A síndrome coronária aguda de elevação não-ST (NSTEACS) inclui a angina de peito instável (UAP) e o enfarte do miocárdio de elevação não-ST (NSTEMI), que era anteriormente referido como enfarte do miocárdio por ondas nãoQ (NQMI). É um trombo oclusivo incompleto na artéria relacionada com o enfarte causado por uma placa aterosclerótica instável e é uma formação de “trombo branco” à base de plaquetas, ao contrário do “trombo vermelho” oclusivo intracoronário do tipo de elevação do segmento ST da síndrome coronária aguda. A estratégia de tratamento para NSTEACS é, portanto, muito diferente da estratégia para STEACS.
1. estratificação de risco para síndromes coronárias agudas de elevação não-ST
1.1 Modelo de estratificação de risco
A apresentação clínica, o tratamento e o prognóstico da síndrome coronária aguda de elevação não-ST (UA/ NSTEMI) varia com a classificação precoce do factor de risco. A estratificação precisa do risco dos pacientes numa fase precoce pode ajudar a seleccionar o tratamento mais adequado e, assim, melhorar o prognóstico. A pontuação de risco TIMI foi gerada no ensaio TIMI 11B. Os seus sete preditores são.
(1) Idade ≥ 65 anos;
(2) Presença de pelo menos três factores de risco de doença arterial coronária (história familiar, diabetes, hipertensão, hipercolesterolemia, tabagismo);
(3) Estenose coronária significativa (≥ Estenose coronária conhecida a 50%);
(4) Depressão do segmento ST;
(5) Sintomas graves de angina (≥ 2 episódios de angina em 24 horas);
(6) aspirina no prazo de 7 dias;
(7) enzimas cardíacas elevadas (CK-MB e/ou troponina específica do miocárdio).
A pontuação de risco TIMI é simples, prática e foi validada prospectivamente, mas tem a desvantagem de o grau de estenose coronária não ser facilmente determinado no momento da apresentação. Quanto maior for a pontuação TIMI maior é o risco de eventos cardiovasculares nos pacientes. Os pacientes com uma pontuação TIMI de 0 a 1 têm um risco de 4,7% de eventos cardiovasculares, enquanto o risco aumenta para 40,9% com uma pontuação TIMI de 6 a 7.
Além da pontuação de risco TIMI, os modelos de estratificação de risco precoce incluem o modelo RUSH, o modelo AHCPR, e o ensaio PURSUIT publicado em 2000, que analisou uma gama de preditores de risco para NSTEACS. Em 2002, a ACC/AHA desenvolveu directrizes de estratificação de risco para NSTEACS baseadas em factores de risco que foram validados em ensaios clínicos. Estes modelos de estratificação de risco são úteis para orientar o tratamento de NSTEACS.
1.2 Indicadores de estratificação de risco
A troponina específica do miocárdio é uma base importante para a estratificação do risco dos doentes que se apresentam ao serviço de urgência com dores no peito. Os doentes com síndromes coronárias agudas de elevação não-ST com troponina T elevada demonstraram ter uma maior incidência de enfarte do miocárdio recorrente e morte súbita.
Estudos recentes demonstraram que o tratamento com bloqueadores receptores de membrana plaquetária IIb/IIIa e baixa heparina molecular é mais eficaz em doentes com NSTEACS com elevada troponina T do que em doentes com NSTEACS com troponina T negativa. A endoscopia coronária confirma que a presença de trombo intracoronário é um factor de risco independente para a elevação da troponina T em pacientes com NSTEACS. A elevação da troponina T é portanto um indicador importante de mau prognóstico em doentes com NSTEACS.
Morono et al. compararam amostras de angina de peito estável (SAP) e placa ateromatosa coronária de UAP e descobriram que os macrófagos e linfócitos eram abundantes e activados nas placas dos doentes com UAP, sugerindo que a formação de placas ateromatosas coronárias em doentes com UAP pode estar relacionada com a resposta inflamatória. Foram relatados marcadores elevados de inflamação de resposta sistémica de fase aguda, como a proteína C-reactiva (C-RP) e os níveis de fibrinogénio, como preditores independentes da síndrome coronária aguda.
Estudos recentes mostraram que o peptídeo natriurético Brian (BNP) desempenha um papel importante na estratificação precoce do risco de pacientes com NSTEACS, e que os níveis sanguíneos de BNP e NT-proBNP estão fortemente correlacionados com a incidência de morte e insuficiência cardíaca congestiva em pacientes com NSTEACS.
