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Selegiline Metformin Tablets Instruções
Ler atentamente as instruções e utilizar sob a supervisão de um médico
Advertência: Acidose láctica
Para avisos de caixa negra completa, consulte a secção [Precauções] do manual de instruções.
1. acidose láctica é uma complicação rara mas grave que pode ocorrer como resultado da acumulação de metformina durante o tratamento com este produto. O risco de ocorrência é aumentado na presença de sepsis, desidratação, consumo excessivo de álcool, danos hepáticos, danos renais e insuficiência cardíaca congestiva aguda.
2. os episódios estão associados apenas a sintomas não específicos, incluindo mal-estar geral, mialgia, dispneia, sonolência aumentada e desconforto abdominal não específico. Testes laboratoriais anormais incluem diminuição do pH, aumento do intervalo de aniões e níveis elevados de lactato de sangue.
3. uma vez suspeita de acidose, o paciente deve ser imediatamente retirado do produto e hospitalizado.
Nome da droga].
Nome genérico: Selegiline Metformin Tablets (II)
Sitagliptin Metformin Tablets (III)
Nome em inglês: Sitagliptin Phosphate and Metformin Hydrochloride Tablets (II)
Fosfato de Sitagliptin e Hidrocloreto de Metformina Tablets (Ⅲ)
Hanyu Pinyin: Xigelieting Erjiashuanggua Pian (Ⅱ)
Xigelieting Erjiashuanggua Pian (Ⅲ)
Ingredientes
Xigelieting Erjiashuanggua Pian (III) é uma preparação composta constituída por Fosfato de Xigelieting e Cloridrato de Metformina.
Nome químico: 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetra-hidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolona[4,3-a]fosfato de pirazina (1:1) monohidrato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C16H15F6N5O-H3PO4-H2O
Peso molecular: 523,32
Cloridrato de metformina Denominação química: 1,1-dimetilbiguanida Cloridrato de 1,1-dimetilbiguanida
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C4H11N5-HCl
Peso molecular: 165,63
Propriedades]
Comprimidos Sitagliptin Metformin (II): Este produto é um comprimido revestido com o logótipo “L50” gravado de um lado e sem logótipo do outro lado.
Comprimidos Sitagliptin Metformin (III): Este produto é um comprimido revestido com o logótipo “L72” gravado de um lado e sem logótipo do outro lado.
Indications】.
Pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 a serem tratados com a combinação de selegilina e comprimidos de metformina.
Especificações]
Comprimidos de Selegilina Metformina (II): cada comprimido contém Selegilina Fosfato 50mg (como Selegilina) e Cloridrato de Metformina 850mg.
Selegiline Metformin Tablets (Ⅲ): cada comprimido contém Selegiline phosphate 50mg (em selegilina) e Metformin Hydrochloride 1000mg.
[Dosagem].
Recomendações gerais.
Ao utilizar este produto para terapia com glucose-lowering, devem ser administradas doses individualizadas de acordo com o regime de tratamento actual do paciente, o grau de eficácia da terapia, e o grau de tolerância ao medicamento, mas não excedendo a dose diária máxima recomendada de selegilina fosfato 100mg e metformina 2000mg.
O método habitual de administração é duas vezes por dia com uma refeição e a dose deve ser aumentada gradualmente para reduzir os efeitos secundários gastrointestinais relacionados com a metformina.
Recomendação de dosagem.
A dose inicial deste produto é determinada pelo actual regime de tratamento do paciente. Tomar a droga duas vezes por dia com uma refeição. As doses de drogas alternativas são.
50mg Selegiline/ 850mg Metformin Hydrochloride
50mg Selegiline/ 1000mg Metformin Hydrochloride
Para pacientes com fraco controlo glicémico apenas sobre metformina.
Para pacientes com fraco controlo glicémico apenas da metformina, a dose inicial deste produto deve fornecer uma dose de selegilina de 50mg duas vezes por dia (dose total diária de 100mg) mais a dose de metformina actualmente a ser tomada.
Para pacientes que estão a receber tratamento concomitante com selegilina e metformina e que requerem agora uma mudança de regime de tratamento.
Para pacientes que estão a ser tratados com selegilina e metformina e que requerem agora uma mudança de regime de tratamento, a dose inicial deste produto pode ser seleccionada com base na dose de selegilina e metformina que o paciente está actualmente a tomar.
(Este produto está disponível nos tamanhos 50mg de selegilina/ 850mg de metformina cloridrato e 50mg de selegilina/ 1000mg de metformina cloridrato e não é indicado para outros pacientes que necessitem de ajuste de dose, por exemplo, pacientes com insuficiência renal).
As recomendações para a dosagem em doentes com insuficiência renal são as seguintes.
Como este produto contém metformina, a função renal deve ser avaliada antes de se iniciar o tratamento com este produto e deve ser avaliada periodicamente após o início do tratamento.
Este produto está contra-indicado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular (eGFR) <45 mL/min/1,73 m2 (ver Contra-indicações e Precauções).
Recomenda-se que a dose de metformina seja ajustada de acordo com o nível de eGFR do paciente. Não é necessário ajuste da dose para pacientes com eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2; para pacientes com eGFR 45-59 mL/min/1,73 m2, recomenda-se a redução da dose conforme apropriado para o paciente; para pacientes com eGFR< 45 mL/min/1,73 m2 é contra-indicado.
Interrupção devido a estudos de imagem de contraste iodado.
Uma vez que contém metformina, tem de ser interrompido no ou antes do estudo de imagens de contraste iodado em pacientes com eGFR ≥ 45 a <60 mL/min/1,73 m2 , em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca, ou em pacientes que irão receber meios de contraste iodado intra-arterial. Reavaliar o eGFR 48 horas após a imagiologia; reiniciar este produto se a função renal for apropriada (ver PRECAUÇÕES).
[Reacções adversas] De acordo com a literatura
Experiência em ensaios clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições diferentes, a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos para um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência de reacções adversas em ensaios clínicos para outro medicamento, e a incidência de reacções adversas em ensaios clínicos não reflecte necessariamente a incidência de reacções adversas na prática clínica.
Terapia de combinação de selegilina e metformina
Terapia de combinação inicial
Num ensaio de 24 semanas com placebo controlado por análise, no qual os doentes receberam um regime inicial de selegilina 50 mg duas vezes por dia em combinação com metformina 500 mg ou 1000 mg duas vezes por dia, a incidência de reacções adversas (independentemente da avaliação do investigador quanto à causalidade) em doentes do grupo de tratamento combinado em ≥5% (e com uma incidência superior à dos doentes tratados com placebo) pode ser vista em Quadro 1.
Quadro 1 Terapia inicial de combinação com selegilina e metformina.
Reacções adversas que ocorrem em ≥5% dos pacientes do grupo de tratamento combinado (e que ocorrem mais frequentemente do que nos pacientes que recebem placebo)
(independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador)1 Número de doentes (%) Placebo Selegiline
100 mg q.d. Metformina 500 ou 1000 mg b.i.d. 2 Selegilina 50 mg b.i.d. + metformina 500 ou 1000 mg b.i.d. 2 N=176N=179N=364N=372 Diarreia7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) Infecção do tracto respiratório superior9 (5,1) 8 ( 4,5) 19 (5,2) 23 (6,2) Dores de cabeça5 (2,8) 2 (1,1) 14 (3,8) 22 (5,9) Observações: 1: Intenção de tratar a população
2: Os dados dos doentes que receberam doses mais baixas ou mais altas de metformina foram agrupados
Terapia de combinação com a adição de selegilina à metformina
Num ensaio de 24 semanas controlado com placebo, os pacientes com diabetes tipo 2 que ainda estavam mal controlados na monoterapia com metformina foram aleatorizados para a adição de selegilina ou tratamento com placebo. Destes, 464 pacientes tratados com metformina adicionaram selegilina 100mg uma vez por dia e 237 pacientes receberam metformina mais placebo. Sitagliptin fosfato 100 mg diários era bem tolerado em doentes com diabetes tipo 2 que recebiam monoterapia de metformina. Nos pacientes tratados com selegilina e metformina, a incidência global de eventos adversos foi semelhante à dos pacientes tratados com placebo e metformina. Não houve eventos adversos com uma incidência de ≥5% (e uma incidência maior do que nos pacientes do grupo de tratamento com placebo mais metformina) no grupo de tratamento com selegilina e metformina combinada (independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade).
