Os análogos de prostaciclina foram a primeira classe de medicamentos a serem comercializados para o tratamento direccionado da hipertensão pulmonar, e mudanças marcantes no mau prognóstico dos pacientes com hipertensão pulmonar. Estes incluem epoprostenol intravenoso (Epoprostenol), travoprost subcutâneo (Treprostinil), iloprost inalado (Iloprost), e beraprost oral (Beraprost). Actualmente, todos os medicamentos prostacyclin requerem injecção intravenosa, injecção subcutânea ou inalação nebulizada, excepto o Beraprost, que é administrado por via oral. Contudo, o desempenho hemodinâmico da beraprost tem sido insatisfatório devido à absorção, ao tempo de estado estável e à meia-vida. Actualmente, a beraprost é aprovada para o tratamento da hipertensão pulmonar no Japão e na Coreia. Neste artigo, revemos a história da investigação sobre o beprostol. PGI2 é um metabolito de ácido araquidónico libertado pelos fosfolípidos de membrana e é produzido principalmente por células endoteliais vasculares. O PGI2 também inibe a síntese de colagénio nas células musculares lisas vasculares e nos fibroblastos pulmonares. O PGI2 é hidrolisado a 6-keto-PGF1α inactivo em pH normal e tem uma semi-vida de cerca de 6 min em humanos (37oC, pH 7,4). A depuração plasmática de PGI2 após injecção intravenosa é elevada (93 ml/min/kg), com um pequeno volume de distribuição (357 ml/kg) e uma semi-vida plasmática curta (2 min).1 Bepridociclina de sódio é o primeiro análogo de prostaciclina oralmente activa. É rapidamente absorvida em jejum, atinge o pico de concentração após 30 min, e tem uma meia-vida livre de 35-40 min2. II. Estudos experimentais Tanonaka3 et al. colocaram os corações dos coelhos em hipoxia durante 20 min e depois restauraram-nos durante 45 min, e observaram a função cardíaca e as alterações metabólicas em dois grupos de coelhos com e sem Bepridociclina sob hipoxia. Os resultados mostraram que o miocárdio do grupo tratado com beprostatina inibiu significativamente o aumento do cálcio tecidual e reduziu a produção de creatina cinase e de metabolitos ATP sob hipoxia. A beprost é benéfica para a recuperação da função e metabolismo do miocárdio após a hipoxia. Tamaoki4 et al. estudaram as vias respiratórias do cão e descobriram que a beraprost não só diapedrou eficazmente o músculo liso das vias respiratórias aumentando a produção de AMPc e estimulando a Na+-K+ATPase, mas também reduziu o efeito contrátil mediado neuralmente ao inibir a libertação de acetilcolina das terminações nervosas colinérgicas. Saito5 et al. administraram beraprost a ratos cronicamente hipóxicos e normoxicais separadamente e mostraram que o beraprost causou vasodilatação pulmonar em ambos os grupos, mas o efeito vasodilatador foi mais sustentado no grupo hipóxico. Miyata et al6 administraram beprostin oral a ratos com hipertensão pulmonar induzida por lírio selvagem e descobriram que a beprostin não só tinha efeitos vasodilatadores pulmonares e anti-agregação plaquetária, mas também reduziu a produção de factores inflamatórios tais como IL-1, IL-6 e TNF, reduzindo efectivamente a progressão da doença em ratos com HAP. efeito inotrópico, e a sua acção foi associada à mediação do receptor TXA2. Kaneshige et al8 descobriram que a beprost inibiu a fibrose miocárdica na camada endomiocárdica do miocárdio ventricular, retardando assim a hipertrofia miocárdica devido à hipertensão. A utilização a longo prazo da beprost pode manter a função diastólica miocárdica e prevenir a fibrose intersticial do miocárdio. Estudos recentes descobriram também que a beraprosta induz a produção de óxido nítrico e fosforilação de óxido nítrico sintase, mediada pela via cAMP/proteína cinase A na posição 1179-fosforilação sérica. Também não pregulou a expressão de vários genes, incluindo angiogénese, anti-aterosclerose e função endotelial, e desregulou a expressão de genes ateroscleróticos.9 III. Estudos clínicos Beraprost foi iniciado no Japão em 1995 para o tratamento da hipertensão