2. angioplastia coronária
Uma vez que o doente tenha sido devidamente estratificado, pode ser desenvolvido um tratamento adequado, com tratamento invasivo precoce favorecido para doentes de alto risco para doentes de risco intermédio e testes de stress não invasivos para doentes de baixo risco.
2.1 Tratamento de intervenção precoce
O primeiro grande ensaio multicêntrico randomizado e controlado de intervenção precoce e tratamento conservador, TIMI III B, iniciado em Outubro de 1989, mostrou que a intervenção directa não reduziu a mortalidade ou a incidência de enfarte do miocárdio em angina instável/enfarte do miocárdio sem onda Q. Os ensaios VANQWISH e MATE subsequentes também não conseguiram demonstrar a superioridade da intervenção precoce.
No entanto, FRISC II, TACTICS-TIMI 18 e RITA3, ISAR-COOL mostraram todos que a intervenção precoce era superior ao tratamento conservador. O ensaio RITA3 inscreveu 1810 pacientes com síndromes coronárias agudas de elevação não-ST e randomizou-os para os grupos de intervenção precoce e tratamento conservador, ambos tratados com enoxaparina. Os eventos compostos do ponto final foram morte, enfarte do miocárdio não fatal no prazo de 1 ano, e angina recorrente no prazo de 4 meses.
Os resultados mostraram que dentro de 4 meses, 86 (9,6%) do grupo de intervenção precoce teve um evento de desfecho composto, comparado com 133 (13,3%) do grupo conservador (OR0,66, p=0,001). Esta diferença deveu-se principalmente ao facto de a intervenção precoce ter reduzido para metade a incidência de angina recorrente. A incidência de morte e enfarte do miocárdio dentro de um ano foi de 68 (7,6%) e 76 (8,3%) para os dois grupos, respectivamente (OR0,91, p=0,58).
A intervenção precoce é, portanto, preferível ao tratamento conservador em síndromes coronárias agudas de elevação não-ST, principalmente porque resulta numa redução significativa na incidência de angina recorrente sem aumentar a incidência de morte ou enfarte do miocárdio.
O ensaio FRISC II descobriu que a intervenção precoce melhorou a qualidade de vida relacionada com a saúde no prazo de um ano após a sua apresentação. Em TACTICS-TIMI 18, os pacientes com UA/NSTEMI foram classificados em baixo risco ( 0 – 2 ), risco intermédio ( 3 – 4 ) e grupos de alto risco ( 5 – 7 ) de acordo com a pontuação de risco TIMI.
Os resultados estatísticos mostraram que a eficácia da intervenção precoce estava altamente correlacionada com a pontuação de risco TIMI: a intervenção precoce não mostrou uma superioridade significativa no grupo de baixo risco, enquanto que a intervenção coronária precoce + stent com a glicoproteína IIb/IIIa antagonista do receptor da membrana plaquetária intravenosa tirofibã e aspirina, heparina e bloqueadores β-R foram superiores ao tratamento precoce nos grupos de risco intermédio e de alto risco. Tratamento conservador (aspirina, heparina, β-R bloqueadores e tirofiban). Uma avaliação adequada do paciente no momento da admissão é, portanto, particularmente importante para orientar o desenvolvimento de um plano de tratamento óptimo.
A análise do subgrupo com cTNT elevado mostrou que a incidência de eventos cardiovasculares (morte, enfarte do miocárdio, re-hospitalização para síndrome coronária aguda) no mês 6 foi 40% mais baixa nos doentes que receberam intervenção precoce do que nos que não receberam intervenção precoce. O subgrupo de pacientes com cTNT normal não beneficiou significativamente da intervenção precoce.
Portanto, os doentes com NSTEACS com troponina elevada devem ser tratados precocemente com antagonistas dos receptores da membrana plaquetária IIb/IIIa e aspirina convencional, heparina e bloqueadores β-R; a intervenção precoce deve ser evitada em doentes de baixo risco sem troponina elevada.
2.2 Novos desenvolvimentos em stents revestidos com fármacos
Actualmente, a dilatação e o stent de balão coronário tornaram-se tratamentos importantes para a doença arterial coronária, mas alguns pacientes recorrem dentro de 6-9 meses após a cirurgia, com taxas de reestenose que chegam a atingir 10-40%. Nos últimos anos, o uso generalizado de stents de drogas levou a uma redução dramática da taxa de reestenose nos stents (5%) e ao aparecimento de muitos tipos diferentes de stents revestidos de drogas.
Muitos grandes ensaios clínicos, começando com lesões coronárias primárias simples e terminando com lesões longas, lesões em pequenos vasos, reestenose do stent e pacientes com elevado risco de estenose complexa com diabetes, mostraram que os stents farmacológicos podem reduzir significativamente a incidência de reestenose do stent.