Hipoglicémia e eventos adversos gastrointestinais
Dois ensaios controlados por placebo estudaram o tratamento combinado de selegilina e metformina.
A incidência de hipoglicemia relatada pelos pacientes no grupo de tratamento combinado (independentemente da avaliação do investigador da causa da ocorrência de hipoglicemia) foi semelhante à dos pacientes do grupo de tratamento metformina + placebo. Os eventos adversos de hipoglicémia no estudo foram determinados com base em todos os relatos de hipoglicémia sintomática; não foi necessária a medição concomitante dos níveis de glicose no sangue. Ver quadro 2.
Em pacientes tratados com a combinação de selegilina e metformina, a incidência de eventos adversos gastrointestinais programados foi semelhante à dos pacientes tratados com monoterapia de metformina. Ver quadro 2.
Quadro 2 Hipoglicémia e eventos adversos gastrointestinais programados notificados por doentes no grupo de tratamento combinado
(independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador)1 Número de pacientes (%) Estudos em que selegilina + metformina foi o tratamento inicial Estudos em que a selegilina foi adicionada ao tratamento com metformina Placebo selegilina
100 mg q.d. metformina 500 ou 1000 mg b.i.d. 2 selegilina 50 mg b.i.d. + metformina 500 ou 1000 mg b.i.d. 2 placebo + metformina ≥ 1500 mg/dia selegilina
100 mg q.d. + metformina ≥ 1500 mg/dia N=176N=179N=364N=372N=237N=464 Hipoglicémia1 (0,6) 1 (0,6) 3 (0,8) 6 (1,6) 5 (2,1) 6 (1,3) Diarreia7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) 6 (2,5) 11 ( 2,4) Náusea2 (1,1) 2 (1,1) 20 (5,5) 18 (4,8) 2 (0,8) 6 (1,3) Vómito1 (0,6) 0 (0,0) 2 (0,5) 8 (2,1) 2 (0,8) 5 (1,1) Dor abdominal14 (2,3) 6 (3,4) 14 (3,8) 11 (3,0) 9 (3,8) 10 (2,2) Observações: 1: No estudos com tratamento inicial, os sintomas de dor abdominal dos pacientes incluíam o desconforto abdominal.
2: Os dados dos doentes que receberam doses mais baixas ou mais altas de metformina foram agrupados.
Selegilina em combinação com metformina e glimepiride
Num ensaio controlado com placebo durante 24 semanas, pacientes com diabetes tipo 2 tratados com glimepiride ≥4 mg/dia e metformina ≥1500 mg/dia mas com controlo glicémico deficiente foram randomizados para a adição de selegilina 100 mg/dia e tratamento com placebo (fosfato de selegilina, N=116; placebo, N=113). As reacções adversas que ocorreram em ≥5% dos doentes tratados com fosfato de sitagliptin (e foram mais comuns do que nos doentes que receberam placebo) (independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade) foram: hipoglicemia (Quadro 3) e dores de cabeça (6,9%, 2,7%).
Selegilina em combinação com metformina e rosiglitazona
Num estudo controlado por placebo, o fosfato de sitagliptin 100 mg foi utilizado como terapia adicional em doentes com diabetes tipo 2 tratados com metformina e rosiglitazona mas com um controlo glicémico deficiente (fosfato de sitagliptin, N=181; placebo, N=97). Na semana 18, as reacções adversas (independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade) que foram relatadas em ≥5% em doentes do grupo tratado com sitagliptin (N=170) e foram mais comuns do que em doentes que receberam placebo (N=92) foram: infecção do tracto respiratório superior (fosfato de sitagliptin, 5,5%; placebo, 5,2%) e nasofaringite (6,1%, 4,1%). Na semana 54, as reacções adversas comunicadas com uma incidência de ≥5% entre os doentes do grupo tratado com sitagliptin e mais comuns do que entre os doentes que receberam placebo (independentemente da avaliação do investigador quanto à causalidade) foram: infecção do tracto respiratório superior (fosfato de sitagliptin, 15,5%; placebo, 6,2%), nasofaringite (11,0%, 9,3%), edema periférico (8,3%, 5,2%), e dor de cabeça ( 5.5%, 4.1%).
Sitagliptin em combinação com metformina e insulina
Num estudo de 24 semanas controlado por placebo, o fosfato de sitagliptin 100 mg foi utilizado como terapia adicional em doentes com diabetes tipo 2 que receberam metformina (≥1500 mg/dia) e doses estáveis de insulina mas tinham um controlo glicémico deficiente. O efeito adverso (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) que ocorreu em ≥5% dos pacientes tratados com fosfato de sitagliptin e foi mais comum do que nos pacientes que receberam placebo (N=233) foi a hipoglicémia (ver Quadro 3). Noutro estudo de 24 semanas de selegilina como terapia adicional com intensificação concomitante da insulina (com ou sem metformina), o único efeito adverso que ocorreu com uma incidência de ≥1% e foi maior no grupo de selegilina combinada com metformina do que no grupo de tratamento com placebo combinado com metformina foi o vómito (selegilina combinada com metformina, 1,1%; placebo combinado com metformina, 0,4%; grupo de tratamento com metformina, 0,4% ).
Hipoglicémia
A percentagem de doentes que relataram pelo menos uma reacção adversa hipoglicémica (independentemente da avaliação do investigador quanto à causalidade) foi mais elevada quando o fosfato de selegilina e a metformina foram dados em combinação com sulfonilureia ou insulina do que a percentagem observada com placebo e metformina dados concomitantemente com sulfonilureia ou insulina (ver Quadro 3).
Quadro 3 Incidência e proporção de hipoglicemia em estudos clínicos controlados por placebo de fosfato de selegilina e metformina em combinação com a administração concomitante de glimepirida ou insulina1 (independentemente da avaliação de causalidade do investigador) Adicionado a glimepirida + metformina (24 semanas) Fosfato de selegilina 100 mg + metformina + glimepirida Placebo + metformina + glimepirida N=116N=113 Total (%) 19 (16,4) 1 (0,9) Incidência (eventos/paciente-ano) 20.820,02 Grave (%) 0 (0,0) 0 (0,0) Adicionar à insulina + metformina (24 semanas) Fosfato de selegilina 100 mg + metformina + placebo de insulina + metformina + insulina N=229N=233 Total (%) 35 (15,3) 19 ( 8,2) Incidência (eventos/paciente-ano) 20.980,61 Grave (%) 1 (0,4) 1 (0,4) Observações: 1: Efeitos adversos da hipoglicémia foram relatados com base na hipoglicémia sintomática total; não foram necessárias medições contemporâneas da glicemia: intenção de tratar a população.
2: Com base no número total de eventos (ou seja, um paciente pode ter vários eventos). § Um evento hipoglicémico grave é definido como um evento que requer apoio médico ou a presença de um nível reduzido de consciência ou inconsciência ou convulsões.
No estudo da combinação de fosfato de selegilina e metformina e rosiglitazona, a incidência global de hipoglicemia nos doentes foi de 2,2% durante as 18 semanas de tratamento com a adição de fosfato de selegilina e 0,0% nos doentes com a adição de placebo. Durante o período de 54 semanas, a incidência global de hipoglicémia foi de 3,9% em doentes com adição de fosfato de sitagliptin e de 1,0% em doentes com adição de placebo.
Pancreatite
Numa análise conjunta de 19 ensaios clínicos duplo-cegos contendo dados de 10246 doentes aleatorizados a selegilina 100 mg diários (N=5429) ou o correspondente tratamento (activo ou placebo) de controlo (N=4817), a incidência de eventos de pancreatite aguda não julgados foi de 0,1/100 pacientes-ano em cada grupo de tratamento (total de 4708 pacientes-ano no grupo de tratamento de selegilina) de 4 pacientes tiveram um acontecimento adverso e 4 pacientes tiveram um acontecimento adverso de um total de 3942 pacientes-anos no grupo de controlo). Ver também o estudo de segurança cardiovascular TECOS abaixo. (Ver Precauções, Pancreatite).
Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais ou ECG (incluindo intervalo QTc) com a combinação de selegilina e metformina.
Efeitos adversos de cada ingrediente activo na combinação de selegilina metformina
Reacções adversas relatadas à selegilina
O evento adverso que ocorreu numa incidência de ≥5% em pacientes tratados com monoterapia selegilina e foi mais comum do que em pacientes que receberam placebo (ignorando a avaliação de causalidade do investigador) foi a nasofaringite.
Reacções adversas* relatadas à metformina
As reacções adversas relatadas com uma incidência de >5% em doentes tratados com metformina e mais comuns do que em doentes que receberam placebo (independentemente da causalidade) foram diarreia, náuseas/vómitos, flatulência, desconforto abdominal, dispepsia, debilidade e dor de cabeça. Outras raras são fezes anormais, hipoglicemia, mialgia, tonturas, unhas anormais, erupção cutânea, aumento do suor, sabor anormal, desconforto no peito, calafrios, sintomas semelhantes aos da gripe, afrontamentos, palpitações e perda de peso. A metformina reduz a absorção de vitamina B12, mas raramente causa anemia. É raro que este produto provoque acidose láctica na gama de doses terapêuticas.
Estudos de segurança cardiovascular TECOS
No Ensaio de Selegilina para Avaliação de Resultados Clínicos Cardiovasculares (TECOS), 7332 pacientes na população com intenção de tratar receberam selegilina 100 mg uma vez por dia (50 mg uma vez por dia, se a taxa de filtração glomerular de base estimada (eGFR) foi ≥30 e <50 mL/min/1,73 m2) e 7339 pacientes na população com intenção de tratar receberam placebo. Estes dois tratamentos de estudo foram complementados com tratamentos convencionais destinados a melhorar os factores de risco da hemoglobina glicosilada (HbA1c) e cardiovascular (CV). A população do estudo consistiu em 2004 de pacientes com idades compreendidas entre ≥75 anos (970 tratados com selegilina e 1034 tratados com placebo). A incidência global de eventos adversos graves em pacientes tratados com selegilina foi semelhante à dos pacientes tratados com placebo. Uma avaliação pré-estabelecida das complicações relacionadas com a diabetes mostrou taxas semelhantes entre grupos de tratamento, incluindo infecções (18,4% e 17,7% em pacientes tratados com selegilina e placebo, respectivamente) e insuficiência renal (1,4% e 1,5% em pacientes tratados com selegilina e placebo, respectivamente). As características dos acontecimentos adversos entre os doentes ≥75 anos de idade eram largamente semelhantes às da população em geral.
Na população com intenção de tratar, a incidência de hipoglicemia grave foi de 2,7% e 2,5% em pacientes tratados com selegilina e placebo, respectivamente, entre os pacientes que utilizam insulina e/ou sulfonilureia na linha de base, e 1,0% e 0,7% em pacientes tratados com selegilina e placebo, respectivamente, entre os pacientes que não utilizam insulina e/ou sulfonilureia na linha de base. A incidência de eventos de pancreatite confirmada foi de 0,3% e 0,2% em pacientes tratados com selegilina e placebo, respectivamente. A incidência de eventos malignos confirmados pela adjudicação foi de 3,7% e 4,0% em pacientes tratados com selegilina e placebo, respectivamente.
Experiência pós-comercialização.
Foram comunicadas reacções adversas adicionais na sequência da utilização comercial deste produto ou de um dos seus componentes, sitagliptin, como descrito abaixo. Estas reacções adversas foram observadas com monoterapia com este produto ou selegilina e/ou em combinação com outros agentes hipoglicémicos. Como estas reacções são comunicadas espontaneamente por um número indeterminado de pessoas, geralmente não é possível estimar com fiabilidade a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.
Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, rubéola, vasculite cutânea e lesões cutâneas esfoliantes, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (ver Contra-indicações e Precauções, Sitagliptin fosfato, reacções alérgicas); pancreatite aguda, incluindo pancreatite hemorrágica e necrotizante letal e não letal (ver Precauções, Pancreatite); deterioração da função renal, incluindo pancreatite aguda insuficiência renal (por vezes exigindo diálise) (ver Contra-indicações e Precauções); aspergilose herpetiforme (ver Precauções, aspergilose herpetiforme); infecções das vias respiratórias superiores; níveis elevados de enzimas hepáticas; prisão de ventre; vómitos; dores de cabeça; artralgia grave e incapacitante; mialgia; dores nos membros; dores nas costas; prurido; úlceras de boca, estomatite; lesões hepáticas colestáticas, hepatocelulares e hepatocelulares mistas.
Testes laboratoriais
Fosfato de Sitagliptin
A incidência de reacções laboratoriais adversas em doentes tratados com selegilina e metformina (7,6%) foi semelhante à dos doentes tratados com placebo e metformina (8,7%). Na maioria mas não em todos os estudos, foi observado um pequeno aumento na contagem de glóbulos brancos devido a um pequeno aumento dos neutrófilos (uma diferença de aproximadamente 200 células/μL em relação ao placebo; a média de base para glóbulos brancos era de aproximadamente 6600 células/μL). As alterações nos parâmetros laboratoriais não foram consideradas clinicamente significativas.
Cloridrato de metformina
Num ensaio controlado de 29 semanas de metformina, foi observada uma diminuição das concentrações séricas de vitamina B12 anteriormente normais para níveis abaixo do normal em aproximadamente 7% dos pacientes sem manifestações clínicas. Esta diminuição dos níveis de vitamina B12 pode ser devida à metformina que interfere com a absorção de B12 pelo complexo de factores internos B12, no entanto, este fenómeno é muito raramente acompanhado de anemia. Resolve-se rapidamente após a descontinuação da metformina ou suplemento de vitamina B12 (ver PRECAUÇÕES – Cloridrato de Metformina).
Contra-indicações]
As contra-indicações a este produto (fosfato de selegilina / cloridrato de metiformina) incluem.
1 Deficiência renal grave (eGFR < 45 mL/min/1,73 m2) devido à presença de metformina neste produto (ver PRECAUÇÕES – Cloridrato de Metformina, Deficiência Renal).
2 Hipersensibilidade conhecida ao fosfato de sitagliptin, cloridrato de metformina ou qualquer outro componente deste produto (ver PRECAUÇÕES, fosfato de sitagliptin, reacções alérgicas e reacções adversas, experiência pós-comercialização).
3 Acidose metabólica aguda ou crónica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma.
O tratamento com este produto deve ser temporariamente interrompido em pacientes submetidos a estudos de imagem que requerem injecção intravascular de agentes de contraste contendo iodo, uma vez que tais agentes de contraste podem causar alterações agudas da função renal (ver PRECAUÇÕES: Cloridrato de Metformina).
Precauções]
Este produto
Este produto não deve ser utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou cetoacidose diabética.
Pancreatite: Pancreatite aguda, incluindo pancreatite hemorrágica ou necrotizante letal e não letal, tem sido relatada em doentes tratados com selegilina na experiência pós-comercialização (ver ADVERSE REACTIONS). Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas após o início da terapia de selegilina metformina. Em caso de suspeita de pancreatite, o produto deve ser imediatamente descontinuado e tratado em conformidade. A metformina selegilina não foi estudada em doentes com antecedentes de pancreatite. Não é claro se a utilização de selegilina metformina em pacientes com antecedentes de pancreatite aumenta o risco de pancreatite. Os pacientes devem ser informados dos sintomas característicos de pancreatite aguda: dor abdominal persistente e grave.
Insuficiência cardíaca: Uma associação entre a terapia com inibidores DPP-4 e a insuficiência cardíaca foi encontrada em estudos de segurança cardiovascular com dois outros inibidores DPP-4. Estes estudos avaliaram pacientes com diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares ateroscleróticas.
Em doentes com elevado risco de insuficiência cardíaca, os riscos e benefícios devem ser avaliados antes de se iniciar a terapia, tais como história prévia de insuficiência cardíaca e insuficiência renal, e os doentes devem ser observados quanto a sinais e sintomas durante o tratamento. Os pacientes devem ser informados dos sintomas típicos de insuficiência cardíaca e comunicá-los ao seu médico assim que desenvolverem os sintomas adequados. Se ocorrer insuficiência cardíaca, a gestão deve ser avaliada de acordo com os critérios de tratamento actuais e a descontinuação considerada.