pulmonar. Um estudo aberto com uma pequena amostra10 mostrou que a beprost melhorou a hemodinâmica da hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH), com a maioria dos pacientes a mostrar uma melhoria da função cardíaca e uma redução de 26% na resistência vascular pulmonar após um seguimento de 2 meses.11 Nagaya et al. conduziram um estudo prospectivo e aberto mostrando que 24 pacientes com IPAH em beprost tiveram um seguimento de 3 Vizza12 et al. 13 pacientes com hipertensão pulmonar grave com tratamento de beraprost oral durante 12 meses. O estudo concluiu que, após 1 mês de tratamento, a classe média de função cardíaca diminuiu de 3,4 para 2,9 (p < 0,05) e a distância de 6 minutos a pé (6MWD) aumentou de 213 para 276 m (p < 0,05), sem diferença significativa na pressão sistólica da artéria pulmonar. Aos 12 meses de seguimento, a função cardíaca, a tolerância ao exercício e a pressão sistólica da artéria pulmonar continuaram a melhorar em 11 pacientes. Dois estudos clínicos prospectivos, duplo-cegos, controlados por placebo, multicêntricos, foram realizados na Europa e nos Estados Unidos em 2002 e 2003, respectivamente, para investigar a eficácia e segurança do beprostol no tratamento da hipertensão pulmonar. 2002 Galie13 et al. conduziram um estudo prospectivo de 12 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, comparando 130 pacientes com função cardíaca classe II-III Pacientes com hipertensão pulmonar randomizados para tratamento com beraprost ou placebo. O tratamento médio de 80ug qid no grupo da beprost mostrou um aumento significativo na tolerância ao exercício, com um aumento de 25 m em 6MWD, incluindo um aumento mais significativo de 45 m em pacientes com IPAH, e uma diminuição significativa na pontuação respiratória de Borg. No entanto, não houve diferenças significativas nos parâmetros hemodinâmicos e nas taxas de sobrevivência entre os dois grupos. As reacções adversas devidas ao beraprost estão principalmente relacionadas com a vasodilatação da circulação corporal e ocorrem normalmente no início da administração do medicamento, que pode gradualmente diminuir e desaparecer. Em 2003, Barst14 estudou os efeitos terapêuticos da beraprosta oral na hipertensão pulmonar. 116 pacientes com hipertensão pulmonar foram aleatorizados para receber a dose máxima tolerada de beraprost e placebo durante um período de 12 meses. Os resultados mostraram que 6MWD aumentaram 22 m aos 3 meses e 31 m aos 6 meses em comparação com a linha de base no grupo de tratamento em comparação com o grupo placebo, mas não se alteraram aos 9 ou 12 meses. A sobrevivência de 1 ano não diferiu significativamente entre os dois grupos. Os resultados deste estudo sugerem que a eficácia do beraprost no tratamento da hipertensão pulmonar pode diminuir com o tempo. Com base nos resultados deste estudo, não foram aprovadas quaisquer indicações para o tratamento da hipertensão pulmonar com beprostol na Europa ou nos Estados Unidos. Num estudo controlado completado por Ono15 em 2003, a beprost oral demonstrou ser eficaz na redução da pressão da artéria pulmonar e da resistência pulmonar total em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) em comparação com o grupo de tratamento convencional, mas não mostrou um aumento do débito cardíaco, com aproximadamente 50% dos pacientes tratados com beprost a terem melhorado o seu estado funcional. Em 2006, Vizza16 et al. trataram oito pacientes com CTEPH e oito pacientes com IPAH com beraprost oral, e após 6 meses a classe funcional cardíaca dos pacientes melhorou, diminuindo de 2,7±0,6 para 2,0±0,24 no grupo CTEPH e de 3,0±0,26 para 2,1±0,25 no grupo IPAH. O 6MWD aumentou significativamente de 312±31m para 373±29m no grupo CTEPH e de 303±31m para 347±39m no grupo IPAH. Devido à sua meia-vida curta, o beraprost sódio requer doses múltiplas, o que pode levar a níveis sanguíneos instáveis e afectar a adesão do paciente ao medicamento. A formulação de longa acção do beraprost oral (TRK-100STP) está actualmente a ser submetida a estudos clínicos relevantes.17,18 Kunieda18 et al. conduziram um estudo aberto e multicêntrico do TRK-100STP no tratamento da hipertensão pulmonar. 