A taxa de incidência do cancro do esófago ocupa o oitavo lugar entre todos os tumores malignos, registando-se anualmente cerca de 480 000 novos casos no mundo. A China é uma área de elevada incidência de cancro do esófago, com uma média de 150 000 mortes por ano, representando o 4.º lugar de todas as mortes por tumores malignos. Atualmente, a primeira escolha de tratamento para o cancro do esófago continua a ser a cirurgia, e a taxa de sobrevivência do pós-operatório precoce de 5 anos no Departamento de Medicina Tradicional Chinesa do Primeiro Hospital Popular da cidade de Hangzhou, He Fulle, atinge 90%, mas a grande maioria dos doentes encontra-se em fases intermédias e tardias no momento da consulta nos hospitais, e os que podem ser operados representam apenas 20%, e a taxa de sobrevivência de 5 anos após a operação é de 20%-30%, e a taxa de sobrevivência global do cancro do esófago não melhorou significativamente nos últimos 25 anos. A taxa de sobrevivência global do cancro do esófago não melhorou significativamente nos últimos 25 anos. É difícil melhorar substancialmente a eficácia de uma única modalidade de tratamento. Tem-se prestado muita atenção à organização razoável de procedimentos de tratamento abrangentes de uma forma intencional e planeada. Radioterapia pré-operatória Se o cancro tiver invadido ou tiver aderido aos órgãos vizinhos, não é fácil ressecá-lo completamente ou não pode ser ressecado por cirurgia, havendo também um risco acrescido de propagação e plantação do cancro. Uma quantidade adequada de radioterapia pré-operatória pode reduzir o tamanho do tumor, diminuir a vitalidade das células cancerígenas, ocluir os pequenos vasos sanguíneos e os vasos linfáticos à volta do tumor, a fibrose dos tecidos circundantes, aumentar a taxa de ressecção local e diminuir a taxa de metástases e melhorar a taxa de sobrevivência. Liu Yanzhong dividiu 864 doentes com cancro do esófago em estádio III em dois grupos. No grupo de radioterapia, 526 casos foram tratados com radioterapia e cirurgia pré-operatórias e, no grupo de controlo, 338 casos foram tratados apenas com cirurgia. A taxa de ressecção cirúrgica radical e a taxa de sobrevivência a 1 ano do grupo de radioterapia foram significativamente superiores às do grupo de controlo (P＜0,01), e as diferenças nas complicações pós-operatórias e na taxa de sobrevivência a 5 anos entre os dois grupos não foram estatisticamente significativas (P＞0,05). Os resultados mostraram que a radioterapia pré-operatória para o cancro do esófago em estádio III pode melhorar a taxa de ressecção cirúrgica radical sem aumentar as complicações pós-operatórias e melhorar o prognóstico recente. Num estudo conduzido por Liu Quanxi, o grupo de observação recebeu radioterapia pré-operatória de 40 Gy e foi submetido a cirurgia radical de cancro do esófago por pequena incisão torácica esquerda 2-3 semanas mais tarde, enquanto o grupo de controlo foi submetido a cirurgia radical de cancro do esófago por incisão convencional. Os resultados mostraram que o grupo de observação podia melhorar a taxa de sobrevivência recente e reduzir as complicações pós-operatórias. 2. radioterapia concomitante pré-operatória O efeito da radioterapia concomitante pré-operatória no tratamento adjuvante do cancro do esófago é, até agora, mais notável. Em primeiro lugar, a radioterapia pode tratar simultaneamente o tumor local e possíveis micro-metástases. Em segundo lugar, alguns fármacos quimioterapêuticos têm o efeito de sensibilizar a radioterapia e a utilização concomitante de radioterapia pode reduzir a dose de radioterapia, a fim de reduzir os efeitos adversos e melhorar a adesão e a eficácia do tratamento. Para os doentes com doença localmente avançada, a radioterapia pré-operatória pode reduzir o tamanho e o estádio do tumor e aumentar a taxa de ressecção cirúrgica, o que se espera que melhore a taxa de sobrevivência a longo prazo. Os resultados de um ensaio clínico de fase III realizado por Stahl et al. mostraram que não houve diferença na taxa de ressecção cirúrgica entre os dois grupos quando comparada com a quimioterapia pré-operatória, mas o grupo de radioterapia pré-operatória teve uma taxa de resposta patológica completa (pCR) e de depuração dos gânglios linfáticos mais elevada. No entanto, o grupo de radioterapia pré-operatória teve uma taxa mais elevada de resposta patológica completa (pCR) e de depuração linfonodal negativa (15,6%:2,0% e 64,4%:37,7%, respetivamente), e a taxa de sobrevivência a 3 anos no grupo de radioterapia pré-operatória