A síndrome hemofagocítica (HPS), também conhecida como linfohistiocitose hemofagocítica (HLH), é um estado inflamatório grave ou mesmo fatal causado pela proliferação não maligna de linfócitos e histiócitos que secretam grandes quantidades de factores inflamatórios. Divide-se em dois grupos principais: síndrome hemofagocítica primária e síndrome hemofagocítica adquirida. O hps primário tende a desenvolver-se aos <2 anos de idade e está principalmente associado a herança autossómica ou cromossoma sexual recessivo. Os hps adquiridos podem apresentar-se em qualquer idade, com uma prevalência de >8 anos, e não foi identificada nenhuma imunodeficiência claramente existente. I. Etiologia dos hps adquiridos As causas mais comuns de hps adquiridos são infecções, malignidades (os linfomas malignos são mais comuns), doenças auto-imunes, medicamentos, etc. Também foram relatados hps pós-transplante. A HPS associada à infecção é mais frequentemente causada por infecções virais, sendo a infecção por EBV a mais comum. Alguns agentes patogénicos não-virais, tais como bactérias, fungos e protozoários também podem causar HPS, e a tuberculose também tem sido relatada para induzir a HPS. A maioria das HPS associadas à malignidade ocorre em adultos, com HPS maligno associado à linfoma predominando a HJ. As doenças reumáticas também podem causar HPS, que tem sido descrita como síndrome de activação de macrófagos (MAS). II. Mecanismos fisiopatológicos dos HP adquiridos Reconhecemos agora que a regulação imunitária anormal, a acumulação de células imunoreactivas e a produção maciça de citocinas inflamatórias desempenham um papel central na patogénese das síndromes fagocitárias adquiridas. Factores como a infecção actuam no corpo, levando à activação excessiva de linfócitos T e à produção de um grande número de citocinas como a interleucina (IL)-l, IL-6, o factor de necrose tumoral (TNF-a) e o interferão (IFN-γ), com IL I-1 e IL-6 a passarem através do sangue. A IL-1 e a IL-6 podem atravessar a barreira do sangue e do líquido cefalorraquidiano e agir directamente sobre o ponto de termorregulação hipotalâmica, causando febre, enquanto a TNF-a e a IFN-γ desempenham um papel regulador negativo na hematopoiese da medula óssea, ou seja, inibindo a hematopoiese da medula óssea, levando a uma redução em todos os tipos de células sanguíneas. Estudos descobriram que factores inflamatórios elevados como TNF-a e IFN-γ são as causas mais importantes de hemocitopenia, enquanto que os macrófagos e os histiócitos desempenham apenas um papel menor na hemocitopenia devido à activação excessiva e fagocitose das células sanguíneas. Além disso, o TNF Ia elevado pode inibir os níveis de lipoproteína lipase e levar a níveis elevados de triglicéridos. Os macrófagos activados não só secretam ferritina, mas também activam fibrinogénio, levando à hipofibrinogenemia. Linfócitos activados produzem grandes quantidades de receptores solúveis de IL-2 (sCD25). É por isso que níveis elevados de ferritina sérica e sCD25 podem ser detectados em doentes com SPH. grandes números de linfócitos e macrófagos infiltram-se nos órgãos e acabam por progredir para o estado grave de SPH. Manifestações clínicas, testes laboratoriais e auxiliares do SPS adquirido 1. Manifestações clínicas: As manifestações clínicas do SPS adquirido são diversas. Wang Niyi et al. analisaram 72 pacientes com SPH confirmado de uma fonte multicêntrica e descobriram que 100% dos pacientes tinham febre, os restantes tinham esplenomegalia (83,3%), sintomas respiratórios (63,9%), hepatomegalia (54,2%), aumento linfonodal superficial (48,6%), icterícia (38,9%), erupção cutânea (34,8%), derrame da cavidade plasmática (33,3%), hematoma ou contusão cutânea, e hematoma cutâneo. (33,3%), nódoas negras ou hemorrágicas (33,3%), sintomas do sistema nervoso central (5,6%), e insuficiência renal (4,2%). Foram relatados casos semelhantes no estrangeiro, tais como febre persistente, hemocitopenia e esplenomegalia como as principais manifestações clínicas. No entanto, erupção cutânea, linfadenopatia e diarreia são menos comuns. Os sintomas do sistema nervoso central podem ser encontrados em mais de metade dos pacientes, o que pode estar relacionado com o facto de a maioria dos casos em crianças serem relatados nesta literatura. 2. testes laboratoriais: Estes incluem testes para várias especificidades de diagnóstico de HPS, etc. Estudos confirmaram que a maioria dos pacientes com HPS têm uma deficiência hepática, com a elevação mais significativa na aminotransferase portal (AST), que pode estar associada à deficiência da função de múltiplos órgãos, danos hepáticos graves, envolvimento de mitocôndrias, e destruição concomitante de cardiomiócitos. Os linfócitos e histiócitos no HPS podem também infiltrar-se no sistema nervoso central e causar alterações do líquido cefalorraquidiano, pelo que se pode efectuar uma punção lombar para testar estes indicadores. Isto sugere que a monitorização dos níveis de triglicéridos está a tornar-se cada vez mais importante. 