A síndrome hemofagocítica (HPS), também conhecida como linfohistocitose hemofagocítica e reticulose hemofagocítica, foi relatada pela primeira vez em 1979 por Risdall et al. Foi relatado pela primeira vez por Risdall et al. em 1979. A síndrome caracteriza-se por febre, hepatoesplenomegalia e uma redução das células sanguíneas totais. A síndrome está dividida em dois grupos principais, primário ou familiar, e secundário, o último dos quais pode ser causado por infecções e tumores. A SPH primária, ou SPH familiar, é uma doença autossómica recessiva cujo início e exacerbação está frequentemente associado a infecção; a SPH secundária divide-se em síndrome de hemofagocitose associada a infecção (SIA), que está principalmente associada a infecções virais, e as causadas por vírus são denominadas SPV (SVA) associada a vírus. Este tipo está principalmente associado a infecções virais, e as causadas por vírus são chamadas síndrome hemofagocítica associada a vírus (VAHS); as causadas por tumores são chamadas HPS (malignidade associada a tumores).
síndrome hemofagnocítica,MAHS).
1. síndrome familiar-hemofagocítica (FMS)
1.1 O aparecimento da doença é geralmente precoce, com 70% dos casos ocorrendo no primeiro ano de vida, ou mesmo antes do nascimento, com manifestações clínicas à nascença. A maioria dos casos desenvolve-se na infância e na primeira infância, mas há casos em que o início é tão tardio quanto 8 anos de idade. O HPS familiar não pode ser excluído na idade adulta, e a idade de início é semelhante na mesma família.
1.2 Os sintomas e sinais são variados, com início precoce da febre, hepatomegalia, esplenomegalia, algumas erupções cutâneas, aumento dos gânglios linfáticos e sintomas neurológicos. A febre persiste e pode diminuir por si mesma; a hepatoesplenomegalia é marcada e progressiva; a erupção cutânea é não característica e frequentemente transitória, frequentemente acompanhada de febre alta; cerca de metade dos doentes têm gânglios linfáticos aumentados e alguns têm grandes gânglios linfáticos. Os sintomas do sistema nervoso central aparecem geralmente tardiamente no decurso da doença, mas também podem ocorrer cedo no decurso da doença, manifestando-se como aumento da excitabilidade, plenitude da fontanela, rigidez do pescoço, aumento ou diminuição do tónus muscular, e convulsões. Também pode haver paralisia dos VI ou VII pares de nervos cranianos, hemiparesia ataxica ou paralisia total, cegueira, perda de consciência e aumento da pressão intracraniana. Os sintomas pulmonares devem-se principalmente à infiltração de linfócitos e macrófagos nos pulmões, mas são difíceis de diferenciar da infecção.
1.3 Testes laboratoriais
Quadro sanguíneo: na sua maioria citopenia sanguínea completa, sendo a trombocitopenia a mais óbvia e a leucopenia em menor grau; a observação de alterações nas plaquetas pode ser uma indicação da actividade da doença. As plaquetas são vistas pela primeira vez a subir quando a doença está em remissão, e primeiro a cair quando a doença está a deteriorar-se.
Medula óssea: Nas fases iniciais da doença, a medula óssea apresenta um mielograma moderadamente proliferativo com pouca fagocitose, frequentemente histiocitose reactiva sem infiltração maligna. Nas fases extremas da doença, para além de um aumento dos histiócitos, existem mais ou menos histiócitos fagocitários, principalmente glóbulos vermelhos, mas também plaquetas e células nucleadas. Nas fases finais, a medula óssea é menos proliferativa, o que é difícil de distinguir da mielossupressão induzida por drogas citotóxicas. Em alguns casos, são vistos grandes linfócitos granulares com células de cavalinha ou pineal estendidas na medula óssea, que pode ser um tipo específico de linfócito no HPS.
Hipercytokinemia: O aumento do antagonista do receptor IL-l, receptor IL-2 solúvel (sIL-2), interferão gama (IFN-γ) e factor de necrose tumoral (TNF) são comuns no HPS familiar e na fase activa do HPS secundário.