O Ensaio de Selegilina para Avaliação de Resultados Clínicos Cardiovasculares (TECOS) foi um estudo randomizado de 14.671 pacientes na população com intenção de tratamento com HbA1c ≥6.5 a 8.0% e doença CV existente. Após um seguimento médio de 3 anos, a adição de dosagem de selegilina com terapia convencional não aumentou o risco de grandes eventos cardiovasculares adversos ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com os pacientes com diabetes tipo 2 que receberam apenas terapia convencional e não receberam dosagem de selegilina.
Monitorização da função renal: Tanto a metformina como a selegilina são conhecidas por serem excretadas principalmente através dos rins. À medida que o grau de insuficiência renal aumenta, o risco de acumulação de metformina no organismo e o desenvolvimento de acidose láctica aumenta em conformidade. Este produto contém metformina e está contra-indicado em doentes com insuficiência renal grave (eGFR <45mL/min/1,73 m2) (ver Dosagem, Contra-indicações e Precauções, Cloridrato de Metformina, Acidose Láctica).
Tem havido relatórios pós-comercialização de deterioração da função renal, incluindo insuficiência renal aguda, por vezes exigindo diálise. A função renal dos pacientes deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com este produto e verificada pelo menos uma vez por ano após o início do fármaco. Nos doentes cuja função renal se estima estar a deteriorar-se, especialmente nos idosos, a função renal deve ser verificada frequentemente e o tratamento com este produto deve ser interrompido assim que for detectada uma insuficiência renal.
Fosfato de Sitagliptin
Reacções alérgicas: Houve relatos pós-comercialização de reacções alérgicas graves em doentes tratados com um dos componentes deste produto, sitagliptin. Estas reacções adversas incluem anafilaxia, angioedema e lesões esfoliantes da pele, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson. Como estas reacções são comunicadas espontaneamente por um número indeterminado de pessoas, geralmente não é possível estimar com fiabilidade a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas. Estas reacções adversas ocorrem dentro de 3 meses após o início do tratamento com selegilina, com alguns destes relatórios a serem observados após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reacção alérgica, o tratamento com este produto deve ser interrompido, devem ser avaliadas outras causas potenciais do evento adverso e iniciado outro tratamento para a diabetes (ver Contra-indicações e Reacções Adversas, Experiência Pós-Marketing).
Aspergilose herpetiforme: Foram relatados casos de aspergilose herpetiforme que requerem hospitalização na fase de pós-comercialização com a utilização de inibidores DPP-4. Nestes casos notificados, os doentes são normalmente resolvidos após terapia imunossupressora tópica ou sistémica e descontinuação da administração de inibidores DPP-4. Os pacientes devem ser aconselhados a comunicar a presença de bolhas ou fissuras enquanto recebem este produto. Em caso de suspeita de aspergilose herpetiforme, suspender o medicamento e considerar o encaminhamento a um dermatologista para diagnóstico e tratamento adequado.
Artralgia grave e incapacitante: Tem havido relatos pós-comercialização de artralgia grave e incapacitante em pacientes que tomam inibidores DPP-4. O intervalo de tempo entre o início do tratamento com o medicamento e o início dos sintomas varia de um dia a vários anos. Os pacientes experimentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Alguns pacientes experimentam uma recorrência de sintomas no novo tratamento com o mesmo medicamento ou outros inibidores DPP-4. Se apropriado, os inibidores DPP-4 devem ser considerados como a causa de fortes dores articulares e descontinuados.
Cloridrato de metformina
Acidose láctica: A acidose láctica é uma complicação metabólica rara mas grave que pode ocorrer como resultado da acumulação de metformina durante o tratamento com este produto (fosfato de selegilina/cloridrato de metformina); quando ocorre, a taxa de letalidade é de cerca de 50%. O desenvolvimento da acidose láctica está também associado a muitas condições patofisiológicas, incluindo diabetes mellitus e qualquer condição que cause hipoperfusão e hipoxia grave dos tecidos. As características clínicas da acidose láctica são níveis elevados de lactato sanguíneo (>5mmol/L), diminuição do pH sanguíneo, distúrbios electrolíticos com um aumento da lacuna aniónica e um aumento da relação lactato/acetona. Se a causa da acidose láctica for metformina, então os níveis de metformina no plasma serão tipicamente >5 μg/mL.
A incidência de acidose láctica em doentes tratados com cloridrato de metformina foi documentada como sendo muito baixa (aproximadamente 0,03 casos/1000 doentes/ano, com aproximadamente 0,015 mortes/1000 doentes/ano). Mais de 20.000 pacientes por ano foram tratados com metformina em ensaios clínicos e não foram relatados casos de acidose láctica. Os casos notificados de acidose láctica ocorreram principalmente em doentes diabéticos com insuficiência renal grave, incluindo aqueles com doença renal per se e hipoperfusão renal, e que frequentemente também tinham outras condições médicas/cirúrgicas e estavam a tomar múltiplos medicamentos concomitantes (ver Dosagem e Administração, Doses Recomendadas para Doentes com Deficiência Renal). Os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que necessitam de tratamento medicamentoso correm um risco acrescido de acidose láctica, particularmente aqueles com insuficiência cardíaca instável ou aguda congestiva, e estes pacientes correm um risco mais elevado de hipoperfusão e hipoxemia tecidual do que a população em geral. Quanto maior for o grau de dano renal e quanto mais velho for o doente, maior será o risco de desenvolver acidose láctica. Portanto, se a função renal dos pacientes que tomam metformina for monitorizada regularmente e a dose de metformina for ajustada à dose efectiva mais baixa, o risco de acidose láctica do paciente é grandemente reduzido. Os doentes idosos, em particular, devem ser monitorizados quanto a alterações na função renal durante o tratamento (ver Dose Geriátrica, Cloridrato de Metformina). Além disso, a terapia com metformina deve ser interrompida logo que o paciente desenvolva quaisquer sinais clínicos associados à hipoxemia, desidratação ou septicemia. Como a função hepática prejudicada pode prejudicar seriamente a remoção do ácido láctico do corpo do doente, a metformina deve ser evitada se estiverem presentes sinais clínicos de doença hepática ou provas de testes laboratoriais. Os médicos devem também advertir os pacientes que tomam metformina para evitar o consumo excessivo de álcool (quer a curto quer a longo prazo) à medida que o álcool aumenta os efeitos do cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Além disso, os pacientes devem interromper temporariamente o tratamento com metformina antes de se submeterem a quaisquer estudos de imagem com contraste intravascular ou a qualquer cirurgia.
O início da acidose láctica é frequentemente muito insidioso e os pacientes têm geralmente apenas alguns sintomas não específicos, tais como desconforto geral, mialgia, dispneia, sonolência e desconforto abdominal não específico. Uma maior progressão da acidose pode estar associada a hipotermia, hipotensão e bradicardia intratável. Tanto o paciente como o médico devem estar conscientes dos perigos potenciais por detrás destes sintomas e o paciente deve informar o médico logo que estes ocorram. Se ocorrer acidose láctica, o tratamento com metformina deve ser interrompido até que a condição seja resolvida. A medição dos electrólitos do paciente, corpos cetónicos, glucose no sangue pode ser útil no diagnóstico de acidose láctica, bem como a medição do pH do sangue do paciente, concentração de lactato e até dos níveis de metformina no sangue, se necessário. É improvável que os sintomas gastrointestinais que ocorrem após um paciente ter estado estável com uma dada dose de metformina estejam relacionados com drogas; tais sintomas gastrointestinais são comuns na fase inicial do tratamento. Os sintomas gastrointestinais que ocorrem mais tarde no tratamento são susceptíveis de ser causados por acidose láctica ou outra doença grave.
Nos doentes que tomam metformina, um nível de lactato venoso em jejum acima do limite superior do normal mas inferior a 5 mmol/L não indica necessariamente que o doente está prestes a desenvolver acidose láctica e pode ser explicado por outros mecanismos, tais como um controlo diabético deficiente, obesidade, actividade física extenuante ou problemas técnicos que ocorrem durante o manuseamento da amostra.
