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Data da revisão.
Propofol Tenofovir Fumarate Tablets Instruções
Por favor, leia atentamente as instruções e utilize sob supervisão médica
Nome da droga
Nome genérico: Tenofovir alafenamide Fumarate Tablets
Nome inglês: Tenofovir alafenamide Fumarate Tablets
Hanyu Pinyin: Fumasuan Bingfentinuofuwei Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o tenofovir propofol fumarate.
Nome químico: Prop-2-yl N-[(S)-({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl]-oxo}methyl)(fenoxy)phosphoryl]-l-alanina éster, (2E)-mas-2- ácido fenóico (2:1)
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C21H29O5N6P-½(C4H4O4)
Peso molecular: 534,50
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida com película redonda amarela, depois de removido o revestimento, aparece branca ou esbranquiçada.
Indicações
Os comprimidos de fumarato de Tenofovir Propofol são indicados para o tratamento da hepatite B crónica em adultos e adolescentes (a partir dos 12 anos de idade, peso mínimo de 35 kg) (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Especificação
25mg (como propofol tenofovir)
Dosagem]
O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente na gestão da hepatite B crónica.
Adultos e adolescentes (com 12 anos ou mais e pesando pelo menos 35 kg): um comprimido uma vez por dia. Tomar por boca. Para ser levado com comida.
Doses em falta
Se uma dose de tenofovir propofol fumarate for perdida e o tempo habitual de dosagem tiver decorrido menos de 18 horas, o paciente deve tomar uma dose o mais cedo possível e retomar o horário normal de dosagem. Se tiverem decorrido mais de 18 horas desde o tempo habitual de dosagem, o paciente não deve tomar a dose em falta, mas apenas retomar o horário normal de dosagem.
Se um doente vomitar dentro de 1 hora após ter tomado um comprimido de fumarato de propofol tenofovir, esse doente deve tomar outro comprimido. Se o doente vomitar mais de 1 hora depois de tomar o tenofovir disoproxil fumarate, o doente não precisa de tomar outro comprimido.
Populações especiais
Idosos
Não é necessário ajuste da dose de Tenofovir Propofol Fumarate Tablets para pacientes com 65 anos ou mais (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Deficiência renal
Não é necessário o ajuste da dose dos comprimidos de fumarato de tenofovir disoproxil para adultos ou adolescentes (idade mínima de 12 anos e peso mínimo de 35 kg) com uma depuração estimada de creatinina (CrCl) ≥ 15 mL/min ou com um CrCl<15 mL/min que estejam a receber hemodiálise.
No dia da hemodiálise, os comprimidos de fumarato de propofol tenofovir devem ser administrados após a conclusão do tratamento de hemodiálise (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Não há dose recomendada para administração em doentes com CrCl<15mL/min que não estejam a receber hemodiálise (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Deficiência hepática
Não é necessário o ajuste da dose de Tenofovir Propofol Fumarate Tablets para pacientes com deficiência hepática (ver [Precauções] e ver [Farmacologia e Toxicologia]).
População pediátrica
A segurança e eficácia do Tenofovir Propofol Fumarate Tablets não foi estabelecida em crianças com menos de 12 anos de idade ou com peso <35 kg. Não há dados disponíveis.
[Reacções adversas].
Resumo do perfil de segurança em pacientes estrangeiros
As reacções adversas foram avaliadas com base em dados de segurança agrupados de 2 estudos controlados de fase 3 no estrangeiro em que 866 pacientes infectados com HBV receberam propofol tenofovir 25 mg uma vez por dia de forma duplamente cega até à semana 96 (a duração média de exposição aos medicamentos em estudos cegos foi de 104 semanas). As reacções adversas mais frequentemente relatadas foram dores de cabeça (12%), náuseas (6%) e fadiga (6%). Após a semana 96, os pacientes continuaram a receber a sua forma original de tratamento cego ou receberam comprimidos de fumarato propofol tenofovir de rótulo aberto. Não foram identificadas outras reacções adversas no subgrupo de sujeitos tratados com comprimidos de fumarato de tenofovir disoproxil de rótulo aberto da semana 96 à semana 120 do período de dupla ocultação (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Quadro recapitulativo das reacções adversas
Foram identificadas as seguintes reacções adversas com a utilização do propofol tenofovir em doentes com hepatite B crónica (Quadro 1). As reacções adversas são listadas abaixo por órgão do sistema corporal e frequência de ocorrência com base na análise da semana 96 do estudo ultramarino. As frequências são definidas da seguinte forma: muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100 a <1/10), raras (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) ou muito raras (<1/10.000).
