadamente 15% da dose oral. Os metabólitos têm actividade antibacteriana.
Os metabolitos têm actividade antibacteriana, mas a sua actividade antibacteriana é mais fraca do que a do medicamento original ciprofloxacina. A ciprofloxacina inibe o citocromo humano P450 1A2 (CYP1A2)- metabolismo mediado. A co-administração da ciprofloxacina com outros fármacos que são principalmente metabolizados pelo CYP1A2 pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas do fármaco co-administrado e em eventos adversos clinicamente significativos (ver [Contra-indicações], [Precauções] – 9. Reacções Adversas Graves na Administração Concomitante de Teofilina, 14. Riscos Potenciais no Uso Concomitante com Fármacos Metabolizados pelo Citocromo P450 1A2, [Interacções com Fármacos])
4. excreção
A meia-vida de eliminação do soro da droga é aproximadamente 4 horas após a administração em sujeitos com função renal normal. Aproximadamente 40% a
50% da dose oral é excretada na urina como um pró-fármaco. As concentrações urinárias de ciprofloxacina excedem geralmente 200 µg/mL durante as primeiras 2 horas após a administração oral de 0,25 g e são aproximadamente 30 µg/mL 8 a 12 horas após a administração. A ciprofloxacina é completamente limpa na urina dentro de 24 horas após a administração. A depuração renal da ciprofloxacina é de aproximadamente 300 mL/min, o que excede a taxa normal de filtração glomerular de 120 mL/min. Assim, a secreção tubular renal activa desempenha um papel importante na eliminação da ciprofloxacina. A combinação de probenecida com ciprofloxacina diminuiu a depuração renal da ciprofloxacina em aproximadamente 50% e aumentou a concentração da droga na circulação sistémica em 50%.
Embora a concentração biliar de ciprofloxacina fosse várias vezes superior à concentração sérica após administração oral, apenas uma pequena quantidade da droga estava presente como droga
como um protótipo na bílis. Mais 1% a 2% da dose estava presente na bílis como metabólitos. Cerca de 20 a 35 % do fármaco foi detectado nas fezes no prazo de 5 dias após a administração. Isto pode ser devido à desobstrução da droga através da bílis ou através do intestino.
5. populações especiais
1) Idosos
A farmacocinética da administração oral (dose única) de ciprofloxacina e a administração intravenosa (dose única e múltiplas doses) do medicamento
Estudos científicos demonstraram que as concentrações plasmáticas de ciprofloxacina são mais elevadas em indivíduos idosos (>65 anos) do que em adultos mais jovens. Embora o Cmax tenha aumentado de 16% a 40%, o aumento médio da AUC foi de aproximadamente 30%; isto deveu-se, pelo menos em parte, à redução da depuração renal nos idosos. Nos idosos, a meia-vida de eliminação foi apenas ligeiramente (~20%) prolongada. Nenhuma destas diferenças era clinicamente significativa (ver [Uso Geriátrico]).
2) Pacientes com insuficiência renal
A meia-vida da ciprofloxacina é ligeiramente prolongada em doentes com função renal reduzida. Pode ser necessário um ajustamento da dose
(ver [PRECAUÇÕES]-17. Deficiência renal, [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]-1. Dose e método de administração-2) Ajuste da dose em doentes com deficiência renal).
3) Pacientes com deficiência hepática
Em estudos preliminares em doentes com cirrose crónica estável, não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da ciprofloxacina
Foram observadas alterações significativas. A cinética da ciprofloxacina em pacientes com insuficiência hepática aguda não foi adequadamente estudada.
6. interacções medicamentosas
1) Supressores ácidos
A administração combinada de supressores ácidos contendo hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio pode reduzir a biodisponibilidade da ciprofloxacina
90% (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] – 1. Dosagem e método de administração – 1) Dosagem em doentes com função renal normal – (1) Dosagem em adultos, [INTERACÇÕES DE DROGAS])
2) Antagonistas do Histamina H2-receptor
Os antagonistas dos receptores de histamina H2 não têm um efeito significativo na biodisponibilidade da ciprofloxacina.
3) Metronidazol
As concentrações séricas de ambos os fármacos não se alteraram quando a ciprofloxacina e o metronidazol foram utilizados em combinação.
