Os AINEs são os segundos medicamentos mais prescritos na China depois dos antibióticos e são amplamente utilizados para fins antipiréticos, anti-inflamatórios e analgésicos. Os doentes com doenças cardiovasculares ou com factores de alto risco de doenças cardiovasculares recebem frequentemente AINEs por médicos de vários departamentos em combinação com doenças crónicas dos ossos e articulações, dores diversas, traumas e condições inflamatórias agudas e crónicas. Como alguns AINEs são de venda livre e facilmente disponíveis ao balcão, muitas pessoas acreditam erroneamente que os AINEs são inofensivos e os pacientes compram-nos e levam-nos eles próprios sem a orientação do médico.
De facto, desde 1998, descobriu-se que os AINEs causam aumento da pressão arterial, inchaço, aumento da insuficiência cardíaca (insuficiência cardíaca), aumento dos eventos isquémicos do miocárdio, aumento dos AVCs e aumento da mortalidade. Devemos estar mais conscientes disto e avaliar o risco cardiovascular antes de usar tais medicamentos e escolhê-los adequadamente.
I. Revisão dos eventos
O ensaio VIGOR em 2000 comparou os efeitos adversos gastrointestinais do rofecoxib, um novo inibidor da AINE ciclo-oxigenase 2 (COX-2), com os do naproxen, um AINE convencional, em pacientes com artrite reumatóide, e concluiu que o rofecoxib causou menos efeitos adversos gastrointestinais, mas os pacientes tiveram um aumento exponencial de ataques cardíacos repentinos ou AVC. A partir deste ponto, o debate e as preocupações sobre os riscos cardiovasculares dos AINS começaram, e em Setembro de 2004 a Merck retirou o rofecoxib do mercado.
No início de Dezembro de 2004, a US Food and Drug Administration (FDA) anunciou um aviso de “caixa negra” sobre o vadixib, proibindo-o em pacientes submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), e 2 semanas mais tarde os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) pararam o estudo do celecoxib para a prevenção de adenomas do cólon devido ao aumento do risco cardiovascular do celecoxib. Apenas 3 d depois o NIH terminou prematuramente um estudo sobre naproxen e celecoxib para a doença de Alzheimer pela mesma razão.
Em Fevereiro de 2005, a FDA convocou uma comissão para analisar as provas disponíveis e manteve celecoxib e vadicoxib no mercado sob uma “caixa negra” de aviso sobre o risco de doença cardiovascular, com base no aumento de relatos de eventos trombóticos com rofecoxib, celecoxib e vadicoxib. Em Fevereiro de 2005, a FDA convocou um comité para analisar as provas disponíveis e manteve celecoxib e vadicoxib no mercado sob a premissa de utilizar “caixas negras” para alertar para os riscos cardiovasculares e para aconselhar que todos os NSAID têm riscos cardiovasculares potenciais e devem ser evitados pelos doentes com doenças cardiovasculares, exigindo que os fabricantes destes medicamentos o avisem nas suas instruções, mas dois meses mais tarde recomendou que a Pfizer retirasse o vadicoxib do mercado.
Em Fevereiro de 2007 a American Heart Association (AHA) emitiu uma declaração para evitar os AINE que representam um risco de doença cardiovascular para os pacientes, para evitar inibidores de COX-2 em pacientes que já têm doenças cardiovasculares ou que estão em alto risco de doença cardiovascular, e para usar outros tipos de analgésicos sempre que possível. em Julho de 2008 a Food and Drug Administration da China reviu as instruções de prescrição dos AINE para incluir incluem: contra-indicados no tratamento da dor perioperatória na RM, contraindicados em pacientes com insuficiência cardíaca grave, e cautela em pacientes com histórico de hipertensão e/ou insuficiência cardíaca (por exemplo, retenção de fluidos e edema).
Também declara: pode causar um novo início de hipertensão ou exacerbar a hipertensão existente, pode causar um aumento do risco de trombose cardiovascular grave fatal, enfarte do miocárdio e AVC, todos os AINE têm riscos semelhantes; os pacientes com doença cardiovascular ou factores de risco de doença cardiovascular estão em maior risco e os médicos e pacientes devem permanecer vigilantes para a ocorrência de tais eventos, mesmo na ausência de sintomas cardiovasculares anteriores .