Quadro 1: Reacções adversas encontradas em sujeitos no estrangeiro com propofol tenofovir
Classificação dos órgãos do sistema Frequência Reacções adversas Reacções gastrointestinais Diarreia comum, vómitos, náuseas, dores abdominais, inchaço, flatulência Perturbações sistémicas e condições do local da droga Fadiga comum Perturbações neurológicas Muito comuns Dores de cabeça Perturbações comuns da pele e tecido subcutâneo Erupção comum, prurido Perturbações Hepatobiliares Aumento comum da alanina-aminotransferase Perturbações do tecido conjuntivo e músculo-esquelético Segurança em doentes da China continental Resumo das características
A avaliação das reacções adversas em doentes chineses do continente foi baseada em dados de segurança de 2 estudos fase 3 na China continental (227 doentes infectados com HBV na China continental no estudo receberam 25 mg de propofol tenofovir uma vez por dia) analisados até à semana 96. O perfil de segurança dos doentes com infecção pelo HBV na China continental que receberam propofol tenofovir foi geralmente consistente com o observado nos 2 estudos fase 3 no estrangeiro.
Nenhum dos pacientes na China continental suspendeu o tratamento propofol tenofovir devido a acontecimentos adversos.
Relatos de suspeita de reacções adversas
A comunicação de suspeitas de reacções adversas após a aprovação do medicamento é importante. Isto permite que o equilíbrio benefício/risco da utilização do fármaco seja controlado numa base contínua. Na China, os profissionais de saúde são obrigados a notificar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema nacional de notificação.
Contra-indicações]
Hipersensibilidade ao ingrediente activo ou a qualquer um dos excipientes listados abaixo: lactose alfa, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio reticulada, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol, talco e amarelo de óxido de ferro.
Precauções]
1. Deterioração da hepatite
Começo súbito após a interrupção do tratamento
Atenção: exacerbações agudas da hepatite (geralmente associadas a níveis elevados de HBVDNA plasmático) foram relatadas em pacientes que interromperam o tratamento da hepatite B. A maioria dos casos são auto-limitados, mas podem ocorrer exacerbações graves (incluindo resultados fatais) após a cessação do tratamento da hepatite B. A função hepática deve ser controlada regularmente através de acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos 6 meses após a cessação do tratamento da hepatite B. Se apropriado, poderá ser necessário retomar o tratamento da hepatite B.
Em doentes com doença hepática progressiva ou cirrose hepática, não é recomendada a interrupção do tratamento, uma vez que a exacerbação da hepatite após o tratamento pode levar à perda da função hepática. Os surtos de hepatite são particularmente graves e por vezes fatais em doentes com doença hepática descompensada.
Ataques súbitos durante o tratamento
As exacerbações espontâneas da hepatite B crónica são relativamente comuns e caracterizam-se por um aumento transitório da alanina-aminotransferase sérica (ALT). O ALT sérico pode aumentar em alguns pacientes após o início da terapia antiviral. Em doentes com doença hepática compensada, tais aumentos de ALT no soro não estão normalmente associados a concentrações aumentadas de bilirrubina sérica ou falência hepática. Os doentes com cirrose podem estar em maior risco de desenvolver insuficiência hepática depois de a hepatite ter progredido e devem, portanto, ser acompanhados de perto durante o tratamento.
2. transmissão HBV
Os pacientes devem ser informados de que os comprimidos de fumarato de propofol tenofovir não impedem o risco de transmissão do HBV através do contacto sexual ou da contaminação do sangue. Devem continuar a ser tomadas as medidas profilácticas adequadas.
3) Pacientes com doença hepática descompensada
Não existem dados sobre a segurança e eficácia dos comprimidos de fumarato de tenofovir disoproxil em doentes com doença hepática descompensada e infecção pelo HBV com uma pontuação de ChildPughTurcotte (CPT);9 (ou seja, grau C). Estes doentes podem estar em maior risco de desenvolver reacções hepáticas ou renais adversas graves. Por conseguinte, os indicadores e parâmetros hepatobiliares e renais devem ser acompanhados de perto nesta população de doentes (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
4. acidose láctica/severe hepatomegalia gordurosa
A acidose láctica e a hepatomegalia gordurosa grave, incluindo casos fatais, foram relatados quando tratados com análogos nucleósidos (incluindo fumarato de disoproxil de tenofovir ou outros precursores de tenofovir) isoladamente ou em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. O tratamento com comprimidos de fumarato de propofol tenofovir deve ser suspenso em qualquer doente cujos resultados clínicos ou laboratoriais sugiram acidose láctica ou hepatotoxicidade significativa (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo que as transaminases não sejam significativamente elevadas).