4) Tizanidina
Num estudo farmacocinético, em combinação com ciprofloxacina (0,5 g duas vezes por dia durante 3 dias)
O tratamento com tizanidina (4 mg, dose única) resultou num aumento significativo dos níveis de exposição sistémica (7 vezes mais em Cmax e 10 vezes mais em AUC). A ciprofloxacina também promove os efeitos hipotensivos e sedativos da tizanidina, portanto, o uso concomitante de tizanidina e ciprofloxacina é contra-indicado (ver [Contra-indicações]).
5) Ropinirole
Num estudo com 12 doentes com Parkinson, quando voluntários usavam 6 mg de ropinirole diariamente e
concomitantemente com 0,5 g de ciprofloxacina de dois em dois dias, a Cmax e a AUC de ropinirole aumentaram 60% e 84% respectivamente. Recomenda-se a monitorização de reacções adversas causadas pela ropinirole e o ajuste da dose de ropinirole, conforme apropriado, durante e pouco depois do fim da combinação (ver [Precauções]-9. Reacções adversas graves com administração concomitante de teofilina).
6) Clozapina
As concentrações séricas de clozapina e N-desmetilclozapina aumentaram 29% e 31%, respectivamente, após 7 dias de co-administração de uma dose de 0,25 g de ciprofloxacina e 304 mg de clozapina. Recomenda-se um controlo rigoroso dos efeitos adversos relacionados com a clozapina durante e pouco depois do fim da co-administração com a ciprofloxacina, e os ajustamentos da dose de clozapina devem ser feitos conforme apropriado.
7) Sildenafil
A Cmax média e a AUC média de sildenafil aumentou para aproximadamente o dobro da dose original depois de combinar 50 mg de sildenafil oral com 0,5 g de ciprofloxacina em indivíduos saudáveis. Deve ter-se cuidado ao combinar sildenafil com ciprofloxacina, pois espera-se que a exposição à sildenafila aumente por um factor de 2 quando as duas são utilizadas em conjunto.
8) Duloxetina
Os ensaios clínicos demonstraram que a combinação de duloxetina com fortes inibidores de isoenzimas CYP450 1A2, tais como a fluvoxamina, pode levar a uma maior exposição à duloxetina.
A combinação da duloxetina com um forte inibidor da isoenzima CYP450 1A2 como a fluvoxamina pode resultar num aumento da AUC média e da Cmax média da duloxetina para 5 e 2,5 vezes, respectivamente.
9) Lidocaína
Num estudo com 9 voluntários saudáveis, foi dada aos voluntários uma combinação de 1,5 mg/kg duas vezes por dia
A injecção de lidocaína e 0,5 g de ciprofloxacina aumentaram a Cmax e a AUC da lidocaína em 12% e 26%, respectivamente. Embora o tratamento com lidocaína fosse bem tolerado na presença de um aumento da exposição, existe ainda o potencial para interacções e um aumento das reacções adversas relacionadas com a lidocaína com administração combinada.
10) Metoclopramida
A metoclopramida acelera significativamente a absorção da ciprofloxacina oral, resultando num curto período de tempo quando as concentrações de plasma de ciprofloxacina
A concentração plasmática máxima de ciprofloxacina é atingida num curto período de tempo. Não foi observado qualquer efeito significativo da metoclopramida na biodisponibilidade da ciprofloxacina.
11) Omeprazole
Uma dose única de 1000 mg de ciprofloxacina e omeprazol (40 mg uma vez por dia durante 3 dias) dada em combinação
18 voluntários saudáveis, a Cmax média e a AUC de ciprofloxacina diminuíram em 20% e 23%, respectivamente. O significado clínico desta interacção ainda não foi esclarecido.
Storage】Store sob luz e selo.
【Packaging】Packaged em alumínio-plástico, 6 comprimidos por placa, 1 placa por caixa pequena.
Embalagem de alumínio-plástico, 6 comprimidos por prato, 2 pratos por caixa pequena.
Embalagem de alumínio-plástico, 6 comprimidos por prato, 4 pratos por caixa pequena.
[Data de expiração] 24 meses
【Execution norma
【Approval Number】State Certificado de medicamentos H10910038
【Manufacturing Company】.
Nome da Empresa: Fábrica Geral Farmacêutica Baiyunshan, Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Group Co.
Endereço: No. 88 Yunxiang Road, Rua Tonghe, Distrito de Baiyun, Guangzhou
Código Postal: 510515
Serviço de Qualidade Tel: (020)87063679
Serviço de Vendas Tel: (020)87573176
Número de fax: (020)87061075
Website: http: //www.byszc.com