Tumores estromais gastrintestinais: Resumo: Os tumores estromais gastrintestinais (GISTs) são um grupo de tumores que se originam independentemente de células estaminais mesenquimais no tracto gastrointestinal. Com o contínuo desenvolvimento e aperfeiçoamento das técnicas clinicopatológicas na última década, os GISTs ganharam uma atenção generalizada como patologia clínica independente, e o progresso do seu diagnóstico e tratamento é agora revisto. É apresentada uma revisão.1 No início dos anos 80, os tumores mesenquimais do tracto gastrointestinal foram considerados como sendo um tumor de origem muscular lisa. Os GIST (tumores estromais gastrointestinais) são um grupo de tumores que se originam independentemente das células estaminais mesenquimais do tracto gastrointestinal. Na última década, com o contínuo desenvolvimento e melhoria das técnicas clinicopatológicas, os GIST ganharam uma atenção generalizada como patologia clínica independente, e o progresso do seu diagnóstico e tratamento é agora revisto. 1. origem dos tecidos No início dos anos 80, os tumores mesenquimais do tracto gastrointestinal eram considerados tumores de origem muscular lisa (morfologicamente podiam ser clostridiais ou epiteliais, benignos, juncionais e malignos), e muito raramente eram tumores de origem neurogénica (tumores da bainha nervosa ou neurofibromas), pelo que estes tumores eram frequentemente classificados como tumores musculares lisos (ou sarcomas) e neurofibromas (ou sarcomas). Com a utilização da microscopia electrónica e da imunohistoquímica, muitos estudos descobriram que a ultraestrutura destes tumores do tracto gastrointestinal não é tão rica em células musculares lisas e células de Schwann como outros tumores musculares lisas (por exemplo, tumores musculares lisas do útero) e que o seu imunofenótipo carece de expressão miogénica e neurogénica [1]. Em 1983, Mazur e Clark [2] nomearam estes tumores como tumores mesenquimais gastrointestinais. Com o desenvolvimento de técnicas moleculares e ultra-estruturais, muitos estudiosos no país e no estrangeiro acreditam que os GISTs têm origem nas células intersticiais de Cajal (ICC) na parede intestinal, e recentemente há provas de que tais células também foram encontradas no omento, o que explica porque é que os GISTs podem surgir fora da parede intestinal [1]. 2. as manifestações clínicas GIST representam 2,2% dos casos malignos de IG, com uma incidência anual de cerca de 2/100.000 e uma incidência de cerca de 20-30.000 casos na China e 3.000-6.000 novos casos nos Estados Unidos cada ano, com uma média de 5.000 casos e uma idade média dos doentes de 60 anos, com menos de 10% <40 anos [3, 4]. A maioria dos GISTs tem origem no estômago, representando aproximadamente 50% a 60% do total, com o intestino delgado em segundo lugar, representando aproximadamente 25% a 30%, seguido pelo recto (5%), esófago (2%) e outros órgãos abdominais (5%, como o apêndice, vesícula biliar, pâncreas e omento). Os GISTs que ocorrem no omento externo, mesentério ou retroperitoneu do tracto gastrointestinal são também conhecidos como tumor estromal extra-gastrointestinal (EGIST), e este tipo é predominantemente maligno [1, 5, 6]. As queixas comuns de GIST são hemorragia gastrointestinal, massas abdominais, dor anormal e sintomas de obstrução gastrointestinal. De acordo com um relatório de caso clínico volumoso (1765 casos), 54,4% dos pacientes apresentaram primeiro anemia, vómitos de sangue ou fezes negras devido a hemorragia gastrointestinal, 16,8% apresentaram dor e desconforto abdominal superior, 1,7% tiveram sintomas de abdómen agudo, e apenas poucos pacientes puderam ser detectados com GIST durante o exame físico geral [1, 4]. As metástases dos GISTs são predominantemente implantes abdominais e metástases hepáticas, mas também podem ocorrer simultaneamente, seguidas pelos pulmões e ossos. O prognóstico para os GISTs metastáticos é pobre, com um tempo médio de sobrevivência de <1 ano. Em contraste, foi demonstrado que o prognóstico para GISTs com metástases hepáticas é relativamente melhor do que o de outros órgãos (pulmão e osso). Além disso, os GISTs malignos têm menos metástases linfonodais, ao contrário dos cancros gastrointestinais, que têm