5. deficiência renal
Pacientes com depuração de creatinina <30mL/min
A utilização de comprimidos de fumarato de tenofovir propofol uma vez por dia em pacientes com CrCl ≥ 15 mL/min mas <30 mL/min e em pacientes com CrCl <15 mL/min que estão em hemodiálise foi determinada com base em dados farmacocinéticos muito limitados e modelação e simulação. Não existem dados de segurança disponíveis para a utilização de comprimidos de fumarato de propofol tenofovir no tratamento de doentes infectados com HBV com CrCl<30mL/min.
Os comprimidos de fumarato de tenofovir propofol não são recomendados para utilização em doentes com CrCl<15mL/min que não estejam a receber hemodiálise (ver [Dosagem]).
6. nefrotoxicidade
O risco potencial de nefrotoxicidade devido à exposição prolongada a baixos níveis de tenofovir como resultado da administração de propofol tenofovir não pode ser excluído (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
7. doentes co-infectados com HBV e vírus da hepatite C ou hepatite D
Não existem dados disponíveis sobre a segurança e eficácia dos comprimidos de fumarato de tenofovir propofol em doentes co-infectados com o vírus da hepatite C ou hepatite D. Devem ser seguidas orientações sobre a combinação de medicamentos para o tratamento da hepatite C (ver [Interacções medicamentosas]).
8. co-infecção com hepatite B e VIH
Os comprimidos de fumarato de propofol tenofovir não são recomendados para o tratamento da infecção pelo VIH-1, devido ao risco de desenvolver resistência ao VIH. A segurança e eficácia dos comprimidos de fumarato de tenofovir propofol em doentes co-infectados com HIV-1 e HBV ainda não foi estabelecida. Antes de iniciar o tratamento com fumarato de tenofovir disoproxil, todos os doentes infectados com HBV devem ser testados para anticorpos anti-HIV e, se positivo, deve ser usado o regime anti-retroviral combinado adequado recomendado para doentes co-infectados com o VIH-1.
9) Combinação com outras drogas
Os comprimidos de fumarato de tenofovir propofol não devem ser utilizados em combinação com produtos que contenham tenofovir propofol, fumarato de tenofovir disoproxil ou adefovir.
10. a intolerância à lactose
Os comprimidos de fumarato de tenofovir propofol contêm lactose alfa. Portanto, os pacientes que sofrem de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou um problema genético raro de má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
11. efeitos sobre a condução e a capacidade de operar máquinas
Os comprimidos de fumarato de propofol tenofovir não têm qualquer efeito ou têm um efeito negligenciável na capacidade de conduzir e operar máquinas. Os pacientes devem ser informados de que foi notificada vertigem durante o tratamento com fumarato de tenofovir disoproxil.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Não existem dados ou existem dados muito limitados sobre a utilização do propofol tenofovir em mulheres grávidas (menos de 300 resultados de gravidez). No entanto, há um grande número de dados sobre mulheres grávidas (mais de 1000 resultados de exposição) que indicam a ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal associada ao fumarato de tenofovir disoproxil.
No que respeita à toxicidade reprodutiva, os estudos com animais não demonstraram efeitos nocivos directos ou indirectos (ver [Toxicologia farmacológica]).
Se indicado, considerar a utilização de Tenofovir disoproxil Fumarate Tablets durante a gravidez.
Lactação
Não se sabe se o propofol tenofovir é segregado no leite humano. No entanto, resultados de estudos com animais mostraram que o tenofovir pode ser segregado no leite materno. Não existe informação suficiente sobre os efeitos do tenofovir em recém-nascidos/infantes.
Os riscos de amamentação de crianças não podem ser excluídos. Por conseguinte, os comprimidos de fumarato de tenofovir propofol não devem ser utilizados durante a amamentação.
Fertilidade
Não existem dados disponíveis sobre o efeito dos comprimidos de Propofol Fumarate Tenofovir na fertilidade humana. Estudos com animais não demonstraram que o propofol tenofovir possa ter um efeito nocivo sobre a fertilidade.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia do Tenofovir Propofol Fumarate Tablets não foi estabelecida em crianças com menos de 12 anos de idade ou com peso <35 kg. Não há dados disponíveis.
Uso Geriátrico]
Não é necessário ajuste da dose de Tenofovir Propofol Fumarate Tablets para pacientes com 65 anos ou mais (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Interacções medicamentosas]
Os estudos de interacção têm sido realizados apenas em adultos.