A possibilidade de acidose láctica deve ser suspeita em qualquer doente diabético que desenvolva acidose metabólica, mas que carece de evidência de cetoacidose (cetonúria e cetonemia).
A acidose láctica é uma emergência e deve ser tratada no hospital. Os doentes em metformina devem interromper imediatamente a terapia de metformina em caso de acidose láctica e receber imediatamente medidas de apoio sistémico. Como o cloridrato de metformina é eliminado por diálise (taxa de eliminação hemodinâmica estável de 170 mL/min), a hemodiálise pode ser recomendada para pacientes com acidose láctica para aliviar a acidose e eliminar a acumulação de metformina. Com esta medida de tratamento é frequentemente possível reverter rapidamente os sintomas do paciente e ajudar o paciente a sarar (ver contra-indicações).
Hipoglicémia: A hipoglicémia não ocorre normalmente em doentes que recebem monoterapia com metformina. A hipoglicémia ocorre frequentemente quando a ingestão de energia é inadequada, quando a energia não é substituída prontamente após exercício extenuante, quando os pacientes também estão a receber outras drogas hipoglicémicas (por exemplo sulfonilureias e insulina) ou quando o álcool é consumido. Os doentes idosos, frágeis e subnutridos, bem como os doentes com insuficiência adrenal ou pituitária e alcoolismo, são particularmente susceptíveis à hipoglicémia. A hipoglicémia é frequentemente difícil de detectar quando ocorre em idosos e em doentes tratados com bloqueadores de beta-adrenoceptores.
Administração de outros medicamentos que podem afectar a função renal ou o metabolismo da metformina: Estes medicamentos devem ser tomados com precaução, uma vez que podem afectar a função renal ou causar alterações no estado hemodinâmico ou afectar o metabolismo da metformina, por exemplo, medicamentos catiónicos eliminados por excreção tubular renal (ver Interacções medicamentosas – Cloridrato de Metformina).
Imagens envolvendo injecção intravascular de contraste de iodo (por exemplo, urografia intravenosa, colangiografia intravenosa, angiografia, tomografia computorizada [TAC] com injecção de contraste intravenoso): as imagens com injecção intravascular de contraste de iodo podem resultar em alterações agudas da função renal e têm sido associadas ao desenvolvimento de acidose láctica em doentes tratados com metformina (ver Contra-indicações). Como contém metformina, deve ser temporariamente interrompida em doentes com um eGFR ≥ 45 a <60 mL/min/1,73 m2 , um historial de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca, ou em doentes que irão receber contraste iodado intra-arterial, e não deve ser tomada durante 48 horas após a conclusão do exame até que a função renal tenha sido confirmada como aceitável através de nova verificação antes de ser retomada Tratamento (ver Dosagem).
Estado hipóxico: colapso circulatório (choque), insuficiência cardíaca congestiva aguda, enfarte agudo do miocárdio e outras condições causadoras de hipoxemia de qualquer origem podem causar acidose láctica e podem também causar azotemia pré-renal. Caso estes acontecimentos ocorram em doentes que recebam este produto, este deve ser descontinuado imediatamente.
Cirurgia: Os pacientes devem interromper o tratamento antes de qualquer cirurgia (excepto cirurgias menores sem restrição de ingestão de alimentos e líquidos) e não devem reiniciar o tratamento até que o paciente seja capaz de comer novamente e a função renal tenha sido revista como aceitável (ver Dosagem).
Consumo de álcool: Sabe-se que o consumo de álcool aumenta os efeitos da metformina no metabolismo do lactato. Os médicos devem portanto aconselhar os pacientes que recebem este produto a evitar o consumo excessivo de álcool, quer a curto prazo, quer em grandes quantidades durante um longo período de tempo.
Deficiência da função hepática: Como ocorreram vários casos de acidose láctica associada à deficiência da função hepática, este produto deve ser evitado em doentes com sinais clínicos ou provas laboratoriais de doença hepática.
Níveis de vitamina B12: Num ensaio clínico de 29 semanas de metformina, observou-se que aproximadamente 7% dos pacientes com níveis anteriormente normais de vitamina B12 no sangue tiveram os seus níveis de vitamina B12 reduzidos abaixo da gama normal após a administração do fármaco sem sinais clínicos. Esta diminuição dos níveis de vitamina B12 pode ser devida à interferência da metformina na absorção da vitamina B12 pelo complexo de factores internos da vitamina B12, mas os pacientes em que isto ocorre raramente são anémicos e resolvem rapidamente após a descontinuação da metformina ou suplemento de vitamina B12. Os pacientes que tomam este produto são aconselhados a ter os seus parâmetros hematológicos verificados anualmente e quaisquer anomalias aparentes nestes parâmetros devem ser cuidadosamente acompanhados e tratados em conformidade.
Alguns indivíduos (com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem ser mais propensos a níveis inferiores aos da vitamina B12 normal. Pode ser benéfico verificar rotineiramente os níveis de vitamina B12 no sangue a cada 2-3 anos em tais pacientes.
Pacientes com diabetes tipo 2 que tiveram anteriormente um bom controlo glicémico mas que sofreram recentemente uma mudança no estado clínico: Os pacientes com diabetes tipo 2 que foram bem controlados com tratamento anterior com este produto devem ser verificados imediatamente para a cetoacidose ou acidose láctica se desenvolverem testes laboratoriais anormais ou desenvolverem sintomas clínicos (especialmente vagos e difíceis de definir). Os testes incluem a medição dos electrólitos do paciente, corpos cetónicos, glucose no sangue e, se necessário, pH sanguíneo, lactato, piruvato e níveis de metformina. No caso de qualquer uma destas acidoses, o paciente deve interromper imediatamente o tratamento com este produto e receber o tratamento adequado.
Controlo glicémico deficiente: Os pacientes que tiveram anteriormente um bom controlo glicémico podem experimentar um controlo glicémico temporariamente deficiente em caso de stress como febre, trauma, infecção ou cirurgia. Neste caso, pode ser necessário interromper o tratamento com este produto e dar temporariamente a insulinoterapia. Após o período agudo, o tratamento pode ser reiniciado.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Mulheres grávidas.
Este produto
Não existem estudos controlados adequados sobre a utilização deste produto ou dos seus ingredientes em mulheres grávidas, pelo que a segurança deste produto em mulheres grávidas não é conhecida. Tal como com outros agentes hipoglicémicos orais, este produto não é recomendado para uso em mulheres durante a gravidez.
Não foram realizados estudos com animais sobre os efeitos deste produto na fertilidade. Os resultados dos estudos de selegilina ou metformina são os seguintes
Mulheres lactantes.
Não foram realizados estudos sobre este produto em animais em lactação. A partir de estudos de cada componente individual, parece que tanto a selegilina como a metformina podem ser segregadas através do leite de ratos lactantes. Não se sabe se a selegilina é segregada no leite humano. Por conseguinte, este produto não deve ser tomado por mulheres lactantes.
Uso Pediátrico]
A eficácia e segurança deste produto não foi estudada em doentes pediátricos com menos de 18 anos de idade.
Uso geriátrico
Este produto
Como a selegilina e a metformina são principalmente excretadas pelos rins e o envelhecimento está associado a uma função renal reduzida, este produto deve ser tomado com cautela à medida que o paciente envelhece. O médico deve monitorizar a função renal do paciente com cuidado e regularidade e escolher cuidadosamente a dose do medicamento nesta base (ver PRECAUÇÕES – Monitorização da Função Renal).
Sitagliptin fosfato
Os resultados dos ensaios clínicos demonstraram que a segurança e eficácia da selegilina na população idosa (≥65 anos) são comparáveis aos dos pacientes mais jovens (<65 anos).
Cloridrato de metformina
Os ensaios clínicos controlados de metformina não recrutaram um número suficiente de pacientes mais velhos para medir se os pacientes mais velhos respondem de forma diferente à droga do que os pacientes mais jovens, embora a partir de outros relatórios clínicos que foram obtidos, não tenham sido identificadas diferenças em resposta à droga entre pacientes mais velhos e mais jovens.
[Interacções medicamentosas] Segundo a literatura
Sitagliptin e Metformin
Em pacientes com diabetes tipo 2, a co-administração de selegilina (50 mg duas vezes por dia) e metformina (1000 mg duas vezes por dia) não altera significativamente a farmacocinética de cada medicamento componente.
