Avanços no diagnóstico e tratamento da colangite esclerosante associada à IgG4
A colangite esclerosante associada à IgG4 (IgG4-SC) é uma manifestação da doença associada à IgG4 no sistema biliar, frequentemente associada à pancreatite auto-imune tipo I (AIP), à glandite lacrimal associada à IgG4, à salpingite e à fibrose retroperitoneal associada à IgG4. A doença caracteriza-se principalmente por elevados níveis séricos de IgG4, infiltração de plasmócitos IgG4-positivos em torno dos canais biliares e formação de fibrose fosca. Em termos de imagem, a IgG4-SC é semelhante à colangite esclerosante primária (PSC), ao cancro da cabeça do pâncreas e ao cancro dos canais biliares.
I. Manifestações clínicas
IgG4-SC é visto principalmente em homens de meia-idade e idosos e é frequentemente visto para icterícia obstrutiva, a maioria dos pacientes tem AIP de pancreatite auto-imune. Um estudo realizado por Ghazale A et al. em 2008 mostrou que a apresentação clínica inicial de 58 pacientes com IgG4-SC era icterícia (77%), perda de peso (53%), dor abdominal (26%), esteatorreia (15%) e primeira diabetes de início (8%). . Além disso, a glandite lacrimal associada a IgG4, salpingite e a fibrose retroperitoneal associada a IgG4 são também comuns em doentes com IgG4-SC. Entretanto, um estudo realizado por académicos coreanos mostrou que 40% dos doentes com IgG4-SC tinham um historial de alergias como dermatite, eczema, asma e sinusite.
II. Indicadores laboratoriais
Os doentes com IgG4-SC têm frequentemente enzimas hepáticas elevadas, sendo a fosfatase alcalina elevada e a glutamina aminotransferase as mais comuns. Os doentes com estenose biliar também têm graus variáveis de bilirrubina sérica elevada. Uma característica serológica importante da IgG4-SC é o elevado soro IgG4, um subgrupo de IgG que representa cerca de 5% da IgG na população normal e tem pouca afinidade antigénica e falta-lhe a capacidade de ligar o complemento C1q. Os níveis elevados de IgG4 no soro são também observados noutras doenças, tais como dermatite atópica, filariose, e aspergilose. O soro IgG4 ≥135 mg/dl é um dos critérios de diagnóstico da IgG4-SC. Estudos relataram que IgG4≥135
O estudo AIP concluiu que 20% dos doentes não tinham níveis séricos elevados de IgG4, e para doentes suspeitos com níveis séricos normais de IgG4, IgG4/IgG ≥ 40% contribuíram para o diagnóstico. doentes com IgG4-SC também tinham frequentemente eosinófilos periféricos elevados (≥ 600 células/mm3) e os níveis séricos de IgE estão elevados. Além disso, foram também observados níveis elevados de imunoglobulina IgG sérica, anticorpos antinucleares positivos e factor reumatóide positivo em 56%, 44% e 16% dos doentes, respectivamente.
Manifestações de imagem
A imagem é uma ferramenta importante para a detecção de IgG4-SC, e à medida que a investigação progride, as manifestações específicas da imagem estão a desempenhar um papel cada vez mais importante no diagnóstico e diagnóstico diferencial da doença. As imagens mostram um espessamento uniforme da parede do ducto biliar e das bordas interna e externa num padrão circular, que se observa não só na porção estenótica, mas também na porção morfologicamente normal sob colangiografia.
Os doentes com IgG4-SC combinados com AIP têm frequentemente estenose da extremidade inferior do ducto biliar comum devido ao espessamento do ducto biliar e ao inchaço e compressão do pâncreas, e a estenose confluente do ducto biliar é seguida de dilatação do ducto biliar, que é a principal característica de imagem do IgG4-SC. Em contraste, o PSC tem estrangulamentos em forma de banda, alterações em forma de grânulos, imagens dendríticas e protuberâncias diverticulares sob colangiografia.
