A displasia fibrosa do osso (FD) é uma lesão clínica comum do tipo tumor caracterizada pela formação de tecido fibroso e osso tecido em áreas de osso normal, levando à fragilidade óssea, deformidades e susceptibilidade à fractura. A simples raspagem e enxerto ósseo é o método clínico comum, mas a quantidade de enxerto ósseo é grande e pode levar a fracturas patológicas e a uma certa taxa de recidiva. A investigação básica actual[1] demonstrou que os osteoclastos são activados nos tecidos dos pacientes com osteocondrodisplasia e causam destruição óssea. A inibição da sobreactividade osteoclasta é portanto um alvo para o tratamento desta doença, e os difosfonatos são actualmente o mais importante grupo de medicamentos disponíveis para o tratamento clínico de doenças mediadas por osteoclasto caracterizadas por reabsorção óssea [2]. Esta classe de medicamentos foi relatada como sendo eficaz no tratamento da osteocondrodisplasia [3], mas ainda não foi relatada na China. De Junho de 2008 a Março de 2010, observámos prospectivamente oito pacientes com osteocondrodisplasia, a fim de esclarecer melhor o efeito terapêutico deste medicamento. Yu Xiu-chun, Departamento de Ortopedia, Hospital Geral da Região Militar de Jinan
Materiais e Métodos
I. Dados gerais
De Junho de 2008 a Março de 2010, foi incluído neste estudo um total de 8 pacientes com doença de proliferação fibrosa óssea anormal (6 pacientes tinham um historial de cirurgia e foram diagnosticados por patologia, 2 pacientes não tinham historial de cirurgia e foram diagnosticados por manifestações clínicas e de imagem). Havia dois machos e seis fêmeas; as idades variavam entre os 8 e 59 anos, com uma média de 27,6 anos. Sítio de início: 7 casos múltiplos, 1 caso único. Os dados clínicos estão detalhados no Quadro 1.
II. Métodos
1. tratamento medicamentoso
De acordo com a literatura estrangeira, o regime de tratamento consistia de pamidronato dissódico gotejado e comprimidos de alendronato oral [4]. Em adultos, 60 mg de pamidronato dissódico foram aplicados uma vez durante mais de 4 horas, e em crianças, 1 mg/kg foi administrado por via intravenosa durante 3 dias de cada vez, uma vez a cada 3 meses durante 1 a 2 anos, dependendo do desenvolvimento da doença; entre a aplicação de pamidronato dissódico, 10 mg/dia de comprimidos de alendronato foram administrados oralmente. Num paciente com uma única lesão na tíbia esquerda, foram administrados comprimidos de alendronato oral 10mg/dia apenas durante 1 ano.
2. tratamento cirúrgico
Nos três pacientes que apresentavam fracturas patológicas, dois foram tratados com redução fechada e fixação externa e um com redução incisional, implantação local de osso artificial e fixação interna, todos sem raspagem tumoral e tratados com difosfonatos sistémicos pós-operatórios. Nos outros três pacientes que foram submetidos a raspagem e implantação, dois tiveram recidiva após a cirurgia e não foram operados, e foram tratados apenas com bisfosfonatos.
Observação 3.Effective
(1) Dor A classificação das dores ósseas e a melhoria das actividades antes do tratamento e no final do curso do tratamento foram observadas. Classificação da dor óssea: de acordo com a norma de classificação da OMS: Grau 0: sem dor; Grau I: dor mas tolerável, e pode viver normalmente, o sono não é perturbado; Grau II: a dor é óbvia, insuportável, requer analgésicos, o sono é perturbado; Grau III: a dor é grave e insuportável, requer analgésicos, o sono é gravemente perturbado. Critérios de avaliação para a eficácia do alívio da dor: eficaz: classificação da dor por dois graus; eficaz: classificação da dor por um grau; ineficaz: a classificação da dor não cai nem sobe.
(2) Índices de metabolismo ósseo.
Telopeptídeo carboxi terminal de colagénio tipo I (ICTP): 7 pacientes foram testados antes e depois do tratamento por radioimunoensaio, valor de referência normal 0,158-0,442ug/ L, coeficiente de variação intra-lote 6,2%, coeficiente de variação inter-lotes 7,9%.