Nenhum estudo avaliou a farmacocinética das interacções medicamentosas com este produto, contudo, os estudos avaliaram a selegilina e a metformina como componentes separados deste produto.
Fosfato de Sitagliptin
Os ensaios que investigam as interacções medicamentosas mostraram que a selegilina não tem um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da metformina, rosiglitazona, glibenclamida, sinvastatina, warfarina e contraceptivos orais. Estes dados indicam que a selegilina não inibe as coenzimas CYP CYP3A4, 2C8 ou 2C9. Os resultados de ensaios in vivo indicam também que a selegilina não inibe as coenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, nem induz a produção de CYP3A4.
Foram realizados estudos para analisar as características farmacocinéticas da população de doentes com diabetes tipo 2. Verificou-se que outros medicamentos tomados por estes pacientes não tinham um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptin. Estes foram principalmente medicamentos tomados regularmente por doentes com diabetes tipo 2, incluindo medicamentos que reduzem o colesterol (por exemplo, estatinas, fibratos, ezetimibe), medicamentos antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel), medicamentos anti-hipertensivos (por exemplo, inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina, beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos e AINEs (por exemplo, naproxeno, diclofenaco (por exemplo, celecoxib), antidepressivos (por exemplo, butalbital, fluoxetina, sertralina), anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina), inibidores da bomba de protões (por exemplo, omeprazol, lansoprazol) e medicamentos para a disfunção eréctil (por exemplo, sildenafil).
Quando a digoxina é combinada com selegilina, há um ligeiro aumento da área sob a curva (AUC, 11%) e o pico médio da concentração de fármacos (Cmax, 18%) da curva farmacocinética da selegilina. A extensão deste aumento não é considerada clinicamente significativa no momento actual. No entanto, os pacientes que recebem terapia com digoxina devem ser monitorizados adequadamente. Quando os pacientes receberam 100 mg de selegilina e 600 mg de ciclosporina (um potente inibidor da p-glicoproteína) em simultâneo, a AUC e Cmax do perfil farmacocinético da selegilina aumentaram cerca de 29% e 68%, respectivamente. No entanto, as alterações farmacocinéticas acima referidas na selegilina não são consideradas clinicamente significativas.
Cloridrato de metformina
Glibenclamide: Um ensaio com doentes com diabetes tipo 2 estudou a interacção entre doses únicas do fármaco. Os resultados mostraram que o tratamento combinado com metformina e glibenclamida não causou qualquer efeito sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica da metformina. Uma diminuição na AUC e uma diminuição na Cmax do perfil farmacocinético da glibenclamida também pôde ser observada no estudo, mas não houve uma tendência fixa. O significado clínico desta interacção medicamentosa observada não foi significativo, uma vez que se tratou de um ensaio de dose única e não houve correlação entre a concentração sanguínea de glibenclamida e a sua farmacodinâmica.
Furosemida: Um ensaio clínico com sujeitos saudáveis investigou a interacção entre doses únicas de metformina e furosemida. Os resultados do estudo mostraram que o tratamento combinado teve um efeito sobre os respectivos parâmetros farmacodinâmicos de ambos os medicamentos. Furosemida resultou num aumento de 22% em Cmax sanguíneo e um aumento de 15% em valores de AUC para metformina, mas nenhuma alteração significativa na depuração renal. Em contraste, a metformina diminuiu o valor Cmax da furosemida em 31%, o valor AUC em 12% e a meia-vida terminal do fármaco em 32% em comparação com o fármaco por si só, mas não houve alteração significativa na depuração renal. Nenhuma interacção entre metformina e furosemida quando co-administrada a longo prazo foi documentada na literatura.
Nifedipina: Um ensaio clínico em sujeitos saudáveis investigou a interacção entre uma dose única de metformina e de nifedipina. Os resultados do estudo mostraram que a combinação com nifedipina aumentou a Cmax da metformina em 20%, aumentou a AUC em 9% e aumentou a excreção urinária da metformina. O Tmax e a meia-vida da metformina não foram afectados. A nifedipina também parece aumentar a absorção da metformina. O efeito da metformina sobre a nifedipina é mínimo.
Drogas que reduzem a depuração de metformina: o uso concomitante de drogas que interferem com os sistemas comuns de transporte tubular renal envolvidos na eliminação da metformina (por exemplo, proteína-2 [OCT2] / inibidores da proteína efluxo de múltiplas drogas e toxinas [MATE], tais como ranolazina, vandetanibe, dolutegravir e cimetidina) pode aumentar a exposição sistémica à metformina e pode aumentar a acidose láctica risco. Os benefícios e riscos de medicamentos concomitantes têm de ser considerados.
Outros medicamentos: Alguns medicamentos tendem a causar hiperglicemia, o que pode levar a um controlo glicémico deficiente nos doentes. Tais medicamentos incluem tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, medicamentos para a tiróide, estrogénios, contraceptivos orais, fenitoína, niacina, simpaticomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Se um paciente que recebe este produto também estiver a tomar algum destes medicamentos, o médico deve monitorizar de perto a glicemia do paciente para garantir que é bem controlada.
Ensaios em sujeitos saudáveis mostraram que metformina e propranolol e metformina e ibuprofeno não interagem uns com os outros em termos da sua respectiva farmacocinética quando administrados como dose única.
Ao contrário das sulfonilureias, que se ligam extensivamente às proteínas do soro, a metformina dificilmente se liga às proteínas plasmáticas, e por isso os fármacos com alta ligação proteica têm menos probabilidades de interagir com a metformina, incluindo salicilatos, amisulpride, ácido cloroacético e propoxur.
Overdose de drogas] De acordo com a literatura
Fosfato de Sitagliptin
Os ensaios clínicos controlados em sujeitos saudáveis mostraram que uma dose única de selegilina 800 mg era geralmente bem tolerada pelos sujeitos. Num ensaio com uma dose de selegilina de 800 mg, foi observado um ligeiro prolongamento de QTc em alguns pacientes, mas esta alteração não foi clinicamente significativa (ver Farmacologia Clínica, Farmacodinâmica, Electrofisiologia Cardíaca). Não foi adquirida experiência em estudos clínicos com doses superiores a 800 mg. Na Fase I de estudos de dosagem múltipla, não foram observados efeitos clínicos adversos relacionados com a dosagem quando a dose máxima de selegilina era de 600 mg diários por até 10 dias e 400 mg diários por até 28 dias.
Em caso de overdose, o médico deve tomar as medidas adjuvantes habituais para a gestão sintomática, tais como a remoção do fármaco não absorvido do tracto gastrointestinal, a utilização de equipamento de monitorização clínica (incluindo a medição de ECG) e, se necessário, a terapia adjuvante adequada.
Sitagliptin pode ser moderadamente desobstruído por diálise. Em ensaios clínicos, cerca de 13,5% da dose de fármacos foi libertada após 3-4 horas de hemodiálise. A duração da hemodiálise também pode ser prolongada, se necessário, dependendo da situação clínica. Não se sabe se a selegilina pode ser eliminada por diálise peritoneal.
Cloridrato de metformina
Houve incidentes clínicos de overdose de cloridrato de metformina em doentes, mesmo em doses superiores a 50g. Foi relatada hipoglicemia em aproximadamente 10% dos doentes que tomam metformina, mas não foi encontrada qualquer relação causal entre a hipoglicémia e a administração de cloridrato de metformina. Foi relatada acidose láctica em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina (ver PRECAUÇÕES – Cloridrato de Metformina). A metformina é eliminada por diálise a taxas de até 170 mL/min em boa hemodinâmica, portanto a hemodiálise pode ajudar a eliminar a droga acumulada em doentes que tenham tido uma overdose de metformina.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Este produto é uma combinação de sitagliptin e metformina.