Lípidos: Verifica-se um aumento dos triglicéridos, que podem aparecer no início da doença. A electroforese das lipoproteínas geralmente mostra um aumento do colesterol lipoproteico de muito baixa densidade e do colesterol lipoproteico de baixa densidade, e uma diminuição do colesterol lipoproteico de alta densidade. Quando a doença está em remissão, o colesterol lipoproteico pode voltar ao normal.
Função hepática: as transaminases e a bilirrubina podem ser aumentadas, com alterações consistentes com o grau de envolvimento hepático. Na presença de infecção sistémica, pode haver hiponatraemia, hipoalbuminaemia e aumento da ferritina sérica.
Imagem da coagulação: Na doença activa, existem frequentemente anomalias de coagulação, particularmente na fase activa da doença, com hipofibrinogenemia e tempo prolongado de tromboplastina parcial, que pode ser prolongado na presença de lesões hepáticas.
Líquido cerebroespinhal: citose moderada (5-50 x 106/L), principalmente linfócitos, possivelmente monócitos mas raramente fagócitos, proteínas aumentadas, embora algum líquido cerebroespinhal possa ser normal mesmo com sinais clínicos de encefalite.
Exame imunológico: o HPS familiar reduziu frequentemente a actividade das células assassinas naturais e das células T.
Imagem: infiltrados pulmonares intersticiais são vistos nas radiografias torácicas em alguns pacientes. Em pacientes avançados, podem ser encontradas anomalias na TC ou RM da cabeça, com alterações tais como infecção velha ou activa, desmielinização, hemorragia, atrofia ou (e) edema. Por vezes, as calcificações no cérebro também podem ser detectadas por TC.
1.4 O principal achado patológico é um infiltrado linfistiocitário benigno no sistema monócito-macrófago, com fagocitose de histiócitos, na maioria das vezes de glóbulos vermelhos, e por vezes de plaquetas e glóbulos brancos. Os órgãos envolvidos são o baço, os gânglios linfáticos, a medula óssea e o cérebro. A medula espinal também é afectada; além disso, a tiróide, o pulmão, o coração. Além disso, a tiróide, pulmão, coração, intestino, rim e pâncreas também são afectados.
1.5 Diagnóstico Os critérios de diagnóstico são: (i) febre durante mais de 1 semana com um pico de febre de ≥38.5°C; (ii) hepatoesplenomegalia com hemocitopenia completa envolvendo ≥2 linhas celulares, proliferação reduzida ou anormal da medula óssea e função hepática anormal, desidrogenase do lactato sanguíneo (LDH) ≥1000 U/L ou ≥normal média + 3S, e disfunção da coagulação com fibrinogénio sanguíneo ≤1.5 g/L com ferritina hemopática ≥ 1000ng/mL ou ≥ normal + 3S; ④ fagocitose representando ≥ 2% das células nucleadas da medula óssea, ou (e) envolvimento de medula óssea, fígado, baço. Alterações histológicas nos gânglios linfáticos e no sistema nervoso central. Alguns casos atípicos não preenchem os critérios acima referidos, tais como, predominantemente
As manifestações de hemocitopenia, hiperlipidemia e hipofibrinogenemia também dependem da gravidade do envolvimento visceral, e em alguns pacientes estas manifestações podem aparecer tardiamente. Na apresentação, vários pacientes podem não ter esplenomegalia ou mesmo fagocitose.
1.6 O aspecto mais confuso do diagnóstico diferencial é a diferenciação da SPH familiar da SPH secundária, e em particular da SPH associada a vírus, uma vez que as infecções virais não estão apenas associadas à SPH associada a vírus, mas em pacientes com SPH familiar, estão também frequentemente associadas a infecções virais e a SPH familiar é frequentemente desencadeada por infecções virais. O HPS familiar é um distúrbio autossómico recessivo e a história familiar muitas vezes não é solicitada, o que aumenta a dificuldade de diagnóstico. É geralmente aceite que o aparecimento do HPS antes dos 2 anos de idade é sugestivo de HPS familiar, enquanto que aqueles com início após os 8 anos de idade são mais susceptíveis de serem considerados HPS secundários. Aqueles com início entre os 2 e os 8 anos de idade devem ser julgados com base na apresentação clínica, e se ainda for difícil ter a certeza, então devem ser tratados como HPS familiar. Em segundo lugar, é importante distingui-la da histiocitose maligna (grupo maligno), que é difícil de distinguir nos filmes de medula óssea, mas o HPS é muito mais comum do que o grupo maligno. No entanto, se houver um surto clínico, uma grave deficiência hepática, um elevado grau de histiocitose maligno na medula óssea e, em particular, uma infiltração anormal de histiocitose encontrada no fígado, baço ou outros órgãos, é apropriado considerar primeiro o grupo maligno; caso contrário, a HPS deve ser diagnosticada.