FUTURO I foi um ensaio aleatório monocêntrico e cego avaliando a segurança e viabilidade dos stents de libertação de everolimus em 15 pacientes com stents nus e 27 pacientes com stents revestidos de everolimus, sem grandes eventos cardíacos adversos (MACE) no prazo de 30 dias em qualquer dos grupos; a perda de lúmen tardia aos 6 meses foi de 0,10mm no grupo dos stents medicamentosos e 0,83mm no grupo dos stents nus.
FUTURO II, um ensaio multicêntrico randomizado, registou 64 pacientes com perda de lúmen tardia de 0,12mm no grupo de stents medicamentosos e 0,85mm no grupo de stents nus aos 6 meses. Estes ensaios demonstraram a superioridade das endopróteses farmacológicas na prevenção da reestenose.
3. tratamento farmacológico de NSTEACS
Vikman S et al. compararam os ensaios FINACS I e FINACS II, que foram realizados nos mesmos hospitais e tinham critérios de inscrição de doentes e métodos de estudo semelhantes, mas devido à utilização generalizada de estatinas, ACEI, clopidogrel, glicoproteína de membrana plaquetária IIb/IIIa antagonistas dos receptores NSTEACS no ensaio FINACS II, e à utilização generalizada da angioplastia (ver Figura 3). A utilização generalizada da angioplastia (especialmente em doentes de alto risco) levou a um aumento significativo da sobrevida durante a hospitalização e no prazo de 6 meses em doentes de alto risco. O tratamento farmacológico é, portanto, tão importante como o tratamento intervencionista.
3.1 Agentes antiplaquetários para NSTEACS
3.1.1 Inibidores da Ciclo-oxigenase
A aspirina é o medicamento antiplaquetário mais utilizado e o seu principal mecanismo antiplaquetário é a inibição da ciclo-oxigenase, que impede a derivação de AA para TXA2. A inactivação da acetilação da ciclo-oxigenase não é compensada durante a sobrevivência das plaquetas e, portanto, a actividade antiplaquetária de pequenas doses diárias de aspirina oral é cumulativa. Em cinco estudos clínicos controlados por placebo e duplo-cego com mais de 3000 pessoas publicados entre 1983 e 1991, a aspirina reduziu significativamente a incidência de IAM e morte súbita em doentes com angina instável.
O ensaio RISC relatou que a aspirina era significativamente mais eficaz do que a heparina na angina instável e que a combinação dos dois medicamentos era superior apenas à aspirina. Hoje em dia, com a utilização generalizada da aspirina, existe um fenómeno de “fuga” da aspirina, que se pensa ser agora uma forma de resistência à aspirina.
3.1.2 Antagonistas dos receptores de glicoproteína IIb/IIIa da membrana plaquetária
A fibronectina e outras proteínas de adesão ligam plaquetas adjacentes através de receptores IIb/IIIa, pelo que os antagonistas dos receptores da membrana plaquetária IIb/IIIa são eficazes na inibição da agregação plaquetária, reduzindo a incidência de vários eventos isquémicos, mortalidade e enfarte do miocárdio em doentes com NSTEACS. O Tirofibã é um pequeno peptídeo mimético quimicamente sintetizado que inibe competitivamente a agregação plaquetária mediada pelo fibrinogénio ou vWF.
O ensaio PRISM-PLUS demonstrou que em doentes com TEACS NS com uma pontuação de risco TIMI ≥ 4 e sem ICP, as taxas de morte, enfarte do miocárdio, e isquemia recorrente nos 30 dias seguintes ao tratamento de TEACS NS com tirofibã + heparina versus heparina foram (28,8% vs 21,9%; OR 0,69, p = 0,04);
Em doentes com NSTEACS com uma pontuação de risco TIMI ≥4 e PCI, as taxas de morte, enfarte do miocárdio, e isquemia recorrente nos 30 dias seguintes ao tratamento com tirofibã + heparina versus heparina foram (32,4% vs 22,2%; OR 0,60, p = 0,06). Não houve diferença significativa na taxa do evento do ponto final composto entre os dois grupos em doentes de baixo risco para a pontuação de risco TIMI.
Abciximab é um anticorpo monoclonal de membrana plaquetária IIb/IIIa que tem uma grande afinidade para o receptor e inibe irreversivelmente a agregação plaquetária de uma forma dose-dependente. Os antagonistas dos receptores da membrana plaquetária IIb/IIIa têm sido relatados para reduzir as complicações trombóticas, aumentando ao mesmo tempo o risco de hemorragia em vários órgãos.