Os comprimidos de fumarato de tenofovir propofol não devem ser utilizados em combinação com medicamentos que contenham fumarato de tenofovir disoproxil, propofol tenofovir ou adefovir.
Medicamentos que podem afectar o propofol tenofovir
O Propofol tenofovir é transportado por Pgp e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). Espera-se que os medicamentos da classe do indutor P-gp reduzam as concentrações plasmáticas de propofol tenofovir, o que pode resultar numa perda de eficácia dos comprimidos de fumarato de propofol tenofovir (ver Quadro 2).
A combinação de comprimidos de fumarato de propofol tenofovir com drogas que inibem o Pgp e/ou BCRP pode aumentar as concentrações de plasma de propofol tenofovir.
In vitro, o propofol tenofovir é um substrato para OATP1B1 e OATP1B3. A distribuição in vivo do propofol tenofovir pode ser influenciada pela actividade do OATP1B1 e/ou do OATP1B3.
Efeito do propofol tenofovir sobre outros fármacos
In vitro, o propofol tenofovir não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, também não é um inibidor ou indutor do CYP3A.
In vitro, o propofol tenofovir não é um inibidor da difosfato de uridina humana glucuronosiltransferase (UGT) 1A1. Não é claro se o propofol tenofovir é um inibidor de outras enzimas UGT.
A informação sobre as interacções medicamentosas entre os comprimidos de fumarato de propofol tenofovir e as drogas que podem ser combinadas está resumida no Quadro 2 abaixo (“↑” indica um aumento, “↓” indica uma diminuição, “↔” indica nenhuma alteração; “b.i.d.” indica duas vezes por dia, “s.d.” indica uma dose única, “q.d.” indica uma vez por dia; “IV” indica uma via intravenosa). As interacções medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados com o uso de tenofovir de propofol ou interacções medicamentosas que podem ocorrer quando se utilizam comprimidos de fumarato de tenofovir de propofol.
Quadro 2: Interacções entre o propofol tenofovir e outros medicamentos
Efeito dos fármacos nos níveis de fármacos por área terapêuticaa,b.
Rácios médios (intervalo de confiança de 90%) de AUC, Cmax, Cmin na proposta anticonvulsivo carbamazepina em combinação com comprimidos de fumarato de propofol tenofovir
(300 mg dados por via oral, b.i.d.)
Propofol tenofovir c
(25mg dado oralmente, s.d.) Propofol tenofovir
↓Cmax0.43(0.36,0.51)
↓AUC0.45(0.40,0.51)
tenofovir
↓Cmax0.70(0.65,0.74)
↔AUC0.77(0.74,0.81) Combinação não recomendada. Oxcarbazepina
As interacções não foram estudadas com o fenobarbital.
Esperado.
↓ Propofol Tenofovir não é recomendado para combinação. As interacções fenitoínicas não foram estudadas.
Esperado.
↓ Propofol tenofovir não é recomendado para a co-administração. Midazolam d
(2,5 mg dados por via oral, s.d.)
Propofol tenofovirc
(25 mg dados oralmente, q.d.) Midazolam
↔Cmax1.02(0.92,1.13)
↔ AUC1.13(1.04,1.23) Não é necessário ajuste de dose para midazolam (administrado por via oral ou intravenosa). Midazolam d
(1 mg IV, s.d.)
Propofol tenofovir c
(25mg dado oralmente, q.d.) Midazolam
↔Cmax0.99 (0.89,1.11)
↔ AUC1.08(1.04,1.14) Sertralina antidepressiva
(50 mg dados por via oral, s.d.)
Propofol tenofovir e
(10 mg dado oralmente, q.d.) Propofol tenofovir
↔Cmax1.00(0.86,1.16)
↔ AUC0.96(0.89,1.03)
Tenofovir
Tenofovir ↔ Cmax1.10(1.00,1.21)
AUC1.02(1.00,1.04) ↔ AUC1.02(1.00,1.04)
↔Cmin1.01(0.99,1.03) Não é necessário ajuste de dose para os comprimidos de fumarato de tenofovir propofol ou sertralina. Sertralina
(50 mg dados por via oral, s.d.)
Propofol Tenofovir e
(10 mg dados oralmente, q.d.) Sertralina
↔Cmax1.14(0.94,1.38)
↔ AUC0.93(0.77,1.13) Antifungal Itraconazole
O Ketoconazole não foi estudado para interacção.
Esperado.
↑ Propofol tenofovir não é recomendado para combinação. Bacilo anti-risco rifampicina
Rifapentina
As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↓ Propofol tenofovir não é recomendado para co-administração. As interacções de Rifabutin não foram estudadas.