1.7 Tratamento
a. Quimioterapia: Os agentes quimioterápicos comummente utilizados são drogas citotóxicas tais como pergolide ou vincristina em combinação com hormona adrenocorticotrópica, ou troca de plasma repetida, ou VP16 ou VM26 em combinação com hormona adrenocorticotrópica. Alguns utilizam VP16, hormona adrenocorticotrópica, aminometilcotina intratecal (MTX) e irradiação craniana com bom efeito. Alguns defendem uma terapia de manutenção de baixa dose com estes medicamentos em remissão.
b. Imunoterapia: A HPS familiar foi tratada satisfatoriamente com ciclocilina A. Do mesmo modo, a remissão pode ser induzida com globulina anti-timocítica (ATG).
Fisher et al. (1986) foram os primeiros a relatar uma cura para HSP familiar com transplante de medula óssea, e no Simpósio Internacional de Hematologia Oncológica Pediátrica em Xangai em 2000, o estudioso japonês Imashukn relatou cinco casos de HPS causados por EBV. A aplicação de transplante de células estaminais hematopoiéticas, seguida da ciclocilina A mais VP16, melhorou muito o prognóstico da doença.
d. Protocolo de tratamento: A Sociedade Internacional de Histocitos propôs um protocolo para o tratamento do HPS familiar em 1994 (HLH94): dexametasona 10mg/m2 diariamente com VP16 150mg/m2 semanalmente durante 3 semanas, reduzido a partir da semana 4, VP16 a cada 2 semanas a partir da semana 9, e ciclocilina A 5-6mg/kg diariamente por via oral durante 1 ano. Para aqueles com sintomas neurológicos, o MTX1 é administrado por via intratecal a cada 2 semanas durante as primeiras 8 semanas. Se for HPS familiar, procurar HSCT alogénico. No caso de HPS não-familiar, parar o tratamento após 8 semanas de tratamento dependendo da condição.
1.8 A sobrevivência dos pacientes com SPH familiar sem tratamento é de aproximadamente 2 meses, enquanto o prognóstico é muito melhorado com a quimioterapia. Alguns pacientes sobrevivem por mais de 9 anos após a quimioterapia, mas apenas o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas pode curar o HPS familiar.
2 Síndrome hemofagocítica secundária
2.1 A síndrome hemofagocítica associada à infecção (IAHS) é uma forte resposta imunitária a infecções graves, com proliferação de linfistiócitos e fagocitose, frequentemente em indivíduos imunodeficientes. Para além das manifestações comuns do HPS (como descrito anteriormente), há também provas de infecção. O exame da medula óssea mostra proliferação de linfistiócitos e fagocitose de glóbulos vermelhos, plaquetas e células nucleadas.
2. l. l Prognóstico 198 casos pediátricos de HPS associados a infecções foram acompanhados. Destes, 103 (52%) morreram de hemocitopenia completa, falência de órgãos ou coagulação intravascular difusa (DIC). 3 mortes ocorreram em 6 casos com menos de 3 anos de idade, enquanto apenas 29 mortes ocorreram em 76 casos com mais de 3 anos de idade. o prognóstico era muito pobre naqueles com menos de 1 ano de idade, com apenas 9 dos 29 casos a sobreviver. O prognóstico é melhor para os causados por bactérias, mas o pior para os causados pelo EBV, com 72 mortes em 99 casos causados pelo EBV, e a taxa de mortalidade para os causados por outros vírus é também de cerca de 50%.