aumentou de 27,7% para 47,4%. Outro ensaio de fase III concluiu que a radioterapia pré-operatória melhorou o tempo de sobrevivência mediano e a taxa de sobrevivência a 5 anos em comparação com a cirurgia isolada (4,48:1,79 e 39%:16%, respetivamente). Meta-análises recentes também confirmaram que a radioterapia pré-operatória concomitante + cirurgia prolonga significativamente a sobrevivência a 1, 2 e 3 anos, reduz a taxa de recorrência local e diminui o risco de morte em comparação com a cirurgia isolada, mas não reduz a incidência de complicações pós-operatórias. A mediana da sobrevivência global dos doentes sem quimio-radioterapia concomitante que foram submetidos a cirurgia de resgate aumentou 11,2 meses em comparação com os que não foram submetidos a cirurgia, tornando a cirurgia de resgate uma opção de tratamento eficaz para os doentes sem quimio-radioterapia concomitante. Estudos clínicos prospectivos realizados no país e no estrangeiro concluíram que a pCR está significativamente associada à taxa de sobrevivência e que a pCR se tornou um índice importante para avaliar o prognóstico do cancro do esófago. Diaz et al. conceberam um estudo clínico no qual 73 doentes com cancro do esófago foram tratados com cisplatina-decafluorouracil + radioterapia (50,4 Gy) pré-operatória, com uma taxa de remissão clínica completa de 54%, dos quais 25 doentes receberam terapia cirúrgica sequencial, com uma pCR de 32%, e 16 doentes que não puderam ser operados foram submetidos a um ciclo adicional de cirurgia, com uma pCR de 32%. Além disso, 16 doentes inoperáveis receberam um ciclo adicional de quimioterapia e 10 Gy de radioterapia, com um tempo de sobrevivência mediano de 10,33 meses e taxas de sobrevivência a 2 e 5 anos de 22% e 16%, respetivamente, e o fator que afectou significativamente o tempo de sobrevivência foi a taxa de remissão completa. Por conseguinte, melhorar ainda mais o pCR no tratamento abrangente do cancro do esófago é a chave para a próxima investigação clínica. O objetivo da radioterapia pós-operatória para o cancro radical do esófago é eliminar as lesões subclínicas para melhorar a taxa de sobrevivência. A radioterapia pós-operatória pode ser dividida em dois casos: um é quando a cirurgia não consegue remover completamente os tecidos cancerosos, e a radioterapia pós-operatória pode eliminar ainda mais os tecidos cancerosos remanescentes. O outro é a radioterapia profiláctica após a cirurgia radical. A evidência existente não é certa quanto às vantagens e desvantagens da radioterapia profiláctica após a cirurgia radical para o cancro do esófago, mas o número de metástases nos gânglios linfáticos é um dos factores que afectam a taxa de sobrevivência dos doentes com cancro do esófago. Um ensaio clínico de fase II realizado por Schreiber et al. incluiu 1046 doentes com cancro do esófago, dos quais 683 foram tratados apenas com radioterapia e 363 foram tratados com radioterapia pós-operatória, e os resultados mostraram que a taxa de tratamento da radioterapia pós-operatória era inferior à da radioterapia pós-operatória, de acordo com os resultados do American Joint Committee on Cancer, Inc. Os resultados mostraram que a radioterapia pós-operatória melhorou a sobrevivência de 3 anos e a sobrevivência específica da doença em doentes com estádio III ou superior, de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC), mas não teve uma vantagem significativa em doentes com estádio II. Atualmente, acredita-se que a irradiação profiláctica pós-operatória é benéfica para doentes de cirurgia paliativa, doentes em estádio III e doentes com metástases linfonodais positivas, e pode melhorar a taxa de sobrevivência. 4 . Radioterapia concomitante pós-operatória A maioria dos estudos clínicos de radioterapia adjuvante pós-operatória para câncer de esôfago não obteve resultados satisfatórios, por isso é aplicada em combinação com quimioterapia com o objetivo de se tornar uma melhor escolha de tratamento para pacientes pós-operatórios e melhorar a sobrevida. O estudo do Southwest Oncology Collaborative Group (INT) 0116 demonstrou que a radioterapia adjuvante pós-operatória pode melhorar a taxa de sobrevivência global (P=0,004) e a taxa de sobrevivência livre de tumor (P <0,001), e concluiu que o modo mais ideal de tratamento adjuvante pós-operatório para o cancro do esófago em estádio N1 é a radioterapia pós-operatória + quimioterapia. A maioria dos doentes com cancro do esófago apresenta más condições sistémicas após a cirurgia e tem dificuldade em tolerar a radioterapia. Por