3. investigações auxiliares: As radiografias de tórax podem mostrar lesões pulmonares tais como alterações pulmonares intersticiais, edema pulmonar e efusões pleurais. A ecografia abdominal pode sugerir manifestações tais como ascite, espessamento da parede da vesícula biliar e aumento dos rins? A TC e a RM sugerem uma possível atrofia e calcificação da matéria branca do cérebro. Critérios de diagnóstico para SPH adquirida De acordo com os critérios de diagnóstico HLH-2004, pode ser diagnosticado um diagnóstico biológico molecular de SPH ou cinco dos seguintes indicadores: (1) febre: >7 d duração, temperatura >38,5°C; (2) esplenomegalia (subcostal I >3 cm); (3) hemocitopenia (pelo menos duas das três linhas no sangue periférico estão reduzidas): hemoglobina <90 g/L (bebés <4 semanas: <100 g/L), plaquetas <100 x 109/l, neutrófilos <1,0 x 109 e não devido à redução da hematopoiese da medula óssea; (4) hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia: triglicéridos de jejum ≥3.0 >500 pg/L; (8) níveis acentuadamente elevados de receptores solúveis de IL-2 (scms) . O diagnóstico de SPH é altamente suspeito se o paciente for persistentemente febris e a antibioticoterapia tiver falhado durante 2 semanas, juntamente com outras manifestações clínicas sistémicas que não podem ser explicadas pela causa primária. Em 2009, a Sociedade Americana de Hematologia modificou os critérios de diagnóstico HLH-2004 para incluir: (1) um diagnóstico biológico molecular de HPS ou síndrome de hiperplasia linfóide ligada ao x (XLP); (2) pelo menos três dos quatro critérios seguintes: (1) febre, (2) esplenomegalia, (3) hematócrito (2) pelo menos 3 dos seguintes indicadores: (i) febre, (ii) esplenomegalia, (iii) diminuição das células sanguíneas (pelo menos 2 de 3 linhas no sangue periférico), (iv) hepatite; (3) pelo menos 1 dos seguintes 4 indicadores: (i) fagocitose na medula óssea, baço ou gânglios linfáticos, (ii) aumento da ferritina, (iii) aumento dos níveis de receptores de IL-2 solúveis (sCD25) (relacionado com a idade), (iv) diminuição ou ausência de actividade celular NK; (4) outros indicadores que podem apoiar o diagnóstico de HLH. (i) hipertrigliceridemia, (ii) hipofibrinogenaemia, e (iii) hiponatraemia. Um estudo estrangeiro examinou a actividade celular periférica do sangue NK e os níveis séricos de sCD25 em doentes com HPS e descobriu que 100% dos doentes do grupo confirmado tinham uma actividade celular NK anormal e níveis séricos de sCD25 nas fases iniciais da doença. Isto sugere que a redução da actividade celular NK e o aumento dos níveis de sCD25 podem ser utilizados como indicadores sensíveis para o diagnóstico precoce do HPS adquirido. O aumento dos níveis de ferritina sérica é também um critério importante para o diagnóstico de SPS, mas um estudo relatou que de 330 pacientes com ferritina >500 pg/L, apenas 10 pacientes foram diagnosticados com SPS, e apenas quando a ferritina era >10 000 pg/L teve 90% de sensibilidade e 96% de especificidade para o diagnóstico de SPS. Além disso, a ferritina sérica elevada é influenciada por muitos factores e pode ocorrer em todas as doenças que podem conduzir a metabolismo anormal do ferro, daí a falta de especificidade no diagnóstico da HPS adquirida. As cadeias laterais de aminoácidos na ferritina são modificadas pela glicosilação e são chamadas ferritina glicosilada. Wang Zhaoge et al. utilizaram o método de adsorção de fitohemaglutinina para estudar pacientes com SPH confirmado e controlos normais e descobriram que a percentagem de ferritina glicosilada era significativamente menor em pacientes com SPH adquirido confirmado em comparação com controlos normais, com uma diferença estatisticamente significativa (p<0,01). Os doentes diagnosticados com hps adquiridos tinham uma proporção de ferritina glicosilada inferior a 20%. Isto sugere que a ferritina glicosilada pode ser um indicador laboratorial mais fiável para o diagnóstico precoce do hps adquirido, e que um aumento da ferritina sérica e uma diminuição da taxa de ferritina glicosilada pode ser mais sensível e específico para o diagnóstico da doença. hps é causado pelo desenvolvimento de hipercitoquinemia, por isso é importante investigar todas as citocinas importantes. tnf produzido por linfócitos t pode causar hps Os doentes podem sofrer de hemocitopenia e a libertação prolongada pode causar febre, choque, caquexia e danos nos tecidos. Os níveis séricos de tnf-a foram medidos em doentes com hps confirmados e em controlos normais, tendo-se verificado que eram significativamente mais elevados em doentes com hps confirmados. A aspiração da medula óssea e a punção lombar devem ser realizadas