Osteocalcina (OC): 7 pacientes foram testados antes e depois do tratamento, utilizando o radioimunoensaio, com valores de referência normais de 0-0ug/L, coeficiente de variação intra-lote de 3,2% e coeficiente de variação inter-lotes de 5,8%.
(3) Desempenho de raios X
As radiografias da lesão foram feitas rotineiramente antes e depois do tratamento para observar se a extensão da osteólise foi reduzida, se o córtex ósseo foi espessado e se a fractura patológica foi curada.
4. tratamento estatístico
Em primeiro lugar, foi realizado um teste de normalidade para cada índice bioquímico de conversão óssea, mostrando que os valores ICTP e OC foram normalmente distribuídos e expressos como x±s. Foi utilizado um teste t pareado para comparar o mesmo paciente antes e depois do tratamento. O processamento estatístico foi realizado utilizando o software SPSS 12.0.
Resultados
Alívio da dor óssea e melhoria da função da actividade: A dor óssea dos pacientes foi significativamente aliviada após a aplicação de bisfosfonatos, e o escore da dor óssea diminuiu de grau 3 para grau 1 num caso, e de grau 2 para grau 0 em dois casos; dois casos diminuíram de grau 1 para grau 0; e um caso diminuiu de grau 2 para grau 1. A função da actividade melhorou significativamente.
2. alterações nos índices metabólicos ósseos: Os valores médios de OC e ICTP do sangue antes do tratamento foram 223,10±124,77 ug/L e 1,74±0,90 ug/L respectivamente em 7 pacientes; após o tratamento, os valores médios foram 168,81±97,15 ug/L e 1,21±0,48 ug/L respectivamente, que foram superiores aos valores de referência normais. Após o teste t emparelhado, o OC do soro foi significativamente mais baixo após o tratamento (p=0,03), o que foi estatisticamente significativo. Não houve alteração significativa no ICTP do soro após o tratamento (P=0,059).
3. alterações na radiografia: as radiografias após tratamento medicamentoso em 8 pacientes mostraram graus variáveis de aumento da massa óssea, redução das áreas osteolíticas e córtex ósseo espesso (Figuras 1 e 2). 3 pacientes que desenvolveram fracturas patológicas mostraram linhas de fractura desfocadas, córtex ósseo contínuo e cicatrização da fractura em média 4 meses após a cirurgia (Figura 3).
Dois pacientes desenvolveram sintomas gastrointestinais superiores, tais como refluxo ácido e azia após a administração oral de alendronato, mas os sintomas desapareceram após a paragem da droga. 8 pacientes tiveram função hepática, bioquímica do sangue e leucócitos do sangue periférico e glóbulos vermelhos verificados antes e depois da administração da droga. A função hepática, bioquímica do sangue e leucócitos do sangue periférico, contagem de glóbulos vermelhos e plaquetas dos oito pacientes foram verificados antes e depois da administração do fármaco.
Discussão
1. tratamento da osteocondrodisplasia e selecção de fármacos
A causa da osteocondrodisplasia não é bem compreendida. A maioria das pessoas acredita que é uma anormalidade do desenvolvimento ósseo, em que tecido ósseo normal e tecido da medula óssea são substituídos por uma grande quantidade de tecido fibroso anormalmente proliferante durante o desenvolvimento embrionário, causando a dissolução do tecido ósseo normal. Outros acreditam que o osso não amadureceu mas estagnou na fase de tecelagem, permitindo que o tecido infantil da matriz fibrosa substitua o tecido ósseo normal e o evite de formar trabéculas normais. Em doentes com erosões pequenas e únicas, podem ser tratados raspando e inactivando o enxerto ósseo. Contudo, para pacientes com múltiplas ocorrências, lesões extensas ou recidivas pós-operatórias, e a presença de fracturas patológicas, o tratamento clínico é muito difícil e requer um grande número de enxertos ósseos se tratados por pura osteotomia raspadora, o que pode facilmente levar a fracturas patológicas e tem uma certa taxa de recidivas.