Novas provas nos últimos anos
Numa análise de 107.092 descargas e mortes por insuficiência cardíaca entre 1995 e 2004, 33,9% dos doentes readmitidos por insuficiência cardíaca tinham estado a tomar AINS para 14-197 d (média de 60 d), incluindo rofecoxib (5,7%), celecoxib (5,4%), isobufenacina (15,8%), diclofenac (8,8 por cento), naproxen (2,0 por cento) e outros AINE (10,7 por cento), um total de 60.974 (56,9 por cento) pacientes morreram durante o período de estudo, com um risco acrescido de morte associado à utilização de AINE, 8970 (8,4 por cento) hospitalizações por enfarte do miocárdio e 39.984 (37,5 por cento) readmissões por insuficiência cardíaca. Os resultados constataram que a alta dose de diclofenaco (>100 mg/d) aumentou mais o risco de morte e enfarte do miocárdio, seguido do risco de rofecoxib de alta dose (>25 mg/d); a alta dose de rofecoxib aumentou mais o risco de insuficiência cardíaca, seguido do risco de diclofenaco de alta dose, sendo todos os riscos dependentes da dose. A baixa dose de ácido isobutírico e naproxeno não aumentou o risco de morte, sendo o naproxeno o de menor risco.
Patricia et al. continuaram a concentrar-se neste tema e em 2000 publicaram um estudo sobre AINEs que aumentou em 2 vezes o número de hospitalizações por insuficiência cardíaca, apoiando 3 estudos de AINEs novos ou convencionais que pioraram a insuficiência cardíaca, e em 2008 publicaram novas descobertas sobre a relação entre insuficiência cardíaca nova e recorrente e AINEs, encontrando mudanças interessantes, com pacientes com insuficiência cardíaca recorrente após 2003 A taxa de utilização de AINE foi de 15,4% em pacientes com insuficiência cardíaca recorrente e de 28,4% em pacientes com insuficiência cardíaca nova, sendo a taxa de utilização de AINE em pacientes com insuficiência cardíaca recorrente cerca de metade da dos pacientes com insuficiência cardíaca nova, e que a hospitalização por insuficiência cardíaca recorrente não estava associada a isto, mas a baixas taxas de utilização de beta-bloqueadores. Isto sugere que depois de 2003 os médicos australianos têm sido significativamente mais cautelosos na utilização de AINEs em doentes com insuficiência cardíaca do que antes.
Publicaram novos resultados em 2011, uma revisão analítica de um grande conjunto de dados, analisando sistematicamente 30 estudos observacionais, 21 estudos de coorte, incluindo um total de 2,7 milhões de sujeitos de estudo, nos quais ocorreu um total de 184.946 eventos cardiovasculares (enfarte do miocárdio e mortes relacionadas com o enfarte do miocárdio). Os estudos abrangeram mais de uma dúzia de AINEs: naproxeno, ácido isobutilpropiónico, celecoxib, rofecoxib, diclofenaco, indometacina e outros. Entre os medicamentos mais estudados (≥10 estudos), aqueles com maior risco cardiovascular permaneceram o rofecoxib e o diclofenaco, com risco aumentado em doses baixas de rofecoxib, celecoxib, e diclofenaco, e ainda maior em doses mais altas; o menor risco foi para o ácido isobutímico e naproxeno, com o ácido isobutímico também a mostrar risco aumentado em doses mais altas e o naproxeno a mostrar um resultado de risco neutro em todas as doses.
Entre os medicamentos menos estudados, o etoricoxib, o etodolac e a indometacina tiveram o risco mais elevado: o etoricoxib teve um risco mais elevado do que o ácido isobutilpropiónico e o naproxeno em estudos comparativos entre medicamentos isolados: o etodolac não teve diferença no risco em comparação com o naproxeno e o ácido isobutilpropiónico, o naproxeno teve um risco significativamente mais baixo em comparação com o ácido isobutilpropiónico, e o risco surgiu 7-14 d após o rofecoxib, 14-30 d após o celecoxib, o ácido isobutilpropiónico, e ácido butebupropiónico 7d, com o maior risco de ocorrer imediatamente após a utilização de diclofenaco. Concluiu-se que o naproxeno e o ácido isobutírico de baixa dose, entre as substâncias DISAID amplamente utilizadas, tinham o menor potencial para aumentar o risco cardiovascular.