Sitagliptin fosfato
Sitagliptin é um inibidor da peptidase dipeptidyl 4 (DPP-4), uma hormona entero-estimulante incluindo o peptídeo 1 (GLP-1) e o polipeptídeo insulino-trópico dependente do glucose-dependente (GIP), que é libertado do intestino ao longo do dia e é elevado após uma refeição. A proinsulina intestinal faz parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase endotrópica da glucose. Quando as concentrações de glicose no sangue estão normais ou elevadas, a GLP-1 e o GIP aumentam a síntese de insulina e a libertação de células beta pancreáticas através de uma via de sinalização intracelular envolvendo adenosina cíclica. Além disso, a GLP-1 inibe a secreção do glucagon pelas células alfa pancreáticas. A diminuição das concentrações de glucagon e o aumento dos níveis de insulina reduzem a gluconeogénese hepática e, consequentemente, os níveis de glicose no sangue. os efeitos da GLP-1 e da GIP são dependentes do glucose-dependente, não promovendo a libertação de insulina ou inibindo a secreção de glucagon quando as concentrações de glicose no sangue são baixas. Quando os níveis de glicose são superiores ao normal, os efeitos da GLP-1 e do GIP na promoção da libertação de insulina são reforçados. Além disso, a GLP-1 não prejudica a resposta normal de libertação de glucagon do organismo à hipoglicémia. a actividade da GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente o enteroglucagon e produz produtos inactivos. Sitagliptin impede o DPP-4 de hidrolisar enteroglucagon, aumentando assim as concentrações plasmáticas das formas activas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de enteroglucagon activo, a selegilina é capaz de aumentar a libertação de insulina e reduzir os níveis de glucagon de uma forma dependente do glucose-dependente.
Cloridrato de metformina
Metformina melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes tipo 2 e reduz a glicemia basal e pós-prandial. Inibe a isogénese hepática do glicogénio, reduz a absorção de glicose no intestino delgado e melhora a sensibilidade insulínica nos tecidos periféricos ao aumentar a absorção e utilização de glicose nos tecidos periféricos. A metformina não causa geralmente hipoglicemia em diabéticos de tipo 2 e indivíduos normais, excepto em circunstâncias especiais, e não causa hiperinsulinemia. Embora o tratamento com metformina possa reduzir os níveis de insulina em jejum e a resposta à insulina ao longo do dia, normalmente não há alteração na secreção de insulina.
Estudos toxicológicos
Não existem dados disponíveis sobre a segurança não clínica da combinação de selegilina metformina. Os seguintes dados são derivados dos resultados de estudos apenas com selegilina e metformina.
Fosfato de Sitagliptin
Administração repetida: Selegilina foi administrada por via oral a 2, 10 e 50 mg/kg diários durante 53 semanas e não foram observados efeitos adversos no ensaio com uma dose de 10 mg/kg, o que é aproximadamente 6 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada para adultos de 100 mg. , vómitos de espuma branca, ataxia, tremor, actividade reduzida e/ou uma postura arqueada nas costas. Os resultados histológicos no grupo dos 50 mg/kg sugerem uma ligeira degeneração do músculo esquelético entre as semanas 14 e 27 do teste de toxicidade. Na semana 53 do teste de toxicidade não foi observada nenhuma degeneração do músculo esquelético, o que sugere que esta alteração não se repetiu nem progrediu com a duração da administração. A exposição sistémica dos animais a uma dose diária de 50 mg/kg era 26 vezes superior à exposição humana.
Genotoxicidade: Sitagliptin não demonstrou genotoxicidade.
Toxicidade reprodutiva: A Selegilina foi administrada por gavagem oral a 125, 250, e 1000 mg/kg aos machos durante 4 semanas antes do acasalamento, durante o acasalamento, e durante o aborto planeado (aproximadamente 8 semanas no total) e às fêmeas desde 2 semanas antes do acasalamento até ao 7º dia de gravidez. Não foram observados efeitos adversos na fertilidade no grupo das doses de 125 mg/kg (a exposição foi aproximadamente 12 vezes a dose humana máxima clinicamente recomendada (MRHD 100 mg/dia) por comparação com a AUC). Não foi observado qualquer aumento relacionado com a reabsorção de drogas em ratos fêmeas em doses médias a altas (a exposição foi aproximadamente 25 e 100 vezes superior ao MRHD por comparação com a AUC). Observou-se um ligeiro aumento na incidência de deformidades das costelas embrionárias (ausentes, hipoplásicas e onduladas) associadas à dosagem em ratos administrados por via oral em doses até 1000 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos a 250 mg/kg/dia com selegilina e em coelhos a 125 mg/kg/dia (22 vezes MRHD 100 mg numa base AUC). Sitagliptin é segregado através do leite de ratos lactantes.
Carcinogenicidade: Não se observou aumento na incidência de tumores em ratos a quem foi administrada selegilina 500 mg/kg/dia oralmente durante 2 anos. Em ratos administrados por via oral durante 2 anos a doses de 50, 150 e 500 mg/kg/dia, verificou-se um aumento da incidência de adenomas hepáticos e carcinomas hepatocelulares em ratos masculinos no grupo dos 500 mg/kg/dia e em ratos femininos no grupo dos 500 mg/kg/dia. Com base na AUC, 500 mg/kg/dia é 60 vezes superior ao MRHD 100 mg, e foi observada hepatotoxicidade em ratos nesta dose. A dose em que não foram observados efeitos hepatotóxicos com selegilina foi de 150mg/kg/dia (20 vezes MRHD 100mg numa base AUC). Como se verificou que a hepatotoxicidade da droga está associada à indução de tumores hepáticos em ratos, o aumento da incidência de tumores hepáticos em ratos pode ser secundário aos efeitos hepatotóxicos crónicos de doses elevadas da droga, uma descoberta de importância desconhecida para o uso clínico humano.
Metformin
Genotoxicidade: A metformina foi negativa no teste Ames, no teste de mutação do gene do linfoma do rato, no teste de aberração cromossómica de linfócitos humanos e no teste in vivo do micronúcleo do rato.
Toxicidade reprodutiva: A fertilidade não foi afectada em ratos machos e fêmeas que receberam metformina a 600 mg/kg/dia, o que é aproximadamente três vezes a dose máxima diária recomendada para humanos com base na área de superfície corporal.
Carcinogenicidade: Metformina 900 mg/kg/dia durante 104 semanas em ratos e 1500 mg/kg/dia durante 91 semanas em ratos, o que é aproximadamente 4 vezes a dose máxima diária recomendada de 2000 mg em seres humanos, numa base de superfície corporal. Não se observou qualquer aumento na incidência de tumores em ratos e ratos machos, e verificou-se um aumento na incidência de pequenos pólipos urinários benignos em ratos fêmeas com uma dose de 900 mg/kg/dia.
Pharmacokinetics】According para a literatura
Este produto
Um estudo de bioequivalência autorizado em sujeitos saudáveis mostrou que os comprimidos combinados de 50mg/500mg e 50mg/1000mg de selegilina/cloridrato de metformina eram bioequivalentes às doses correspondentes de fosfato de selegilina e cloridrato de metformina tomados em combinação.
Uma vez que a bioequivalência foi agora demonstrada para os comprimidos combinados de menor e maior dose disponíveis, a bioequivalência também se aplica aos comprimidos combinados de dose fixa (FDC) 50mg/850mg (sitagliptin/metformina).
Absorção
Sitagliptin fosfato
A biodisponibilidade absoluta da selegilina é de aproximadamente 87%. O consumo concomitante de uma dieta rica em gorduras não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética da selegilina.
Cloridrato de Metformina
A biodisponibilidade absoluta do medicamento é de aproximadamente 50-60% após a administração de comprimidos de cloridrato de metformina 500mg em condições de jejum. Um ensaio estudou a absorção de doses orais únicas de 500-1500mg e 850-2550mg de comprimidos de cloridrato de metformina e descobriu que a proporção de absorção do fármaco não aumentou com o aumento da dose do fármaco, não porque a libertação do fármaco foi alterada, mas porque a absorção do fármaco foi reduzida. Os alimentos reduziram a extensão e atrasaram ligeiramente a absorção da metformina, como evidenciado por uma redução numérica no pico médio da concentração sanguínea (Cmax) em aproximadamente 40% e uma redução de 25% na área sob a curva concentração sanguínea tempo (AUC) após a ingestão de alimentos. ) por 35 minutos. O significado clínico destas alterações farmacocinéticas ainda não é claro.
Distribuição
Sitagliptin fosfato
O volume médio de distribuição da droga em estado estacionário em indivíduos saudáveis que recebem uma única dose intravenosa de selegilina 100 mg é de aproximadamente 198 litros. A proporção de selegilina capaz de se ligar reversivelmente às proteínas plasmáticas era baixa (38%).