A teoria da mutação genética mais amplamente aceite descobriu que na maioria dos pacientes com osteocondrodisplasia, as mutações no site activo do gene Gsα (uma proteína G presente na membrana celular, ou seja, proteína de acoplamento) causam um aumento da actividade adenilato ciclase e um aumento da adenosina monofosfato cíclico intracelular e interleucina-6, que induzem uma proliferação maciça de tecido fibroso anormal, com adenosina monofosfato cíclico e interleucina-6 a activar a fractura. A Interleukin-6 activa os osteoclastos, causando a destruição óssea. A inibição da sobreactividade osteoclasta é a chave para o tratamento desta doença e os bisfosfonatos são o grupo mais importante de medicamentos disponíveis para o tratamento clínico de doenças mediadas por osteoclasto caracterizadas por reabsorção óssea.
O pamidronato dissódico e o alendronato são agentes bisfosfonatos de segunda geração que têm um efeito de adsorção selectiva no tecido ósseo, levando a alterações morfológicas nos osteoclastos ao impedir a dissolução da hidroxiapatita, inibindo assim directa e poderosamente a actividade osteoclasta e controlando a destruição óssea: também inibem vários mediadores, tais como a inibição da produção de ácido, o controlo da síntese da prostaglandina e a libertação de lisossomas, reduzindo assim indirectamente a actividade osteoclasta. Isto reduz indirectamente a actividade dos osteoclastos, inibe a reabsorção óssea e reduz a dor. Estes medicamentos têm uma forte adsorção de cálcio e minerais ósseos, que são principalmente distribuídos no osso sem afectar o metabolismo normal dos minerais no tecido ósseo. Entre eles, o pamidronato dissódico tem um forte efeito inibidor na reabsorção óssea, e a maior parte é depositada no osso após a entrada no corpo, com uma meia-vida de até 300 d no osso e um longo tempo de manutenção para uma dose única, o que é conveniente para uso clínico. Desde 1994, quando Liens et al[3] relataram pela primeira vez resultados definitivos com pamidronato dissódico intravenoso para o tratamento da osteocondrodisplasia, os difosfonatos têm sido amplamente utilizados. Chapurlat et al[5] trataram 58 pacientes com FD a granel com pamidronato dissódico intravenoso e seguiram-nos durante uma média de 50 meses, com 12 pacientes seguidos durante mais de 8 anos. Os autores encontraram uma redução significativa da dor e uma diminuição significativa da rotação óssea bioquímica em 44 pacientes com dor após tratamento, e um aumento da densidade mineral óssea em todos os 12 pacientes com FD da anca. muriel et al[6] realizaram um seguimento médio de 6,9 anos em 7 pacientes que estavam a tomar pamidronato dissódico há mais de 3 anos, e todos os pacientes tiveram uma redução da dor óssea e um aumento da densidade mineral óssea, sem novas fracturas patológicas e com um bom resultado de tratamento. Lane et al [4] aplicaram comprimidos de alendronato oral e pamidronato dissódico intravenoso a seis pacientes com distúrbio de proliferação fibrosa óssea anormal, e os autores concluíram que a combinação dos dois difosfonatos proporcionou um alívio significativo da dor, aumentou a densidade mineral óssea e evitou fracturas patológicas. Neste estudo prospectivo, oito pacientes foram tratados com pamidronato dissódico intravenoso (120-180 mg) de três em três meses, seguido de comprimidos de alendronato oral a 10 mg/dia. sete pacientes tiveram uma redução significativa da dor óssea após três meses, cinco dos quais desapareceram. três pacientes com fracturas patológicas foram operados e receberam um bisfosfonato, e a linha de fractura foi desfocada, a córtex óssea foi contínua e a fractura foi curada a uma média de quatro meses de pós-operatório. um paciente foi tratado com um bisfosfonato após raspagem e enxerto. Num paciente com recidiva após raspagem e enxerto, não foi dado qualquer tratamento cirúrgico e foram administrados comprimidos de alendronato oral de 10 mg/dia durante 12 meses, que foram repetidos e mostraram uma esclerose óssea significativa na área original de destruição na cavidade medular. 8 pacientes não desenvolveram fracturas patológicas após a aplicação de bisfosfonatos.