Um estudo de meta-análise baseado na web de pacientes com doença de osteoartrite da Suíça publicado em 2011, com informações de bases de dados de literatura, materiais de conferências, materiais do site da FDA, sistemas de registo de medicamentos, e SCI procura referências e relatórios de artigos relevantes até Julho de 2009, analisou principalmente o enfarte do miocárdio e, em segundo lugar, o AVC, a morte devido a doenças cardiovasculares e a morte por qualquer causa. 2 Os investigadores recolheram os dados independentemente. Os dados foram analisados num total de 116.429 pacientes de 31 ensaios (115.000 pacientes-anos de seguimento). Concluiu-se que o risco de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por doença cardiovascular foi significativamente aumentado pela administração de sete AINE, incluindo naproxeno, ácido isobutírico, diclofenaco, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib e romexib.
A maioria dos pacientes inquiridos eram idosos e estavam eles próprios em risco de múltiplas doenças cardiovasculares. Em comparação com placebo, o maior risco de enfarte do miocárdio ocorreu com rofecoxib, seguido de lumecoxib; o maior risco de AVC ocorreu com ácido isobutírico, seguido de diclofenaco; o maior risco de morte cardiovascular ocorreu com etoricoxib, seguido de diclofenaco, e naproxen teve o menor número de eventos cardiovasculares. Especialistas em investigação epidemiológica salientaram que as meta-análises da rede podem fornecer uma análise uniforme e coerente de todos os estudos aleatorizados e permitir análises comparativas entre a monoterapia AINE ou com placebo, fornecendo resultados mais convincentes para a controvérsia gerada por estudos anteriores, de menor dimensão.
Os resultados de uma análise cruzada de casos da Base de Dados de Seguros de Saúde de Taiwan, publicada por académicos taiwaneses em 2012, que analisou o risco de novo enfarte do miocárdio devido à recente utilização oral ou intravenosa de AINE, incluiu um total controlado de 13,7 milhões de utilizadores de AINE, dos quais 8.354 novos enfartes do miocárdio preencheram os critérios de inclusão com 14 utilizações orais e 91-120 d antes da hospitalização de 1-30 d e 91-120 d AINE e 3 AINE intravenosos (ketorolac, cetoprofeno, diclofenac), o estudo sugeriu que, tal como com o celecoxib, tanto o uso não selectivo de AINE como o uso intravenoso resultaram num risco acrescido de enfarte do miocárdio, com maior risco com uso intravenoso do que com uso oral (p<0,01).
O risco aumentado de doenças cardiovasculares com uso prolongado e pesado de AINE a curto prazo não é encorajador, como sugerido por SchjemingOlSen et al. O estudo incluiu 83.675 pacientes com um primeiro enfarte do miocárdio, idade média de 68 anos, 42% dos quais foram tratados com AINE. O risco de morte e/ou recidiva de enfarte do miocárdio na semana 1 da terapia combinada da AINE foi aumentado em 45%. O diclofenaco tinha o maior risco, e o isobufenaque, o rofecoxib e o celecoxib foram associados a um risco significativamente maior de morte e/ou recidiva de enfarte do miocárdio na primeira semana de tratamento, após 1 semana de tratamento e após 14-30 d de tratamento, respectivamente.
Estudos descobriram um risco aumentado de fibrilação atrial paroxística ou persistente com uso convencional de AINE, com o risco a começar a aumentar com uso >30d e maior em pacientes que o usaram durante mais de 1 ano. Outro estudo relatou um aumento do risco de FA com AINS convencionais ou novos AINS em 32.602 doentes com FA em regime de internamento ou ambulatório contra 325.918 controlos entre 1999 e 2008 e descobriu que os AINS aumentaram significativamente a incidência de FA e de tremores atriais, com um aumento de 40-70% do risco relativo em comparação com os controlos (40% para AINS não selectivos 40% e 70% para os inibidores de COX-2).