No ensaio GUSTO IV-ACS, 7800 pacientes com ACS foram inscritos e randomizados para os grupos abciximab e placebo. A hemorragia ocorreu em 1507 doentes (19,3%) no prazo de 7 dias, com 98 (1,2%) a sangrar dos órgãos principais, incluindo 8 hemorragias cerebrais. Hemorragia composta ocorreu em 911 (11,7%) doentes. Os resultados sugerem que embora o abciximab possa aumentar o risco de hemorragia de todos os órgãos em doentes com NSTEACS, a maioria dos eventos de hemorragia foram ligeiros e não tiveram consequências graves. Portanto, o abciximab é seguro para o tratamento de NSTEACS.
3.1.3 Inibidores do receptor ADP de membrana plaquetária
Os inibidores do receptor ADP de membrana plaquetária mais utilizados na prática clínica são a ticlopidina e o clopidogrel, ambos compostos de tiamfenicol. Clopidogrel inibe os receptores ADP da membrana plaquetária aproximadamente 30 vezes mais fortemente que a ticlopidina, reduz os níveis de fibrinogénio no sangue e a viscosidade, e tem efeitos anticoagulantes. No ensaio CURE, 12.562 pacientes com síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST foram randomizados para grupos clopidogrel + aspirina e placebo + aspirina.
Os eventos finais observados foram: morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, e AVC. Os resultados estatísticos confirmaram um benefício duradouro no grupo clopidogrel + aspirina em doentes submetidos a intervenção coronária percutânea, com uma incidência de eventos endpoint cardíacos de 9,6% e 13,2%, respectivamente, com um RR0,72; em doentes submetidos a ponte coronária, a incidência de eventos endpoint cardíacos nos grupos clopidogrel + aspirina e placebo + aspirina foi de 14,5% e 16,2%, respectivamente, com um RR0,89; e em doentes submetidos a ponte coronária, a incidência de eventos endpoint cardíacos nos grupos clopidogrel + aspirina e placebo + aspirina foi de 14,5% e 16,2%, respectivamente. RR0.89 ;
Antes da ponte coronária, a incidência de parâmetros cardíacos nos dois grupos era de 2,9%, 4,7% e RR0,56, respectivamente; em doentes tratados apenas com medicação, a incidência de parâmetros cardíacos nos dois grupos era de 8,1%, 10,0% e RR0,80, respectivamente. Houve apenas uma taxa de hemorragia de 1% durante todo o ensaio, mas nenhuma foi de risco de vida. Nos doentes tratados com revascularização do miocárdio, as percentagens de eventos de hemorragia com risco de vida nos grupos clopidogrel + aspirina e placebo + aspirina foram de 5,6%, 4,2% e RR1,30, respectivamente.
O ensaio CURE confirmou, portanto, que o clopidogrel, ao mesmo tempo que aumentava o risco de sangramento em certa medida, reduziu significativamente a incidência de eventos cardíacos endpoint. Todos os pacientes submetidos a angioplastia (CABG ou ICP) beneficiam da utilização precoce e a longo prazo do clopidogrel. Mesmo em pacientes que serão submetidos a cirurgia de RM, os benefícios do clopidogrel superam os riscos de hemorragia.
3.2 Inibidores de protrombina
3.2.1 Inibidores indirectos da protrombina
A heparina de baixo peso molecular (LMWH) é um inibidor indirecto da trombina e tem uma maior actividade contra o factor Xa do que o factor IIa, resultando num melhor efeito antitrombótico do que a heparina e num efeito anticoagulante mais fraco do que a heparina, resultando numa hemorragia menos concomitante no uso clínico. LMWH é fácil de administrar subcutaneamente, tem uma longa duração de acção, é altamente biodisponível, não requer monitorização dos tempos de coagulação e não produz a trombocitopenia associada à heparina regular, e é superior à heparina regular no tratamento de NSTEACS.
Okmen E et al. observaram 68 pacientes com angina instável de alto risco tratados com enoxaparina e naltrexaparina em combinação com tirofiban, e mostraram que as duas heparinas de baixo peso molecular tinham taxas semelhantes de eventos de endpoint primário quando combinadas com tirofiban em pacientes com angina instável de alto risco.
Um total de 302 pacientes com UA/NQMI foram inscritos no ensaio Angiofrax, que envolveu 27 centros de estudo em 7 países europeus, e receberam 86 anti-XaIU/kg de nadroparina por via intravenosa, seguidos de 86 anti-XaIU/kg de nadroparina subcutânea duas vezes por dia durante o período perioperatório e aspirina durante a ICP. O UFH 100 IU/kg foi dado durante o PCI. O evento do desfecho primário foi definido como um evento de hemorragia durante o tratamento e o desfecho secundário foi definido como a incidência de eventos trombóticos coronários durante o período de tratamento de 6 dias.