Esperado.
↓ Propofol tenofovir não é recomendado para co-administração. O sofosbuvir antiviral HCV (400 mg dado oralmente, q.d.) As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007 Não é necessário o ajuste da dose de tenofovir propofol fumarate tablets ou sofosbuvir. Ledipavir/sofosbuvir
(90mg/400mg dados por via oral, q.d.)
Propofol Tenofovir f
(25mg dado oralmente, q.d.) Ledipavir
↔Cmax1.01(0.97,1.05)
↔ AUC1.02(0.97,1.06)
Cmin1.02(0.98,1.07) ↔ Cmin1.02(0.98,1.07)
Sofosbuvir.
Sofosbuvir ↔ Cmax0,96(0,89,1,04)
AUC1.05(1.01,1.09) ↔ AUC1.05(1.01,1.09)
GS331007g
↔ Cmax1.08(1.05,1.11)
GS331007g ↔ AUC1.08(1.06,1.10)
Cmin1.10(1.07,1.12) ↔ Cmin1.10(1.07,1.12)
Propofol tenofovir
Cmax1.03(0.94,1.14) ↔ Cmax1.03(0.94,1.14)
AUC1.32(1.25,1.40) ↔ AUC1.32(1.25,1.40)
Tenofovir
↑Cmax1.62(1.56,1.68)
↑AUC1.75(1.69,1.81)
↑Cmin1.85(1.78,1.92) Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de fumarato de tenofovir propofol ou ledipavir/sofosbuvir. Sofosbuvir/vipatavir
(400 mg/100 mg dado pela boca, q.d.) As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007
↔ Vipatavir
↑ Propofol tenofovir não requer ajuste da dose dos comprimidos de fumarato de propofol tenofovir ou sofosbuvir/vipatasvir. Sofosbuvir/vipatasvir/vociclib (400mg/100mg/100mg/100mg+100mgi oralmente, q.d.)
Propofol tenofovir f
(25mg oralmente, q.d.) Sofosbuvir
↔Cmax0.95(0.86,1.05)
AUC1.01(0.97,1.06) ↔ AUC1.01(0.97,1.06)
GS331007g
↔ Cmax1.02(0.98,1.06)
AUC1.04(1.01,1.06) ↔ AUC1.04(1.01,1.06)
Vipatavir.
Cmax1.05(0.96,1.16) ↔ Cmax1.05(0.96,1.16)
AUC1.01(0.94,1.07) ↔ AUC1.01(0.94,1.07)
Cmin1.01(0.95,1.09) ↔ Cmin1.01(0.95,1.09)
Voxilivir.
Voxilivir ↔ Cmax0.96(0.84,1.11)
Voxilivir ↔ AUC0.94(0.84,1.05)
Cmin1.02(0.92,1.12) ↔ Cmin1.02(0.92,1.12)
Propofol tenofovir fumarate
↑Cmax1.32(1.17,1.48)
↑AUC1.52(1.43,1.61) Não é necessário ajuste de dose para os comprimidos de fumarato de propofol tenofovir ou sofosbuvir/velpatasvir/vosrevir. As interacções não foram estudadas com o suplemento herbal St John’s Wort (Hypericumperforatum).
Esperado.
↓ Propofol tenofovir não é recomendado para co-administração. Norgestrel contraceptivo oral
(0,180mg/0,215mg/0,250mg dado por via oral, q.d.)
Etinilestradiol
(0,025mg dado por via oral, q.d.)
Propofol Tenofovir c
(25mg dado oralmente, q.d.) Norgestromin
↔Cmax1.17(1.07,1.26)
↔AUC1.12(1.07,1.17)
Cmin1.16(1.08,1.24) ↔ Cmin1.16(1.08,1.24)
Methylnortriptyline
↔ Cmax1.10(1.02,1.18)
AUC1.09(1.01,1.18) ↔ AUC1.09(1.01,1.18)
Cmin1.11(1.03,1.20) ↔ Cmin1.11(1.03,1.20)
Etinilestradiol
Cmax1.22(1.15,1.29) ↔ Cmax1.22(1.15,1.29)
AUC1.11(1.07,1.16) ↔ AUC1.11(1.07,1.16)
↔Cmin1.02(0.93,1.12) Não foi necessário nenhum ajuste de dose para os comprimidos de fumarato de tenofovir propofol ou norgestim/ethinyl estradiol. a. Todos os estudos de interacção foram realizados em voluntários saudáveis
b. Todos os cortes sem acção variam entre 70%143%
c. Foram realizados estudos utilizando um comprimido combinado de dose fixa de emtricitabina/propofol tenofovir
d. um substrato sensível de CYP3A4
e. Estudos que utilizam um comprimido combinado de dose fixa de everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir
f. Um estudo utilizando uma combinação emtricitabina/ribivirina/propofol tenofovir em dose fixa
g. Principais metabolitos de nucleósidos de sofosbuvir em circulação
h. Estudo com propofol tenofovir 40mg e emtricitabina 200mg
i. Estudos adicionais com fosamprenavir 100mg para atingir a exposição esperada ao fosamprenavir em doentes infectados com HCV.