III. mecanismos de aumento do risco de doenças cardiovasculares
Pensa-se que os AINE contribuem para o risco de doença cardiovascular através de uma variedade de mecanismos, o primeiro dos quais é a inibição da produção de prostaciclina 2 (PGI2), uma substância cardioprotectora com anti-aterosclerótica, anti-trombótica, anti-angiotensina II, vasodilatadora e com efeitos de redução da pressão arterial, bem como a inibição dos radicais livres de oxigénio, a inibição da activação plaquetária e o aumento do fluxo sanguíneo renal, o que é importante para a manutenção da função renal.
Quando a ICP2 diminui, o fluxo sanguíneo medular renal diminui, a excreção de sódio urinário diminui, a retenção de água e sódio aumenta, a insuficiência cardíaca congestiva e a hipertensão aumenta, a trombose aumenta, e os pacientes são propensos a efeitos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares, levando mesmo ao AVC, enfarte do miocárdio e exacerbação da insuficiência cardíaca; outros mecanismos incluem a diminuição da função endotelial, diminuição do óxido nítrico. Outros mecanismos incluem o comprometimento da função endotelial, redução do óxido nítrico, desequilíbrio relativo do tromboxano, etc. Outro aspecto é o aumento da produção da via do leucotrieno pela via da lipoxigenase e o aumento da resposta inflamatória.
O AINE funciona inibindo a síntese da prostaciclina através da inibição da ciclo-oxigenase (COX), da qual existem dois subtipos principais, COX-1 e COX-2. O COX-1, também conhecido como o tipo estrutural, produz PGI2 que está presente nos tecidos normais e actua como estabilizador e protector celular, enquanto que a inibição produz efeitos adversos, tais como sintomas gastrointestinais; O COX-2, também conhecido como o tipo induzível, está presente nos tecidos danificados e tem um forte efeito inflamatório e causador de dor, e quando inibido, produz efeitos terapêuticos analgésicos e anti-inflamatórios.
A inibição da COX-1 e COX-2 produz diferentes reacções adversas, sendo que a inibição da COX-1 produz predominantemente reacções adversas gastrointestinais. Para reduzir as reacções adversas gastrointestinais, foram investigados inibidores da ciclo-oxigenase que inibem principalmente a COX-2, mas as reacções adversas cardiovasculares aumentam à medida que as reacções adversas gastrointestinais diminuem.
Os AINE podem ser divididos nas quatro categorias seguintes de acordo com o tipo de subtipo de cOx inibido: (1) específico da COX-1: apenas inibe a COX-1, sem efeito significativo na COX-2. Actualmente, apenas pequenas doses de aspirina (<0,3g/d) estão incluídas nesta categoria. (2) COX não específico: isto é, inibe tanto o COX-1 como o COX-2, por exemplo, ácido isobutilpropiónico, naproxeno, diclofenaco de sódio, aspirina de dose elevada, indometacina, piroxicam, etc. (3) COX-2 selectiva: isto é, inibição da COX-2 sem inibição significativa da COX-1 (relação 20/1 de ambas), mas também inibição da COX-1 em doses mais elevadas. por exemplo, meloxicam, clonoxicam, nimesulide, nabumetone, etodolac, etc. (4) COX-2 específico (relação 100/1 de ambos): ou seja, inibe quase exclusivamente a COX-2 e não tem actividade na COX-1. Por exemplo, rofecoxib e celecoxib.
A magnitude dos efeitos adversos cardiovasculares da AINE é actualmente considerada na seguinte ordem: inibidores específicos da COX02 > inibidores selectivos da COX-2 > inibidores não selectivos da COX. Os inibidores selectivos da COX-1 (por exemplo, aspirina de dose baixa) têm efeitos protectores cardiovasculares, pelo que a toma de aspirina de dose baixa não tem risco cardiovascular mas é benéfica porque a aspirina de dose baixa é o único inibidor selectivo da COX-1 que é 166 vezes mais selectivo para a COX-1 do que a COX-2 e produz uma inibição irreversível da COX-1 plaquetária. As aplicações de dose baixa podem ser melhores A inibição da síntese de TXA2 tem o efeito de inibir a agregação plaquetária dependente de TXA sem afectar a síntese da prostaciclina (PGI2).