46 pacientes com hipertensão pulmonar foram tratados com o TRK-100STP oral durante 12 semanas e encontraram um aumento significativo na DTC6 de 33,4 ±TRK-100STP espera-se que seja o novo fármaco representativo da classe da prostaciclina oral. Terapia combinada A combinação de vários estudos mencionados acima mostra que a eficácia a curto prazo do beraprost sozinho no tratamento da hipertensão pulmonar é positiva, mas a eficácia a longo prazo é fraca. A terapia combinada pode tirar partido dos diferentes mecanismos de acção dos medicamentos para maximizar a utilidade clínica. Ueno19 et al. relataram a eficácia do antagonista dos receptores da endotelina A TA-0201 combinado com beraprost no tratamento da hipertensão pulmonar num grupo de ratos. O estudo dividiu os ratos com hipertensão pulmonar induzida por lírio selvagem (PH) em cinco grupos: grupo de controlo normal, grupo de PH tratado com placebo, grupo tratado com TA-0201, grupo tratado com beraproste, e grupo tratado com combinação. Os resultados mostraram que a pressão sistólica do ventrículo direito e o índice de peso do ventrículo direito foram mais baixos nos grupos tratados com beraprótese e no grupo receptor de ET-A do que no grupo tratado com placebo, e a redução foi mais pronunciada no grupo tratado com combinação. Por conseguinte, a terapia de combinação foi superior à monoterapia. Itoh20 et al. relataram o efeito do sildenafil combinado com beraprost no tratamento da hipertensão pulmonar num grupo de ratos. O estudo dividiu aleatoriamente os ratos em grupo de controlo, grupo tratado com sildenafil, grupo tratado com beraprost e grupo tratado com beraprost, 10 ratos em cada grupo foram tratados durante 3 semanas. Os resultados mostraram que a pressão sistólica do ventrículo direito, o índice de peso do ventrículo direito e as taxas de espessamento da parede ventricular foram significativamente mais baixas no grupo de tratamento combinado do que no grupo de monoterapia. 6 semanas mais tarde, as taxas de sobrevivência dos ratos nos grupos de tratamento combinado com sildenafila, beraprost e beraprost foram significativamente mais elevadas, 30% no grupo de controlo, 90% no grupo de sildenafila, 80% no grupo de beraprost, e 100% no grupo de tratamento combinado. A sildenafila dilata a vasculatura pulmonar aumentando o GMPc endotelial, enquanto que a beraprosta dilata a vasculatura pulmonar aumentando o AMPc. E verificou-se que a combinação de ambos os medicamentos aumentou os níveis intracelulares de cGMPc mais do que apenas a sildenafila e aumentou os níveis intracelulares de cAMPc mais do que apenas a beraprosta. Assim, os dois medicamentos reduziram sinergicamente a vasculatura pulmonar dilatada e a hipertensão pulmonar tratada. Ikeda21 et al. observaram alterações hemodinâmicas em seis pacientes com hipertensão pulmonar moderada a grave com beraprost oral e beraprost oral e sildenafil no período imediato pós-dose. Os parâmetros hemodinâmicos mostraram uma redução significativa da pressão média da artéria pulmonar e da resistência vascular pulmonar no grupo combinado, em comparação com o grupo só com a gema, e a redução destes parâmetros durou mais tempo com a terapia combinada do que com a gema só com a gema. Relatos de casos de tratamento bem sucedido da hipertensão pulmonar grave com beprostol em combinação com sildenafil não são incomuns22-24 , mas faltam ensaios clínicos em larga escala para confirmar a sua eficácia e segurança a longo prazo. V. CONCLUSÃO A Beprost é um análogo de prostaciclina oralmente activo que pode melhorar a tolerância ao exercício com utilização a curto prazo, mas tem uma eficácia fraca a longo prazo. Pode melhorar o prognóstico em pacientes com CTEPH. Espera-se que a terapia combinada seja uma opção de tratamento eficaz, segura e económica.