A incidência de cancro do esófago é a oitava maior de todos os tumores malignos, com aproximadamente 480.000 novos casos em todo o mundo a cada ano. A China é uma área de alta incidência de cancro do esófago, com uma média de 150.000 mortes por ano, sendo responsável pela 4ª maior taxa de mortalidade de todos os tumores malignos.
Actualmente, a primeira escolha de tratamento para o cancro do esófago ainda é a cirurgia, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 90% após a cirurgia precoce, mas a grande maioria dos pacientes encontra-se na fase média e tardia quando são atendidos em hospitais, e apenas 20% são operáveis, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 20%-30% após a cirurgia, e a taxa de sobrevivência global para o cancro do esófago não melhorou significativamente nos últimos 25 anos. É pouco provável que qualquer modalidade de tratamento único melhore significativamente o seu resultado. Uma disposição intencional, planeada e racional de procedimentos de tratamento abrangentes recebeu uma atenção generalizada.
1. radioterapia pré-operatória
Se o cancro invadiu externamente ou tem aderências com órgãos adjacentes, não é fácil removê-lo completamente ou não pode ser removido por cirurgia, e há também o risco de propagação e implantação do cancro. A radioterapia pré-operatória pode reduzir o tumor, reduzir a vitalidade das células cancerosas, ocluir pequenos vasos sanguíneos e vasos linfáticos em redor do tumor e fibrose dos tecidos circundantes, aumentar a taxa de ressecção local e reduzir a taxa de metástases, e melhorar a taxa de sobrevivência. Liu Yanzhong dividiu 864 casos de doentes com cancro esofágico de fase III em dois grupos. No grupo de radioterapia, 526 casos foram tratados com radioterapia e cirurgia pré-operatórias, enquanto 338 casos no grupo de controlo foram tratados apenas com cirurgia.
A taxa de ressecção cirúrgica radical e a taxa de sobrevivência de 1 ano no grupo de radioterapia foram significativamente superiores às do grupo de controlo (P<0,01), enquanto que as diferenças nas complicações pós-operatórias e a taxa de sobrevivência de 5 anos entre os dois grupos não foram estatisticamente significativas (P>0,05). Os resultados sugerem que a radioterapia pré-operatória para cancro do esófago de fase III pode melhorar a taxa de ressecção cirúrgica radical sem aumentar as complicações pós-operatórias e melhorar o prognóstico a curto prazo. Num estudo de Liu Quanxi, o grupo de observação foi submetido a radioterapia pré-operatória de 40 Gy e submetido a uma ressecção radical do cancro do esófago esquerdo com uma pequena incisão após 2-3 semanas, enquanto o grupo de controlo foi submetido a uma ressecção radical do cancro do esófago com uma incisão convencional. Os resultados mostraram que o grupo de observação poderia melhorar a taxa de sobrevivência recente e reduzir as complicações pós-operatórias.
2. radioterapia pré-operatória simultânea
Até agora, o efeito da radioterapia pré-operatória simultânea no tratamento adjuvante do cancro do esófago é mais significativo. Em primeiro lugar, a radioterapia pode ter em conta tanto o tumor local como as possíveis micro-metástases. Em segundo lugar, alguns agentes quimioterápicos têm um efeito de radiosensibilização, e a sua utilização simultânea pode reduzir a dose de radioterapia para minimizar os efeitos adversos e melhorar a conformidade e eficácia do tratamento. Um ensaio clínico fase III de Stahl et al. não mostrou diferenças nas taxas de ressecção cirúrgica entre os dois grupos em comparação com a quimioterapia pré-operatória, mas o grupo de radioterapia pré-operatória teve taxas mais elevadas de resposta patológica completa (pCR) e de depuração linfática. pCR e taxas de depuração linfonodal negativa (15,6%:2,0% e 64,4%:37,7% respectivamente), e um aumento na sobrevivência em 3 anos de 27,7% para 47,4% no grupo de radioterapia pré-operatória. Outro ensaio da fase III concluiu que a radioterapia pré-operatória melhorou o tempo médio de sobrevivência e as taxas de sobrevivência de 5 anos em comparação com a cirurgia isolada (4,48:1,79 e 39%:16% respectivamente).