[Overdose de drogas].
Se ocorrer uma overdose, os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais de toxicidade (ver [Reacções adversas]).
O tratamento da overdose com comprimidos de fumarato de tenofovir propofol requer medidas gerais de apoio, incluindo a monitorização de sinais vitais e a observação do estado clínico do paciente.
O tenofovir pode ser eficazmente desobstruído por hemodiálise com um factor de extracção de aproximadamente 54%. Não se sabe se o tenofovir pode ser removido por diálise peritoneal.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O fumarato de tenofovir propofol é um medicamento anti-hepatite B.
Mecanismo de acção
O fumarato de tenofovir propofol é um pró-fármaco para a fosforamidação do tenofovir (análogo de 2′-deoxiadenosina monofosfato). O fumarato de tenofovir propofol entra nos hepatócitos primários como um composto lipofílico permeável às células através de difusão passiva e absorção hepática das proteínas de transporte OATP1B1 e OATP1B3, que são hidrolisadas por carboxilesterase 1 a tenofovir, que é depois fosforilada por quinases celulares intracelulares para formar o metabolito farmacologicamente activo difosfato de tenofovir. O difosfato de tenofovir inibe a replicação do HBV integrando no ADN viral através da transcriptase inversa do HBV e terminando o cordão de ADN.
O difosfato de tenofovir é um fraco inibidor das polimerases de DNA de mamíferos, incluindo a polimerase de DNA mitocondrial γ, e não se demonstrou ser tóxico para as mitocôndrias em cultura celular.
Actividade antiviral
A actividade antiviral do fumarato de tenofovir propofol foi avaliada num ensaio de transfecção transitória em células HepG2 contra um isolado clínico de HBV representando o genótipo A-H. O EC50 (meia concentração efectiva) de tenofovir propofol fumarato variou entre 34,7 e 134,4 nM com uma média global de 86,6 nM e um CC50 (meia concentração citotóxica) acima de 44.400 nM. Não se observaram efeitos antagónicos nos ensaios celulares de tenofovir em combinação com inibidores de transcriptase inversa de nucleósidos HBV (entecavir, lamivudina, telbivudina).
Resistência às drogas
Numa análise conjunta dos ensaios 108 e 110 em indivíduos tratados pela primeira vez ou previamente tratados com fumarato de propofol tenofovir, para descobertas virológicas na semana 48 (HBV ADN ≥ 69 IU/mL [400 cópias/mL] em 2 visitas consecutivas após o ADN HBV ter < 69 IU/mL, ou ADN HBV aumentado em 1,0log10 de (1.0log10 ou maior aumento do ADN HBV a partir do nadir) ou sujeitos com ADN HBV ≥ 69 UI/mL na semana 24 ou descontinuação precoce depois disso, a análise da resistência genotípica foi realizada em pares de linha de base e em isolados de HBV no tratamento. No tratamento, foram observadas substituições de aminoácidos no domínio estrutural da transcriptase inversa do HBV em alguns isolados do HBV (5/20) (todos ocorreram em posições polimórficas); contudo, não foram observadas substituições específicas de incidência suficientemente elevada associadas à resistência do tenofovir ao fumarato de propofol.
Cross-resistance
A actividade antiviral do fumarato de tenofovir propofol foi medida num ensaio de transfecção transitória de células HepG2 num grupo de isolados com mutações associadas à resistência à transcriptase inversa do inibidor da transcriptase do HBV. O HBV isola com a mutação associada à resistência à lamivudina rtM204V/I (±rtL180M±rtV173L) e as mutações associadas à resistência ao entecavir rtT184G, rtS202G ou rtM250V (no caso das mutações rtL180M e rtM204V) mostraram uma redução inferior a 2 vezes na susceptibilidade ao tenofovir com fumarato de propofol. O HBV isolados com mutações associadas à resistência do adefovir em rtA181T, rtA181V ou rtN236T também teve uma redução inferior a 2 vezes nos valores de EC50 para tenofovir com fumarato de propofol, mas as mutações duplas rtA181V e rtN236T tiveram uma redução de 3,7 vezes na susceptibilidade ao tenofovir com fumarato de propofol. A relevância clínica destas mutações não é clara.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Não foi observada genotoxicidade com fumarato de tenofovir propofol no teste Ames, no teste do linfoma do rato e no teste do micronúcleo do rato.