2.1.2 O tratamento com medicamentos imunossupressores, principalmente hormonas adrenocorticotrópicas e/ou VP16, produziu melhores resultados. Em particular, VP16 e ciclocilina A são mais eficazes nos casos causados pelo EBV, uma vez que VP16 inibe a síntese de antigénios nucleares virais e a ciclocilina A reduz a hipercitoquinemia. Quanto à utilização de gamaglobulina intravenosa, existem diferentes opiniões. Alguns defendem a sua utilização, enquanto outros são contra. O objectivo do tratamento da doença é suprimir a sua actividade de linfócitos e macrófagos de difícil controlo. Se os microrganismos patogénicos puderem ser identificados, então a terapia anti-microbiana eficaz deve ser aplicada prontamente. Se o HPS ocorrer durante a administração de medicamentos imunossupressores, os medicamentos imunossupressores devem ser descontinuados. As manifestações de hipertermia difícil de controlar, hemocitopenia completa progressiva, DIC e falência de múltiplos órgãos são indicações para a aplicação de agentes imunossupressores. O regime de tratamento é o mesmo que para o HPS familiar.
2.2 A síndrome hemofagocítica associada à malignidade (MAHS) está dividida em dois grupos principais: leucemia linfoblástica aguda (ALS) associada à HPS, que pode ser combinada com ou sem infecção antes ou durante o tratamento. A segunda categoria é a hemofagocítica associada ao linfoma, síndrome (LAllS), uma forma subclínica de linfoma que não se apresenta como linfoma e que, por isso, é frequentemente mal diagnosticada como HPS associada à infecção. É frequentemente mal diagnosticado como HPS associado à infecção, e é particularmente provável que seja mal diagnosticado como linfoma associado ao EBV.
Se a SPH ocorrer num doente imunodeficiente com pré-tratamento, o tratamento é principalmente anti-infeccioso e anti-tumoral; se a SPH ocorrer após a quimioterapia e o tumor estiver em remissão, o tratamento anti-tumoral deve ser interrompido e o tratamento anti-infeccioso com hormona adrenocorticotrópica e adição da VP16. Protocolo HLH94.
I. Critérios de diagnóstico
1. febre de mais de 1 semana com um pico de febre de ≥38.5°C.
2. hepatoesplenomegalia com hemocitopenia completa envolvendo ≥ 2 linhas celulares, mieloproliferação reduzida ou anormal e função hepática anormal, lactato de sangue desidrogenase (LDH) ≥ 1000 U/L ou ≥ média normal + 3S, e disfunção da coagulação com fibrinogénio sanguíneo ≤ 1,5 g/L com ferritina hemopática ≥ 1000 ng/mL ou ≥ normal + 3S.
3. fagocitose responsável por ≥ 2% das células nucleadas da medula óssea, ou (e) envolvimento de medula óssea, fígado, baço. Alterações histológicas nos gânglios linfáticos e no sistema nervoso central.
II. Diferenciação do grupo maligno
1. Etiologia.
Na maioria dos pacientes com HPS a causa primária pode ser encontrada por cultura bacteriana, imunologia do soro e histopatologia; a MH é frequentemente de etiologia desconhecida.
2. resposta ao tratamento.
A HPS é frequentemente eficaz quando tratada para a doença primária, e a maioria dos doentes recupera à medida que a doença primária melhora; os doentes com MH têm uma progressão rápida e um mau prognóstico, sendo a terapia antibiótica, antiviral e hormonal ineficaz e a maioria dos doentes morrendo dentro de poucos meses.
3. características da medula óssea.
A medula óssea dos doentes com HPS é predominantemente Hem, com histiócitos anormais em falta ou ocasionalmente vistos e histiócitos gigantes multinucleados em falta; mais de metade dos doentes com MH têm Hem e histiócitos mononucleares ou linfóides hiperplasia, mas existem frequentemente histiócitos anormais ingénuos e polimórficos, e os histiócitos gigantes multinucleados são também de grande valor diagnóstico, mas a taxa de detecção é baixa. Para pacientes com suspeita de HPS, se a causa for desconhecida, devem ser realizadas aspirações múltiplas de medula óssea ou biópsias da lesão em diferentes locais durante o curso da doença para aumentar a taxa de detecção de histiócitos anormais.
4. pontuação NAP
A pontuação do NAP é aumentada na maioria dos pacientes com BHPS, enquanto é frequentemente reduzida a zero nos pacientes com MH.