Cloridrato de metformina
O volume médio aparente de distribuição de metformina após uma dose oral única de 850 mg de comprimidos de cloridrato de metformina é de 654 ± 358 L. A proporção de sulfonilureias ligadas a proteínas plasmáticas é superior a 90%, em comparação com a metformina que raramente está ligada a proteínas plasmáticas. A metformina pode ser distribuída em glóbulos vermelhos e é provável que a quantidade de distribuição seja uma função do tempo. Os ensaios clínicos controlados com metformina mostraram que mesmo nas doses mais elevadas, os níveis máximos de sangue não excedem 5 mcg/mL.
Metabolismo
Sitagliptin fosfato
Sitagliptin é excretado principalmente na sua forma original na urina e apenas uma pequena proporção é metabolizada no corpo. Aproximadamente 79% da sitagliptin é excretada na sua forma original na urina.
Após a administração oral de [14C] selegilina rotulada, aproximadamente 16% da radiação é excretada como um metabolito de selegilina. Níveis vestigiais de seis metabolitos podiam ser detectados no plasma e estes metabolitos não estavam associados à inibição do plasma DPP-4 por selegilina. Testes in vitro demonstraram que a enzima associada ao processo metabólico da selegilina em pequenas quantidades é principalmente CYP3A4, tendo o CYP2C8 também um efeito sobre este processo.
Cloridrato de metformina
Estudos únicos de administração intravenosa de metformina em indivíduos normais mostraram que a metformina é excretada na sua forma original através da urina e não é metabolizada pelo fígado (não foram detectados metabolitos em humanos) nem excretada através da bílis.
Autorização
Sitagliptin fosfato
Sitagliptin rotulado com [14C] foi administrado oralmente a sujeitos saudáveis e aproximadamente 100% da energia radioactiva foi limpa nas fezes (13%) e na urina (87%) até uma semana após a administração. Após a administração oral de 100 mg de selegilina, a semi-vida terminal aparente do fármaco foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal foi de aproximadamente 350 mL/min.
A remoção da selegilina é feita principalmente por excreção renal e envolve secreção tubular renal activa. A sitagliptin é um substrato para a proteína-3 (hOAT-3) do anião orgânico humano, que pode estar envolvido na depuração renal da sitagliptin. A relevância clínica da hOAT-3 no transporte da sitagliptin não é bem compreendida. A sitagliptin é também um substrato de p-glicoproteína, que também pode estar envolvido na depuração renal da sitagliptin. No entanto, a ciclosporina, um inibidor da p-glicoproteína, não reduziu a depuração renal da selegilina.
Cloridrato de metformina
A depuração renal do cloridrato de metformina é aproximadamente 3,5 vezes maior que a da creatinina, sugerindo que a secreção tubular renal é a principal via de depuração da metformina. Após a administração oral de metformina, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é libertado pela via renal no prazo de 24 horas e a meia-vida de libertação de plasma do fármaco é de aproximadamente 6,2 horas. A meia-vida do medicamento no sangue é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a recolha de eritrócitos pode ser um pequeno compartimento para a distribuição de medicamentos.
Pacientes com diabetes tipo 2
Sitagliptin fosfato
Em geral, a farmacocinética da selegilina em pacientes diabéticos de tipo 2 é semelhante à sua farmacocinética em indivíduos saudáveis.
Cloridrato de metformina
Na presença de função renal normal, não há diferença na farmacocinética de doses únicas ou múltiplas entre pacientes diabéticos do tipo 2 e indivíduos normais, e não foi observada qualquer acumulação de metformina na gama de dose clínica comummente utilizada.
Pacientes com insuficiência renal
Sitagliptin fosfato
Em ensaios clínicos observou-se que os valores de AUC plasmáticos de selegilina aumentaram cerca de 2 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR entre 30-45 mL/min/1,73m2) e por cerca de 4 vezes.
Cloridrato de metformina
A meia-vida da metformina no plasma e no sangue é prolongada e a depuração renal é reduzida em doentes com função renal reduzida (ver Contra-indicações e Precauções).
Danos no fígado
Sitagliptin fosfato
Em pacientes com deficiência hepática moderada (Child-Pugh score 7 a 9) após a administração de selegilina 100 mg, a AUC média e Cmax de selegilina foram 21% e 13% mais elevadas, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis no grupo de controlo. Esta diferença é actualmente considerada como provavelmente não sendo clinicamente significativa.
Não há informação disponível sobre pacientes com danos hepáticos graves (Child-Pugh score >9). No entanto, uma vez que a selegilina é principalmente desobstruída pelos rins, uma grave deficiência hepática não deve afectar a farmacocinética da selegilina.
Cloridrato de metformina
Não existem estudos farmacocinéticos de metformina em doentes com deficiência hepática.
Género
Sitagliptin fosfato
Com base numa análise abrangente dos dados farmacocinéticos da fase I e numa análise farmacocinética populacional dos dados das fases I e II, não existe um efeito clinicamente significativo do género na farmacocinética da selegilina.
Cloridrato de metformina
Não foram encontradas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos da metformina entre sujeitos normais e doentes com diabetes mellitus tipo 2 quando analisados sob uma perspectiva de género. Do mesmo modo, um estudo clínico controlado em pacientes com diabetes tipo 2 mostrou que o efeito anti-hiperglicémico da metformina era semelhante em pacientes do sexo masculino em comparação com pacientes do sexo feminino.
Pacientes idosos
Sitagliptin fosfato
Com base numa análise farmacocinética populacional dos dados das Fases I e II, a idade não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptin. As concentrações sanguíneas de selegilina eram aproximadamente 19% mais elevadas em sujeitos idosos (65 a 80 anos) do que em sujeitos jovens.
Cloridrato de metformina
Dos limitados estudos farmacocinéticos controlados da metformina em indivíduos idosos saudáveis, parece que a metformina diminuiu a depuração total do plasma, prolongou a meia-vida e aumentou o Cmax em pacientes idosos em comparação com indivíduos jovens saudáveis. A partir destes dados parece que a farmacocinética da metformina muda com a idade do paciente, principalmente devido a alterações na função renal com o aumento da idade.
Crianças
Não foram realizados estudos sobre este produto em doentes pediátricos.
Etnicidade
Sitagliptin fosfato
Com base numa análise abrangente dos dados farmacocinéticos da Fase I e numa análise farmacocinética populacional dos dados das Fases I e II, não houve um efeito clinicamente significativo da raça na farmacocinética da sitagliptin. A raça neste contexto inclui as raças Branca, Hispânica, Negra, Asiática e outras raças.
Cloridrato de metformina
Não há ensaios que examinem os parâmetros farmacocinéticos da metformina de uma perspectiva étnica. Os ensaios clínicos controlados por placebo em doentes com diabetes tipo 2 mostraram efeitos anti-hiperglicémicos comparáveis da metformina em brancos (n=249), negros (n=51) e hispânicos (n=24).
Índice de massa corporal (IMC)
Fosfato de Sitagliptin
Com base numa análise abrangente dos dados farmacocinéticos da fase I e numa análise farmacocinética populacional dos dados das fases I e II, o índice de massa corporal (IMC) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptin.
Armazenamento
Armazenar a uma temperatura inferior a 30°C num recipiente selado.
Embalagem
Garrafa HDPE, 60 mesa/caixa.
Embalagem de alumínio PVC/PVDC, 14 mesa/caixa; 28 mesa/caixa.
Caducidade date】 36 meses
【Execution standard】 【Implementation norma
【Approval Number】
[Detentor da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome da empresa: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Endereço: North Industrial Zone, Songshan Lake Science and Technology Industrial Park, Dongguan City, Guangdong Province
Código Postal: 523808
Número de telefone de vendas: 0769-85370280 Número de fax: 0769-85370206
Número de telefone da consulta médica: 4006707855
Website: http://pharm.hec.cn/
【Manufacturing enterprise】.
Nome da empresa: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Zona Industrial Norte, Parque Industrial de Ciência e Tecnologia do Lago Songshan, Cidade de Dongguan, Província de Guangdong
Postcode：523808
Website: http://pharm.hec.cn/