Toxicidade reprodutiva
Não foram observados efeitos na fertilidade, comportamento de acasalamento ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos dados desde 28 dias antes do acasalamento até ao período de acasalamento e em ratos fêmeas dados desde 14 dias antes do acasalamento até ao 7º dia de gestação numa dose equivalente a 155 vezes a dose humana (em termos de área de superfície corporal) de fumarato propofol de tenofovir.
No ensaio de toxicidade para o desenvolvimento embrionário, não se observou qualquer deficiência na fertilidade ou toxicidade embrionária em ratos e coelhos prenhes administrados oralmente 25, 100 e 250 mg/kg/dia e 10, 30 e 100 mg/kg/dia de propofol fumarato de tenofovir durante a fase de organogénese (dias 6-17 de gestação em ratos e dias 7-20 de gestação em coelhos), e o NOAEL para toxicidade embrionária em ratos e coelhos foi (dose sem efeitos adversos observados) para o tenofovir propofol fumarate em doses equivalentes a 1 e 51 vezes a dose diária recomendada para humanos, respectivamente. O fumarato de propofol tenofovir foi rapidamente convertido em tenofovir; a exposição ao tenofovir foi medida em ratos e coelhos em 54 e 85 vezes a dose diária recomendada de tenofovir em humanos, respectivamente.
Devido à rápida conversão do fumarato de propofol tenofovir em tenofovir e à menor exposição ao tenofovir medida em ratos e ratazanas, dada a fumarato de propofol tenofovir em comparação com o tenofovir disoproxil (TDF), apenas foi realizado o teste de toxicidade perinatal em ratos com TDF. Foram administradas doses até 600 mg/kg/dia durante a lactação; não se observaram efeitos adversos nos descendentes no 7º dia de gestação e no 20º dia de lactação quando a exposição ao tenofovir foi aproximadamente 12 e 18 vezes a dose diária recomendada de tenofovir em fumarato de propofol humano, respectivamente.
Testes em ratos e macacos mostraram que o tenofovir pode ser segregado no leite materno. No 11º dia após a administração oral de TDF (dose máxima 600 mg/kg/dia) a ratos lactantes, as concentrações de leite atingiram um pico de aproximadamente 24% da concentração plasmática média dos animais do grupo de dose elevada. Após uma única injecção subcutânea de tenofovir 30 mg/kg em macacos lactantes, a concentração no leite era aproximadamente 4% da concentração plasmática e a exposição (AUC) era aproximadamente 20% da exposição plasmática.
Carcinogenicidade
O fumarato de tenofovir propofol foi rapidamente convertido em tenofovir em ratos e ratos após a administração e a exposição destes últimos foi inferior à exposição do tenofovir após a administração de TDF, pelo que apenas o TDF foi utilizado para o teste de carcinogenicidade. No teste de carcinogenicidade de administração oral a longo prazo, a exposição ao tenofovir foi até aproximadamente 10 vezes (ratos) e 4 vezes (ratos) a exposição ao tenofovir numa dose terapêutica (300 mg) para a infecção humana crónica por hepatite B com fumarato de tenofovir disoproxil, e esta exposição foi aproximadamente 151 vezes (ratos) e 50 vezes (ratos) a exposição ao tenofovir numa dose terapêutica para o fumarato de tenofovir disoproxil humano. A incidência de adenomas hepáticos foi aumentada em ratos fêmeas em doses elevadas (aproximadamente 151 vezes a dose terapêutica humana de tenofovir em fumarato de propofol). Os resultados do teste de carcinogenicidade em ratos foram negativos.
Outros
Foi observada uma ligeira a ligeira infiltração de células mononucleares uveais posteriores de gravidade semelhante em cães que receberam fumarato de propofol de tenofovir durante 3 e 9 meses consecutivos; reversível após um período de recuperação de três meses. No NOAEL para toxicidade ocular, as exposições sistémicas ao tenofovir canino e ao fumarato de tenofovir propofol foram 5 e 14 vezes superiores às do tenofovir e do fumarato de tenofovir propofol na dose diária recomendada de fumarato de tenofovir propofol em humanos, respectivamente.