IV. Manifestações histológicas
As principais características patológicas da colangite associada à IgG4 são a reacção inflamatória linfo-plasmática maciça em torno dos canais biliares, a formação de fibrose fosca e flebite oclusiva, a infiltração maciça de plasmócitos IgG4 positivos na parede do canal biliar e a imuno-histoquímica mostrando >10 células IgG4 positivas/campo de alta ampliação [14]. Vale a pena mencionar que o epitélio do ducto biliar não é geralmente danificado apesar da densa reacção inflamatória em torno do ducto biliar.
V. Diagnóstico
Em 2009, a Clínica Mayo propôs cinco critérios diagnósticos para IgG4-SC da histologia, imagiologia, serologia, acumulação de outros órgãos e resposta ao tratamento, referidos como critérios HISORt. Em 2012, estudiosos japoneses propuseram critérios diagnósticos internacionais para IgG4-SC, diagnosticando principalmente a partir de quatro aspectos: manifestações imagiológicas, níveis serológicos de IgG4, envolvimento de órgãos extra-hepáticos e características histológicas de IgG4-SC.
VI. Diagnóstico diferencial
(a) Diagnóstico diferencial da colangite esclerosante associada à IgG4 e do colangiocarcinoma.
A colangite esclerosante associada à IgG4 é mais importantemente diferenciada do colangiocarcinoma, cancro da vesícula biliar e cancro da cabeça do pâncreas, especialmente do colangiocarcinoma.Taku Tabata [16] et al. analisaram retrospectivamente 6 pacientes com colangite associada à IgG4 e 42 pacientes com cancro do canal biliar. Os resultados sugeriram que a icterícia obstrutiva era mais comum em doentes com colangiocarcinoma
(p<0,01), valores de bilirrubina totais mais elevados
(ERCP mostrou que 83% dos pacientes com colangiocarcinoma hilar tinham obstrução completa das condutas hilares ou hepatobiliares (p<0,01). Estreitas biliares baixas e espessamento da parede biliar eram mais comuns em doentes com colangite associada a IgG4 (p<0,01). ghazale igg4="">140 mg/dl e IgG4>280 mg/dl foram encontrados em 10% e 1% dos doentes com colangite maligna, respectivamente. Abdul M [18] analisou retrospectivamente 147 pacientes com colangiocarcinoma (CCA) e 50 pacientes com colangite associada a IgG4 e mostrou que os níveis séricos de IgG4 em alguns pacientes com CCA e PSC podiam atingir mais de duas vezes o limite superior do normal. Por conseguinte, os níveis séricos de IgG4 não podem ser utilizados como diagnóstico de exclusão para CCA. Verificaram também que a especificidade do diagnóstico da colangite associada à IgG4 era de 100% quando a IgG4 no soro era superior a 4 vezes o limite superior do normal. diferenciação da colangite associada à IgG4 do colangiocarcinoma requer uma avaliação completa da serologia, imagiologia e tecidos patológicos. A malignidade precisa de ser estritamente excluída antes do tratamento diagnóstico com glucocorticóides.
(ii) Diagnóstico diferencial da colangite associada a IgG4 e PSC
IgG4-SC deve ser diferenciado de PSC devido à resposta completamente diferente à terapia com glucocorticóides. Clinicamente, a idade << i="">40 anos e a presença de doença inflamatória intestinal sugere a CPP,
A presença de AIP ou outra doença associada à IgG4 sugere IgG4-SC; serologicamente, 9% dos pacientes com PSC também têm níveis elevados de IgG4 no soro. Um estudo recente revelou que 15% dos pacientes com PSC tinham soro IgG4 (> 1,4 g/L). No entanto, no soro IgG4 > 1,4 e < 2,8 g igg1="">0,24 melhoraram significativamente a especificidade e o valor preditivo positivo para o diagnóstico de colangite associada à IgG4. Isto pode ser de grande ajuda no diagnóstico diferencial de IgG4-SC e PSC. Histologicamente, a colangite associada a IgG4 mostrou fibrose fosca e formação de flebite oclusiva; em PSC, a inflamação no lúmen do ducto biliar foi mais pronunciada com erosões e granulomas amarelos, formando alterações cutâneas semelhantes às da cebola. A infiltração de células citoplasmáticas IgG4+ ou a formação de nódulos fibroinflamatórios periportais no tecido de punção hepática sugere IgG4-SC, enquanto que o desaparecimento dos ductos biliares ou a formação de fibrose anular sugere PSC.