IV. Como escolher analgésicos e anti-inflamatórios no trabalho clínico
Um grupo de peritos de 19 pessoas de 10 países europeus, incluindo especialistas em reumatologia, cardiologia e gastroenterologia, publicou em Setembro de 2010 um guia online intitulado Como utilizar adequadamente os AINE em doentes com doenças reumáticas, que foi publicado nos Anais das Doenças Reumáticas em Maio de 2011. Após avaliar os benefícios/riscos de cinco AINEs: isobutalbital, diclofenaco, naproxeno, celecoxib, etoricoxib, sozinho ou em combinação com inibidores da bomba de protões (PPIs) em 144 pacientes com doenças reumáticas crónicas, notou-se que foi avaliada uma combinação do seguinte para pacientes: idade ≥ 65 anos, doença gastrointestinal superior, uso de anticoagulantes como a varfarina ou outros agentes antiplaquetários como o clopidogrel uso, uso de corticosteróides sistémicos, padrões de tratamento intermitente repetido ou contínuo, risco cardiovascular de 10 anos ≥10%, e uso de aspirina de dose baixa (em doentes com risco cardiovascular).
O painel concluiu que, para pacientes com risco mínimo de doença gastrointestinal e cardiovascular, a utilização de um AINE não selectivo (ácido isobutenilpropiónico, diclofenaco ou naproxeno) era razoável; para pacientes com risco gastrointestinal aumentado, a utilização apenas dos inibidores COX-2 celecoxib e etoricoxib ou a utilização de um AINE não selectivo mais um PPI era razoável; se o paciente tivesse um risco gastrointestinal elevado mas um risco cardiovascular médio ácido isobutírico, diclofenaco mais PPI ou inibidor de COX-2 mais PPI é a melhor opção; se o paciente tiver um risco gastrintestinal e cardiovascular elevado, recomenda-se evitar todos os AINE ou usar diclofenaco, naproxeno, celecoxib ou etoricoxib mais PPI durante o mais curto período de tempo e em doses tão baixas quanto possível.
Outra melhor abordagem é experimentar primeiro acetaminofeno ou aspirina, que não funciona, e depois naproxeno. No entanto, é de notar que a acetaminofena não tem qualquer efeito sobre as plaquetas e a coagulação, mas é um analgésico fraco, e que a sua hepatotoxicidade deve ser tida em conta.
Para dores traumáticas graves e dores causadas por espasmos musculares viscerais lisos (excepto cólicas menstruais), recomenda-se o uso de analgésicos para o SNC. Para dores agudas, recomenda-se uma combinação de acetaminofeno e opiáceos, pois têm um efeito sinérgico e a sua utilização combinada pode reduzir a quantidade de opiáceos utilizados. Os opiáceos podem ser utilizados com segurança em doentes com insuficiência cardíaca. Directrizes publicadas pela Sociedade Americana de Geriatria afirmam que pequenas doses de opiáceos são menos ameaçadoras para a vida do que o uso a longo prazo de AINE para pacientes com dores persistentes.
A colchicina é utilizada há muito tempo para tratar a dor causada pela gota aguda, mas a 3 de Setembro de 2010, a FDA anunciou que a comercialização de medicamentos à base de colchicina nos Estados Unidos da América. A gota severa pode ser tratada com opiáceos ou uma combinação de opiáceos e acetaminofeno. Para a dor neuropática recomenda-se que se realize primeiro uma avaliação psiconeurológica e, dependendo do diagnóstico, podem ser utilizados antidepressivos, medicação anti-ansiedade ou anti-epilépticos. Isto pode ser complementado por medidas não farmacológicas, tais como educação do paciente, exercício, relaxamento, meditação, fisioterapia e terapia cognitivo-comportamental. Intensificar a monitorização quando a utilização de AINE é inevitável e informar todos os doentes dos riscos de utilização de medicamentos AINE.