Os resultados de várias Meta-análises nos últimos anos também confirmaram que a radioterapia + cirurgia pré-operatória simultânea prolongou significativamente a sobrevivência dos pacientes a 1, 2 e 3 anos, reduziu as taxas de recidiva local e levou a uma redução do risco de morte em comparação com a cirurgia isolada, mas não reduziu a incidência de complicações pós-cirúrgicas. A cirurgia de salvamento em pacientes simultâneos radioterapêuticos, que foram submetidos a tratamento cirúrgico de salvamento, aumentou a sobrevida média global em 11,2 meses em comparação com aqueles que não foram operados, tornando a cirurgia de salvamento uma opção de tratamento eficaz para pacientes simultâneos quimiorradioterapêuticos.
Num estudo clínico prospectivo no país e no estrangeiro, verificou-se que o pCR foi significativamente associado à sobrevivência. o pCR tornou-se um indicador importante do prognóstico no cancro do esófago. diaz et al. conceberam um estudo clínico no qual 73 pacientes com cancro do esófago foram tratados com cisplatina descafluorouracil + radioterapia pré-operatória (50,4 Gy) e a taxa de remissão clínica completa foi de 54%. 25 destes pacientes receberam cirurgia sequencial com um pCR de 32% e outro O tempo médio de sobrevivência foi de 10. 33 meses em 16 pacientes inoperáveis tratados com um ciclo adicional de quimioterapia e 10 Gy radioterapia, com taxas de sobrevivência a 2 e 5 anos de 22% e 16%, e o factor que influenciou significativamente o tempo de sobrevivência foi a taxa de remissão clínica completa. Por conseguinte, a melhoria da RCP no tratamento abrangente do cancro do esófago é a chave para a próxima investigação clínica.
3. radioterapia pós-operatória
O objectivo da radioterapia pós-operatória para o cancro do esófago radical é eliminar as lesões subclínicas para melhorar as taxas de sobrevivência. Existem dois tipos de radioterapia pós-operatória: um é quando o cancro não é completamente removido durante a cirurgia, e a radioterapia pós-operatória destrói ainda mais o tecido cancerígeno restante. O outro cenário é a radioterapia profiláctica após a cirurgia radical. Num ensaio fase II de Schreiber et al. que incluiu 1046 doentes com cancro do esófago, dos quais 683 foram tratados apenas com radioterapia e 363 com radioterapia pós-operatória, os resultados mostraram que o número de metástases linfonodais foi um dos factores que influenciaram a taxa de sobrevivência dos doentes com cancro do esófago de acordo com a American Cancer Society ( Os resultados mostraram que a radioterapia pós-operatória melhorou a sobrevivência em 3 anos e a sobrevivência específica da doença para os pacientes encenados pelo Comité Conjunto Americano do Cancro (AJCC) na fase III ou superior, mas não para os pacientes da fase II. Acredita-se agora que a irradiação profiláctica pós-operatória é benéfica para pacientes submetidos a cirurgia paliativa, pacientes de fase III e pacientes com metástases linfonodais positivas, e pode melhorar as taxas de sobrevivência.
4.Post- radioterapia simultânea operatória
A maioria dos estudos clínicos de radioterapia adjuvante pós-operatória para o cancro do esófago não produziram resultados satisfatórios, pelo que se espera que a sua utilização em combinação com quimioterapia seja uma melhor opção de tratamento para pacientes pós-operatórios e melhore a sobrevivência, e Bedenne et al. demonstraram que a radioterapia pós-operatória melhorou significativamente as taxas de controlo local em comparação com a radioterapia radical. O estudo do Southwest Oncology Collaborative Group (INT) 0116 demonstrou que a radioterapia adjuvante pós-operatória melhorou a sobrevivência global (P = 0,004) e a sobrevivência sem tumores (P < 0,001) e concluiu que o modelo ideal para o tratamento adjuvante pós-operatório do cancro do esófago em fase N1 é a radioterapia + quimioterapia pós-operatória.