em doentes suspeitos de terem hps. Uma análise estatística de pacientes com hps adquiridos revelou que a fagocitose ocorreu apenas numa minoria de pacientes nas fases iniciais da doença, com uma sensibilidade de 76,7% e especificidade de 77,8% no diagnóstico de hps. Isto mostra que a fagocitose é importante no diagnóstico do hps adquirido, mas a ausência de fagocitose não exclui o diagnóstico de hps. V. Diagnóstico diferencial de hps adquiridos Uma variedade de doenças pode produzir manifestações clínicas de hps, tais como síndrome de Chediak-Higashsi (CHS), síndrome de Griscelli (GS), síndrome linfo-funerativa ligada ao X (síndrome linfocítica ligada ao X), e HPS. síndrome linfo-funerativa (XLP), e histiocitose de células de Langerhans. Existem muitas semelhanças entre as manifestações clínicas do HI S primário e o HI S adquirido. A diferenciação entre os dois é também uma tarefa difícil. As mutações no gene da perforina são uma causa importante do HIS primário, e genes como MUNCl3-4 e STXll também desempenham um papel importante na sua patogénese, pelo que os testes genéticos podem ser utilizados como um indicador para o diagnóstico diferencial. artrite reumatóide e doença de Still adulto. Ao contrário do HPS clássico, o MAS causa principalmente doenças cardiovasculares e prejudica os mecanismos de coagulação. Tratamento do HPS adquirido Nos últimos anos, o número de casos de HPS tem aumentado de ano para ano à medida que a consciencialização tem aumentado. A doença é muito perigosa e tem uma elevada taxa de mortalidade se não for tratada prontamente. O tratamento actual para HPS baseia-se no regime HLH.2004, com terapia de indução da semana 1 a 8 e um regime básico de etoposida + dexametasona + ciclosporina, seguido de terapia de manutenção após terapia de indução. Em crianças e adultos jovens com HPS associado ao EBV, a imunochemoterapia incluindo etoposida e corticosteróides oferece um bom prognóstico. Os corticosteróides combinados com a ciclosporina, um potente imunossupressor com efeitos supressores significativos das células T, podem controlar a hipercitocinemia e ter uma eficácia significativa no tratamento do MAS. O regime HLH-2004 demonstrou a sua eficácia no tratamento de pacientes com SPH primários. No entanto, com um ciclo de tratamento por indução de 8 semanas e um ciclo de tratamento de manutenção de 32 semanas, os pacientes com SPH adquirida que têm uma função orgânica deficiente podem não ser capazes de tolerar um ciclo de tratamento tão longo, atrasando assim o tratamento da doença primária. Reconhece-se agora que a chave para tratar o HPS adquirido é primeiro controlar a patologia potencialmente fatal da hipercitoquinemia, eliminar a sua activação contínua de linfócitos T e macrófagos, e reduzir os danos nos órgãos do corpo causados pela tempestade inflamatória. Wang et al. melhoraram os princípios do regime HLH-2004, utilizando metilprednisolona de alta dose em combinação com fludarabina, que se verificou ser eficaz. Fludarabina é um agente antitumoral antimetabólico que inibe a activação de células T e impede a produção de excesso de citocinas que provocam a activação de macrófagos e CTLs. A metilprednisolona mata os linfócitos e inibe a produção de citoquinas com excesso de farinha. Uma adição adicional de gamaglobulina, que actua principalmente sobre os receptores Fc dos macrófagos, reduz a sua fagocitose de leucócitos, ao mesmo tempo que diminui a actividade do helper T-cell e aumenta a imunidade do corpo. O tratamento do SPH com este regime controla a hipercitoquinemia e a tempestade de factores inflamatórios associados a curto prazo, melhorando assim consideravelmente a taxa de sobrevivência global dos doentes com SPH às 15 semanas (63,O%), que é superior à taxa de sobrevivência global do SPH tratado com cada um dos diferentes regimes (46,8%). VII. Prognóstico da SPH adquirida A SPH é uma doença agressiva e difícil de diagnosticar, e se não for tratada, os doentes podem morrer rapidamente de infecção e falência de múltiplos órgãos. O estudo concluiu que a contagem de plaquetas e os níveis de fibrinogénio eram significativamente mais baixos no grupo de morte do HPS do que no grupo de sobrevivência, sugerindo que ambos podem ser factores de mau prognóstico para o HPS. O estudo também observou que a maioria das mortes por HPS ocorreram nas primeiras 8 semanas, e embora tenha havido algumas mortes após 15 semanas, a causa de morte foi o agravamento da doença primária e não estava relacionada com a HPS. Isto sugere que o tratamento da EPS deve agora ser dirigido ao controlo dos sintomas associados à fagocitose, proporcionando uma oportunidade de tratar a doença primária, e depois tratar correctamente a doença primária, o que pode melhorar significativamente o prognóstico dos doentes com EPS e garantir a sua sobrevivência a longo prazo.