Farmacocinética]
Drug Therapy Group: medicamento antivirais sistémico, inibidores de transcriptase reversa de nucleótidos e nucleosídeos; código ATC: J05AF13.
Absorção
Após a administração oral de comprimidos de fumarato de propofol tenofovir a doentes adultos com hepatite B crónica no estado de jejum, foram observadas concentrações plasmáticas máximas de propofol tenofovir a aproximadamente 0,48 horas pós-dose. Com base na análise farmacocinética da população de sujeitos da Fase 3 de CHB no estrangeiro, a AUC0-24 média em estado estacionário para propofol tenofovir (N=698) e tenofovir (N=856) foi de 0,22µg-hr/mL e 0,32µg-hr/mL, respectivamente. Cmax em estado estacionário para propofol tenofovir e tenofovir Uma única dose de comprimidos de fumarato de propofol tenofovir administrada com uma refeição rica em gordura aumentou a exposição ao propofol tenofovir em 65% em relação à condição de jejum.
O AUC0-24 médio em estado estacionário para o propofol tenofovir (N=180) e tenofovir (N=225) foi de 0,17µg-hr/mL e 0,26µg-hr/mL, respectivamente, baseado na análise farmacocinética de uma população de indivíduos CHB na China Continental durante a fase 3. Cmax foram 0,18 e 0,02µg/mL, respectivamente.
Distribuição
A ligação do propofol tenofovir às proteínas plasmáticas humanas foi aproximadamente 80% nas amostras recolhidas durante o ensaio clínico. A ligação do tenofovir às proteínas de plasma humano era inferior a 0,7% e era independente da concentração na gama de 0,01-25µg/mL.
Biotransformação
O metabolismo é a principal via de eliminação do propofol tenofovir nos humanos, representando >80% da dose oral. Estudos in vitro mostraram que o propofol tenofovir é metabolizado ao tenofovir (o principal metabolito) através de carboxilesterase-1 em hepatócitos e histone A em PBMCs e macrófagos. In vivo, o propofol tenofovir é hidrolisado intracelularmente para formar o tenofovir (o metabolito principal), que é fosforilado para formar o metabolito activo difosfato de tenofovir.
In vitro, o propofol tenofovir não é metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. Quantidades muito pequenas de propofol tenofovir são metabolizadas pelo CYP3A4.
Eliminação
A excreção renal de propofol tenofovir intacto é a via secundária, com eliminação na urina numa dose de <1%. O propofol tenofovir é eliminado principalmente após o metabolismo ao tenofovir. A meia-vida média de plasma de propofol tenofovir e tenofovir é de 0,51 e 32,37 horas, respectivamente. O tenofovir é eliminado do corpo pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular activa.
Linearidade/não-linearidade
A exposição ao propofol tenofovir é proporcional à dose na gama de doses de 8 a 125 mg.
Farmacocinética em populações especiais
Idade, sexo e grupo étnico
Não foram identificadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética listada de acordo com a idade ou grupo étnico. As diferenças farmacocinéticas de acordo com o sexo não foram consideradas clinicamente relevantes.
Deficiência hepática
Em pacientes com graves deficiências hepáticas, as concentrações plasmáticas totais de propofol tenofovir e tenofovir foram inferiores aos valores correspondentes observados em indivíduos com função hepática normal. Após ajustamento para ligação de proteínas, as concentrações plasmáticas de propofol tenofovir não ligadas (livres) em pacientes com graves deficiências hepáticas eram semelhantes às de pacientes com função hepática normal.
Deficiência renal
No estudo do propofol tenofovir, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do propofol tenofovir ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência renal grave (estimativas CrCl >15 mas <30 mL/min).
População pediátrica
A farmacocinética do propofol tenofovir e tenofovir foi avaliada em adolescentes ingénuos infectados com HIV1 que receberam propofol tenofovir (10 mg) administrado como um comprimido combinado em dose fixa (E/C/F/TAF; Genvoya) de elvitegravir, cobicistato e emtricitabina. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do propofol tenofovir ou tenofovir entre adolescentes infectados com o VIH1 e sujeitos adultos.
Storage】Storage abaixo 30℃.
Package】Polyvinyl pastilhas duras farmacêuticas sólidas de cloreto e folha de alumínio farmacêutica, mais saco laminado farmacêutico de poliéster/alumínio/polietileno e saco sólido de papel farmacêutico com dessecante de gel de sílica, 10 pastilhas/placa, 3 placas/saco, 1 saco/caixa.
【Validity】24 meses
【Execution norma
【Approval number】
[Titular da autorização de introdução no mercado
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