A maioria dos pacientes com cancro do esófago tem más condições sistémicas após a cirurgia e têm dificuldade em tolerar a radioterapia e a quimioterapia. Por conseguinte, a radioterapia e quimioterapia pós-operatórias devem ser implementadas selectivamente de acordo com as condições específicas do paciente. O cancro esofágico de fase II e III tolera bem a radioterapia adjuvante pós-operatória, pelo que se recomenda a radioterapia pós-operatória.
5.Simultaneous radioterapia
A radioterapia simultânea por si só é normalmente utilizada para pacientes com fase clínica avançada, ocupação hipofaríngea e torácica superior, limitações funcionais dos órgãos e aqueles que não estão dispostos a submeter-se a cirurgia para o cancro do esófago. O objectivo é utilizar os efeitos complementares e sinergéticos da radioterapia e quimioterapia para melhorar as taxas de controlo locais, reduzir as metástases distantes e assim melhorar a sobrevivência. Uma Meta-análise de Wong e Malthaner concluiu que a radioterapia simultânea melhorou a sobrevivência global, a sobrevivência sem tumores e as taxas de controlo local em doentes com cancro do esófago em comparação com a radioterapia sequencial.
A diferença nas taxas de sobrevivência global e sem tumores entre a radioterapia radical e a ressecção cirúrgica convencional para o cancro do esófago escamoso não foi estatisticamente significativa, confirmando ainda mais o lugar da radioterapia radical no tratamento do cancro do esófago escamoso. Alguns destes estudos clínicos chegaram mesmo a concluir que os pacientes tratados com radioterapia pré-operatória devem ser convertidos em radioterapia radical se o tumor estiver em remissão clínica significativa e regredir bem, em vez de recomendarem tratamento cirúrgico sequencial, o que em vez disso aumentaria o risco de morte relacionada com o tratamento, enquanto que a terapia de salvamento cirúrgico sequencial pode ser uma opção quando o tumor não é sensível à radioterapia.
A quimioradioterapia simultânea tem as vantagens de preservar os órgãos e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, reduzindo a taxa de recorrência local e prolongando a sobrevivência em comparação apenas com a radioterapia, e tornou-se agora o protocolo padrão para o tratamento não cirúrgico local do carcinoma escamoso do esófago nos Estados Unidos e na Europa.
6.Simultaneous quimioradioterapia combinada com novos fármacos-alvo
Nos últimos anos, a combinação de medicamentos de alvo molecular com radioterapia é um ponto quente no tratamento de tumores, e os medicamentos de alvo molecular comummente utilizados incluem medicamentos anti-epidérmicos receptores de factor de crescimento (EGFR), inibidores de tirosina quinase, anticorpos monoclonais anti-HER-2, factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), e outros medicamentos. inibidores do factor de crescimento endotelial (VEGF), inibidores da ciclo-oxigenase (COX), etc.
6.1 Anticorpos monoclonais ECFR
Os inibidores orientados para EGFR melhoram a radiosensibilidade das células tumorais, bloqueando múltiplas vias de sinalização relacionadas com EGFR. 57 casos de cancro do esófago foram seleccionados por Safran et al. e tratados com cetuximab combinado com paclitaxel e quimioterapia carboplatina e 50,4 Gy radioterapia. 40 casos conseguiram uma remissão completa sem aumento dos efeitos adversos relacionados com o tratamento. Isto sugere que o cetuximab pode ter um efeito sensibilizante na radioterapia.
6.2 Inibidores da tirosina cinase
Ferry et al. relataram 27 casos de adenocarcinoma esofágico avançado tratado com gefitinibe, dos quais 70% tinham recebido quimioterapia, com gefitinibe oral 250 mg/d. Os resultados foram 13% de remissão parcial e 29% estáveis, com um tempo médio de progressão de 1,9 meses.
