O factor causal mais comum é a infecção, especialmente a viral, da qual a infecção por EBV é a mais comum; o segundo factor causal é o tumor, principalmente o linfoma, e tem sido relatado internacionalmente que outros tumores podem causar síndrome hemofagocítica quando atingem uma fase avançada; o terceiro factor causal é o reumatismo, que, embora não cause a morte, algumas doenças reumáticas parecem ser muito graves. Embora as doenças reumáticas não causem a morte, algumas doenças reumáticas parecem ser muito graves devido à possibilidade de uma combinação de síndrome hemofagocítica, e quando combinadas com esta doença, as doenças reumáticas são um factor causal da síndrome hemofagocítica; o quarto factor causal é o transplante de órgãos, especialmente o transplante de órgãos sólidos, como o transplante de fígado, transplante renal, etc. Além disso, o transplante de células estaminais hematopoiéticas (ou seja, transplante de medula óssea) também pode causar síndrome hemofagocítica Além disso, o transplante de células estaminais hematopoiéticas (ou seja, transplante de medula óssea) também pode causar síndrome hemofagocítica. Além disso, é agora internacionalmente aceite que algumas doenças metabólicas ou drogas podem desencadear a síndrome fagocítica. Globalmente, as causas da síndrome fagocitária secundária são complexas e em alguns pacientes a causa não pode ser identificada, mesmo em casos especiais, gravidez ou parto.