2. controlo da eficácia da osteocondrodisplasia
Embora o diagnóstico da osteocondrodisplasia não esteja dependente do índice bioquímico de turnover ósseo, o índice bioquímico de turnover ósseo pode reflectir o grau de actividade da doença. A selecção de BCBI sensíveis pode não só fornecer uma indicação precoce da resposta do paciente ao tratamento, mas também pode orientar a selecção das doses de medicamentos. A osteocalcina (OC) é uma proteína não colagénica produzida e secretada por osteoblastos, a maior parte dos quais é depositada na matriz óssea, com uma pequena proporção a entrar na circulação. Quando a matriz óssea é degradada, a osteocalcina nela contida entra na circulação. A medição da osteocalcina no sangue reflecte portanto a actividade dos osteoblastos por um lado, mas em maior medida a extensão da reabsorção óssea. zacharin et al[7] administraram pamidronato dissódico 1mg/kg/d por via intravenosa durante 3 dias a cada 6 meses durante 2 anos em 8 pacientes com osteocondrodisplasia múltipla. A osteocalcina diminuiu de 35,5±5,6 μg/L para 28,4±4,1 μg/L, uma diferença estatisticamente significativa. Este estudo também mostrou uma redução estatisticamente significativa na OC do soro após o tratamento (p=0,03). Isto indica que a aplicação de bisfosfonatos é eficaz na redução da rotação óssea em pacientes com FD.
O telopeptídeo carboxi-terminal de colagénio tipo I (ICTP) é um produto de degradação do colagénio tipo I, durante o qual o peptídeo é libertado no soro intacto. Na presença de destruição óssea acelerada, as concentrações de soro do ICTP são aumentadas. Há muito poucos relatórios sobre alterações no ICTP sérico após a aplicação de bisfosfonatos em doentes com doença de proliferação fibrosa óssea anormal. Kitagawa et al [1] aplicaram alendronato oralmente a um doente e o ICTP sérico permaneceu a um nível baixo, sem alterações (4,1ng/ml) após 2 anos. Koizumi et al [8] aplicaram bisfosfonatos a 15 doentes com metástases ósseas do cancro da mama tratamento, e a mudança no ICTP do soro após o tratamento não foi significativa. Os valores médios do ICTP do sangue antes e depois do tratamento foram divididos em 1,74±0,90 ug/L e 1,21±0,48 ug/L em sete pacientes do nosso grupo, que eram ligeiramente superiores aos valores de referência normais, mas não houve alteração significativa após o tratamento (P=0,059), o que era consistente com a literatura. Isto sugere que a procura de um indicador mais eficaz de reabsorção óssea precisa de ser continuada.
A imagem dinâmica do paciente permitiu a observação de uma redução da extensão da osteólise e do espessamento do córtex ósseo no local da lesão. Chapurlat et al[9] trataram 20 doentes com FD com pamidronato dissódico intravenoso a um seguimento médio de 39 meses. Chapurlat et al.[5] acompanharam 50 pacientes com FD que tinham dados de raios X e encontraram uma melhoria significativa em 27 (54%) pacientes.
3. efeitos adversos
Estudos estrangeiros não encontraram efeitos adversos graves com a aplicação de bisfosfonatos [5]. As reacções adversas relatadas com o pamidronato dissódico incluem febre transitória leve a moderada, frequentemente com mialgia, que ocorre em 25-30% dos casos, geralmente no dia da administração, e frequentemente aliviada por acetaminofeno. Ocasionalmente, pode ocorrer leucopenia sanguínea assintomática ou linfocitopenia. As principais reacções adversas ao alendronato são refluxo ácido, azia, dor abdominal e outros sintomas gastrointestinais superiores[1]. Os sintomas desapareceram após o tratamento sintomático, sugerindo que a segurança do medicamento é boa.
Em conclusão, os resultados prospectivos deste grupo indicam que a aplicação de bisfosfonatos para o tratamento da doença de proliferação fibrosa óssea anormal pode reduzir a dor dos pacientes, diminuir a destruição osteolítica e prevenir o risco de fractura com uma eficácia relativamente significativa. Os efeitos adversos são suaves e transitórios. É particularmente adequado para pacientes com lesões extensas e múltiplas que são difíceis de operar. Devido ao número limitado de casos e tempo de seguimento neste grupo, o resultado a longo prazo dos pacientes precisa de ser mais investigado, aumentando o número de casos e o tempo de seguimento.