Os resultados do estudo mostraram que o regime de anticoagulação de 86 IU/kg de nadroparina administrada por via intravenosa durante a fase aguda da UA ou NQMI, substituída por UFH durante a angiografia coronária ou ICP, seguida por nadroparina subcutânea a cada 12 horas, com pelo menos 8 horas entre a última injecção de nadroparina e o início da intervenção coronária, independentemente de a ICP ter sido ou não realizada após a angiografia coronária, era uma boa solução para os pacientes que também recebiam aspirina. Este regime de anticoagulação é seguro para pacientes que recebem aspirina ao mesmo tempo. A maioria das hemorragias eram pequenas e ocorreram principalmente no local da punção, com uma baixa incidência de grandes hemorragias (1,3%).
O estudo NICE-3 combinou enoxaparina com qualquer um dos tirofibãs, abciximab e etefibatide para NSTEACS. Os principais pontos finais foram: grandes eventos hemorrágicos não relacionados com revascularização do miocárdio, morte, enfarte do miocárdio, e angioplastia imediata para reischaemia. A enoxaparina foi administrada a 671 pacientes, dos quais 628 foram tratados com qualquer dos antagonistas dos receptores IIb/IIIa (tirofiban, n = 229; etefibatide, n = 272; abciximab, n = 127).
Com base numa comparação da incidência de eventos de endpoints primários durante a hospitalização e no prazo de 30 dias, concluiu-se que a combinação de enoxaparina e um antagonista receptor da membrana plaquetária glicoproteína IIb/IIIa era segura para o tratamento de NSTEACS e que não era necessária heparina adicional durante o tratamento.
3.2.2 Inibidores directos de trombina
Os inibidores directos de trombina inibem não só a trombina livre mas também a fibrina ligada à trombina. A Hirudina é um inibidor específico da trombina e tem um efeito inibidor na agregação plaquetária induzida pela trombina, não tem efeito na função plaquetária e não causa uma redução das plaquetas no sangue periférico, e é adequada para pessoas com contagem reduzida de plaquetas que necessitam de anticoagulação.
A lepirudina recombinante é também um inibidor específico da trombina. O estudo OASIS-2 mostrou que a lepirudina (lepirudina recombinante) era mais eficaz do que a heparina em doentes com NSTEACS para além da aspirina, com uma diferença significativa na incidência do evento endpoint primário aos 7 dias entre os dois grupos, embora a taxa de hemorragia ligeira e grave fosse mais elevada do que a da heparina. A taxa de hemorragia menor e maior foi mais elevada que a da heparina.
3.3 Estatinas
Nos últimos anos, muitos estudos demonstraram que, para além dos seus efeitos reguladores dos lípidos, as estatinas podem promover a apoptose das células musculares lisas vasculares, prevenir o espessamento intimal e a formação de células espumosas, estabilizar e reduzir o tamanho das placas ateroscleróticas; inibir a adesão dos monócitos às células endoteliais, enfraquecer a função secretora dos monócitos-macrófagos, reduzir a proteína C reactiva plasmática e inibir a resposta inflamatória ao processo aterosclerótico; inibir a agregação plaquetária e aumentar a fibrinólise. Também inibe a agregação plaquetária e aumenta a actividade fibrinolítica, bloqueando a trombose.
O ensaio MIRACL foi um ensaio clínico aleatório e duplo-cego envolvendo 122 centros clínicos. 3086 pacientes com UP/NQMI foram inscritos e aleatorizados para os grupos atorvastatin e placebo. A incidência do ponto final primário nos dois grupos foi de 14,8% e 17,4%, respectivamente, p=0,048. O risco de isquemia miocárdica sintomática que requeria readmissão de emergência foi reduzido (6,2%, 8,4%, P = 0,02), enquanto que o risco de morte, IAM não fatal e paragem cardíaca não diferiu significativamente entre os dois grupos.
Em conclusão, antes de tratar a síndrome coronária aguda de elevação não-ST (NSTEACS), os doentes devem ser estratificados clinicamente e as estratégias de tratamento devem ser adaptadas às suas circunstâncias individuais. Combinando o tratamento intervencionista, cirúrgico e farmacológico, reforçando a prevenção da doença arterial coronária, e enfatizando o tratamento hospitalar e o tratamento e acompanhamento pós-descarga.