VII. Tratamento
Não foram realizados ensaios controlados aleatorizados para analisar o tratamento hormonal da doença associada a IgG4. Os actuais regimes de tratamento baseiam-se em análises retrospectivas e tratamentos empíricos em grandes amostras, e a maioria deles são estudos sobre a AIP. Existem dois regimes de tratamento principais amplamente aceites.
O primeiro regime, proposto pela Clínica Mayo, recomenda iniciar o tratamento com prednisolona a 40/mg por dia durante 4 semanas, depois reduzir a dose em 5 mg por semana durante 7 semanas e retirar a hormona no final do curso de 11 semanas. A desvantagem deste regime é que no prazo de 3 meses após a retirada, 50% dos doentes sofrem de recaída.
Outra análise retrospectiva de 17 centros no Japão em 2009: este regime recomenda uma dose inicial de tratamento de 0,6 mg/kg/dia durante 2-4 semanas, com uma redução gradual para 5 mg/dia durante 3-6 meses, e um tratamento de manutenção com uma dose de 2,5-5 mg/dia durante 3 anos. Vale a pena mencionar que um estudo retrospectivo de Kamisawa et al. descobriu que ocorreu uma recaída em 25% dos doentes apesar de receberem doses de manutenção de terapia hormonal.
A resposta terapêutica foi definida como uma melhoria significativa das restrições do sistema biliar, uma queda das enzimas hepáticas para dentro do dobro do limite superior do normal, e uma diminuição dos níveis de IgG4 e CA199 em doentes após quatro semanas de terapia hormonal. No entanto, um estudo de Kamisawa et al. concluiu que apenas 63% da serologia dos doentes voltou ao normal após o tratamento. Um estudo retrospectivo da Clínica Mayo também descobriu que apenas 18 dos 30 pacientes (60%) tiveram uma melhoria nas estricções biliares e nas anomalias da função hepática, e outros 11 (37%) tiveram apenas uma remissão parcial ou foram tratados – ingénuos.
A eficácia dos glicocorticóides na doença associada a IgG4 está principalmente relacionada com o grau de fibrose dos órgãos afectados, e a doença associada a IgG4 não tratada progride da inflamação linfoplasmática à fibrose extensiva (especialmente quando o envolvimento da tiróide e a fibrose retroperitoneal estão presentes). a doença associada a IgG4 permanece sensível à terapia hormonal.
Um estudo retrospectivo de 24 meses sugeriu que doses de manutenção da terapia hormonal reduziram a probabilidade de recidiva para 32%, enquanto a interrupção completa da terapia hormonal foi associada a uma probabilidade de 70% de recidiva (p=0,01). Kamisawa et al. descobriram que o regresso aos níveis séricos normais de IgG4 era um preditor de recidiva em doentes em terapia de manutenção hormonal de baixas doses. A taxa de recidivas foi de 30% em doentes com níveis séricos de IgG4 persistentemente elevados e apenas 10% naqueles que regressaram ao normal.
7.2 Outras terapias medicamentosas
Medicamentos medicinais como azatioprina, mescalina e metotrexato também têm sido utilizados no tratamento da doença associada à IgG4 em doentes que são tratados de forma subóptima ou intolerante à terapia hormonal, mas estes medicamentos têm sido utilizados empiricamente em pequenas amostras e não foram realizados grandes ensaios clínicos para demonstrar a sua eficácia. O Rituximab também tem sido utilizado em alguns doentes com doença associada a IgG4 refratária com eficácia significativa. Após o tratamento, os níveis séricos de IgG4 diminuíram significativamente nos doentes, enquanto os restantes subtipos de IgG não foram afectados, e os doentes experimentaram um alívio clínico significativo em poucas semanas. A eficácia do rituximab é sugestiva da patogénese da doença.