conseguinte, a radioterapia e a quimioterapia pós-operatórias devem ser aplicadas seletivamente, de acordo com as condições específicas dos doentes. Os cancros do esófago nos estádios II e III toleram bem a radioterapia adjuvante concomitante pós-operatória, pelo que se recomenda a radioterapia concomitante pós-operatória. Radioterapia simultânea A radioterapia simultânea é frequentemente utilizada em doentes com cancro do esófago com estadiamento clínico tardio, ocupação da hipofaringe e da parte superior do tórax, limitação da função dos órgãos e relutância em aceitar a cirurgia. O objetivo é aproveitar os efeitos complementares e sinérgicos da radioterapia e da quimioterapia para melhorar a taxa de controlo local e reduzir as metástases à distância, melhorando assim a taxa de sobrevivência. O seu valor foi confirmado em vários ensaios clínicos e uma meta-análise de Wong e Malthaner concluiu que a radioterapia concomitante melhorava a sobrevivência global, a sobrevivência livre de tumor e as taxas de controlo local em doentes com cancro do esófago, em comparação com a radioterapia sequencial. Comparando a radioterapia radical com a ressecção cirúrgica tradicional, a diferença na sobrevivência global e na taxa de sobrevivência livre de tumor do cancro escamoso do esófago não foi estatisticamente significativa, o que confirmou ainda mais o estatuto da radioterapia radical no tratamento do cancro escamoso do esófago. Alguns destes estudos clínicos concluíram mesmo que os doentes submetidos a radioterapia pré-operatória deveriam ser convertidos em quimiorradioterapia radical se o tumor se encontrasse em remissão clínica óbvia com boa regressão, em vez de recomendarem o tratamento cirúrgico sequencial, uma vez que a cirurgia sequencial aumentaria o risco de morte relacionada com o tratamento, enquanto o tratamento cirúrgico sequencial de resgate pode ser escolhido quando o tumor é insensível à quimiorradioterapia. A quimiorradioterapia concomitante para o cancro do esófago tem as vantagens de preservar os órgãos e melhorar a qualidade de vida dos doentes, reduzindo a taxa de recorrência local e prolongando o período de sobrevivência em comparação com a radioterapia isolada, e a quimiorradioterapia concomitante tornou-se o tratamento local não cirúrgico padrão para o carcinoma escamoso do esófago nos Estados Unidos e nos países europeus. Quimiorradioterapia simultânea com novos fármacos alvo Nos últimos anos, os fármacos alvo moleculares combinados com a radioterapia são um ponto quente do tratamento do tumor. Os fármacos alvo moleculares comumente usados incluem fármacos anti- recetor do fator de crescimento epitelial (EGFR), inibidores da tirosina quinase, anticorpos monoclonais anti-HER-2, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e outros fármacos que podem ser usados para tratar o carcinoma escamoso do esôfago. （EGFR, inibidores da tirosina quinase, anticorpos monoclonais anti-HER-2, inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores da ciclooxigenase (COX) e assim por diante. (1) Anticorpo monoclonal ECFR A taxa de expressão do cancro do esófago é de 50%-80%, e os inibidores orientados para o EGFR podem melhorar a radiossensibilidade das células tumorais através do bloqueio de múltiplas vias de sinalização relacionadas com o EGFR. Safran et al. escolheram 57 casos de cancro do esófago e administraram-lhes cetuximab combinado com quimioterapia com paclitaxel e carboplatina, e combinaram-nos com 50,4 Gy de radioterapia ao mesmo tempo, tendo como resultado que 40 casos obtiveram remissão completa e não houve aumento dos efeitos adversos relacionados com o tratamento. Os resultados mostraram que 40 casos obtiveram remissão completa e não houve aumento das reacções adversas relacionadas com o tratamento, o que sugere que o cetuximab pode ter um certo efeito sensibilizador na radioterapia. (2) Inibidores da tirosina quinase Ferry et al. relataram que o gefitinib foi utilizado para tratar 27 casos de adenocarcinoma esofágico avançado, 70% dos quais tinham recebido previamente quimioterapia, com os resultados do gefitinib oral 250 mg/d, 13% obtiveram remissão parcial, 29% atingiram a estabilidade, com um tempo médio de progressão de 1,9 meses, e a análise genética dos tecidos tumorais revelou que os genes relacionados com as vias de proliferação celular e apoptose foram regulados para baixo após o tratamento. Num ensaio clínico de fase II realizado por Rodriguez et al, os doentes receberam radioterapia pré-operatória com cisplatina 20 mg/m2 