Num ensaio fase II realizado por Rodriguez et al. pacientes receberam radioterapia pré-operatória com cisplatina 20 mg/m2 nos dias 1-4, fluorouracil 1.000 mg/m2 no dia 1, radioterapia 30 Gy/20 f duas vezes por dia, cirurgia 4-6 semanas após a radioterapia, e radioterapia 6-8 semanas após a cirurgia, com o mesmo protocolo que o gefitinib pré-operatório, oral ( No grupo experimental, não houve aumento de efeitos adversos, a não ser erupções cutâneas e diarreia ligeiras em comparação com o grupo sem gefitinibe, e houve uma tendência para um melhor prognóstico para os pacientes com diarreia. Outro ensaio clínico de fase II relatou 22 casos de cancro do esófago tratados com monoterapia com erlotinibe (150 mg/d), com 2 casos em remissão parcial, 10 casos estáveis e 10 casos a progredir após 4 semanas, sugerindo uma eficácia positiva do erlotinibe.
6.3 Anticorpo monoclonal anti-HER-2
A taxa de positividade da expressão elevada de C-erbBB2 foi reportada como sendo de cerca de 10%. Em doentes com adenocarcinoma esofágico positivo HER-2, Safran et al. adicionaram o trastuzumab em combinação com radioterapia a um regime paclitaxel + cisplatina, com cisplatina semanal 25 mg/m2 e paclitaxel 50 mg/m2 e radioterapia simultânea de 50,4 Gy durante 6 semanas. Não se observou qualquer aumento dos efeitos adversos, enquanto que a eficácia aumentou.
6.4 Inibidores VEGF
O VEGF é altamente expresso em muitos tecidos malignos e está fortemente associado a comportamentos biológicos tais como metástases invasivas e mau prognóstico. shah et al. seleccionaram 20 pacientes com cancro de esófago avançado que tinham perdido a sua indicação cirúrgica e trataram-nos com uma combinação de bevacizumab, irinotecan e cisplatina e atingiram uma taxa de controlo da doença de 87%. Para além do bevacizumab, o inibidor endotelial vascular é também um inibidor de angiogénese multidireccionado, que pode actuar especificamente sobre as células endoteliais, especialmente as dos micro vasos, para inibir a sua migração e induzir a apoptose, inibindo assim a angiogénese e o crescimento de tumores.
6,5 inibidores de COX
O COX é uma enzima importante limitadora de taxa na catalisação da síntese oxidativa das prostaglandinas a partir do ácido araquidónico, das quais o COX-2 se tem mostrado significativamente mais regulado na expressão de uma variedade de tumores, particularmente tecido tumoral digestivo e linhas de células tumorais correspondentes, e é visto como um dos primeiros eventos na formação de tumores. Entre os inibidores do COX-2, a droga mais representada é actualmente celecoxib. Organizações de investigação clínica, incluindo o estudo clínico Fase II do Anderson Cancer Centre, mostraram que a combinação de inibidores COX-2 com quimioradioterapia no tratamento do cancro do esófago localmente avançado mostrou inicialmente um perfil de alta segurança e eficácia superior no tratamento neoadjuvante e de manutenção do cancro do esófago.
A aplicação de terapia molecular orientada abriu a possibilidade de prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida dos doentes com cancro do esófago. O cancro esofágico é uma doença complexa com muitos alvos potenciais que podem ser bloqueados ou inibidos. À medida que a investigação progride, uma nova geração de medicamentos anti-tumorais que visam alvos moleculares tornar-se-á uma importante direcção de investigação para o tratamento do cancro esofágico, em virtude da sua especificidade e da sua orientação.
7. conclusão
O cancro do esófago tem um mau prognóstico. A formulação racional de planos de tratamento individualizados multidisciplinares abrangentes pode melhorar a sobrevivência e melhorar a sua qualidade de vida. São necessários novos tratamentos para melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida no cancro de esófago avançado, recorrente ou metastático. A emergência de novos medicamentos anti-cancerígenos e o desenvolvimento e aplicação clínica de medicamentos com alvo molecular tornaram mais promissora a perspectiva de um tratamento abrangente do cancro do esófago. A combinação planeada e racional de cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia com alvo molecular, trazendo em jogo os seus respectivos potenciais, vantagens complementares e sinergia, é esperada para trazer um avanço no tratamento do cancro do esófago.