nos dias 1-4, fluorouracil 1.000 mg/m2 no dia 1 e radioterapia 30 Gy/20 f duas vezes por dia, seguida de cirurgia 4-6 semanas após a radioterapia e, em seguida, radioterapia 6-8 semanas após a cirurgia, com o mesmo regime que o pré-operatório. O gefitinib (250 mg/d) foi administrado por via oral ao mesmo tempo que a radioterapia pré-operatória e pós-operatória e foi mantido durante 2 anos após a cirurgia. O grupo experimental não mostrou aumento dos efeitos adversos, exceto erupção cutânea ligeira e diarreia, quando comparado com o grupo sem gefitinib, e os doentes com diarreia tinham tendência para ter um bom prognóstico. Outro ensaio clínico de fase II relatou que a monoterapia com erlotinib (150 mg/d) para o cancro do esófago foi utilizada em 22 casos, com 2 casos de remissão parcial, 10 casos de estabilidade e 10 casos de progressão após 4 semanas, sugerindo que a eficácia do erlotinib é certa. (3) Anticorpo monoclonal anti-HER-2 Foi referido que a taxa de positividade da expressão elevada de C-erbB2 é de cerca de 10%. Em doentes com adenocarcinoma do esófago HER-2 positivo, Safran et al. adicionaram trastuzumab ao regime de paclitaxel + cisplatina combinado com radioterapia, 25 mg/m2 de cisplatina e 50 mg/m2 de paclitaxel por semana, e 50,4 Gy de radioterapia durante o mesmo período, num total de 6 semanas de tratamento. Não se registou qualquer aumento dos efeitos adversos nem da eficácia. (4) Inibidores do VEGF O VEGF tem uma expressão elevada em muitos tecidos tumorais malignos e está intimamente relacionado com comportamentos biológicos como a invasão, as metástases e o mau prognóstico. Shah et al. escolheram 20 doentes com cancro do esófago avançado que tinham perdido a indicação cirúrgica e trataram-nos com uma combinação de bevacizumab, irinotecano e cisplatina, tendo a taxa de controlo da doença atingido 87%. Para além do bevacizumab, o inibidor do endotélio vascular é também um inibidor da angiogénese multi-alvo, que pode atuar especificamente nas células endoteliais, especialmente nas células endoteliais dos microvasos, inibir a sua migração e induzir a sua apoptose, inibindo assim a angiogénese e o crescimento do tumor. (5) Inibidor da COX A COX é uma importante enzima limitadora da taxa no processo de catalisação da oxidação e síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidónico, entre as quais a COX-2 demonstrou estar significativamente aumentada na expressão de vários tumores, especialmente nos tecidos tumorais do sistema digestivo e nas linhas celulares tumorais correspondentes, e tem sido considerada como um dos eventos iniciais na formação de tumores. Entre os inibidores da COX-2, o fármaco mais representativo é o celecoxib. Estudos clínicos de fase II realizados por organizações de investigação clínica, incluindo o Anderson Cancer Centre, mostraram que a combinação de inibidores da COX-2 com quimiorradiação para o cancro do esófago localmente avançado demonstrou inicialmente um elevado grau de segurança e uma eficácia superior no tratamento neoadjuvante e de manutenção do cancro do esófago. A aplicação da terapia molecular direccionada trouxe a possibilidade de prolongar o período de sobrevivência e melhorar a qualidade de vida dos doentes com cancro do esófago. O cancro do esófago é uma doença complexa, com muitos alvos potenciais que podem ser bloqueados ou inibidos. Com o aprofundamento da investigação, a nova geração de fármacos antitumorais dirigidos a alvos moleculares tornar-se-á a principal direção de investigação para o tratamento do cancro do esófago, em virtude da sua especificidade e da sua orientação. 7) Conclusão O cancro do esófago tem um mau prognóstico e a formulação racional de um plano de tratamento abrangente multidisciplinar individualizado pode melhorar o período de sobrevivência e a qualidade de vida. São necessárias novas terapêuticas para melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida do cancro do esófago avançado, recorrente ou metastático. O aparecimento contínuo de novos fármacos anticancerígenos e o desenvolvimento, a investigação e a aplicação clínica de fármacos orientados para as moléculas alargaram as perspectivas de tratamento global do cancro do esófago. Espera-se que a combinação planeada e razoável de cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia orientada para as moléculas e outros meios terapêuticos, que exploram plenamente o respetivo potencial, complementam os pontos fortes de cada um e têm efeitos sinérgicos, permita um avanço no tratamento do cancro do esófago.