mais metástases linfonodais [5-7]. Os GISTs têm um início insidioso e nenhuma especificidade em manifestações clínicas e exames de imagem, pelo que o diagnóstico precoce é difícil, mas exames de imagem detalhados e padronizados podem fornecer uma base valiosa para o diagnóstico pré-operatório e acompanhamento pós-operatório. As imagens de farinha de bário do tracto digestivo, TAC, MRI e PET são actualmente os principais métodos de imagem [7]. Com o desenvolvimento das técnicas de diagnóstico nos últimos anos, a imuno-histoquímica e a microscopia electrónica tornaram-se também ferramentas indispensáveis para o diagnóstico de GISTs. A imagem da farinha de bário pode mostrar a superfície da mucosa e as alterações luminais dos GISTs: os tumores mesenquimais gástricos mostram principalmente o achatamento ou desaparecimento das pregas da mucosa local sem um estreitamento óbvio da luz gástrica; os tumores mesenquimais no intestino delgado têm todos diferentes graus de desaparecimento limitado e destruição da mucosa intestinal, envolvendo apenas um lado da parede intestinal e desenvolvendo-se ao longo do longo eixo da luz intestinal, resultando num estreitamento lateral da luz intestinal, e esta alteração tem um certo significado diagnóstico [8], mas os GISTs extra-luminal No entanto, quando os GIST crescem numa massa nodular, é mais difícil de detectar na radiografia de farinha de bário. As tomografias e ressonâncias magnéticas podem mostrar a relação anatómica do tumor e desempenhar um papel muito importante na determinação da abordagem cirúrgica. As tomografias computorizadas também podem ser utilizadas para avaliar a eficácia do tratamento: nas tomografias computorizadas, normalmente consideramos a presença de volume reduzido, densidade e alterações císticas como uma indicação de tratamento eficaz, o que se verifica em 92% dos doentes tratados com imatinibe; a presença de nódulos sólidos na parede exterior da lesão cística, ou a presença de nódulos císticos na parede exterior da lesão. A presença de nódulos sólidos na parede externa da lesão cística, ou um aumento da densidade na área cística, é considerada como um sinal precoce de recorrência local ou o desenvolvimento de resistência às drogas, e estas alterações precedem frequentemente um aumento do tamanho da lesão [1, 10]. No entanto, é difícil distinguir os gânglios linfáticos aumentados de metástases peritoneais no TAC, e tem sido sugerido que o aumento dos gânglios linfáticos abdominais únicos é raro e que os GISTs são significativamente aumentados no aumento do TAC, enquanto os gânglios linfáticos aumentados não são significativamente aumentados [4]. O PET é frequentemente utilizado para definir a extensão do desenvolvimento de tumores primários, para compreender a presença ou ausência de micro-metástases e para avaliar e orientar a terapia medicamentosa devido à sua alta resolução [1, 4, 11]. A endoscopia por ultra-sons (EUS) também tem sido recentemente cada vez mais recomendada para o diagnóstico de GISTs. A EUS é realizada principalmente na camada 4 (mielomeningocele) para compreender a localização, morfologia, tamanho e morfologia intratumoral de tumores e outras características, e tem sido relatada na literatura para detectar tumores <2 cm de diâmetro [9]. Além disso, a citologia por aspiração de agulha fina (FNAC) e a excisão endoscópica das camadas mucosas ou submucosas (ESMR) podem ser realizadas sob a orientação da EUS para diagnóstico diferencial [3, 4, 12, 13], mas alguns autores não defendem este procedimento para pacientes com GISTs malignos estabelecidos [1]. [1]. Não há um grande número de casos de imagem positiva relatados na literatura nacional e internacional, mas a maioria dos estudiosos acredita que a endoscopia e a TC são os exames pré-operatórios mais básicos, enquanto que o diagnóstico final depende do exame patológico de espécimes pós-operatórios e dos testes imuno-histoquímicos [9]. ICC, a célula de origem dos GISTs, é a única célula do tracto gastrointestinal que expressa CD117 e CD34, que são sobreexpressos pela imuno-histoquímica nos GISTs [5, 14]. CD117 é uma proteína transmembrana transmembrana receptor de tirosina quinase que é agora um marcador específico para confirmar o diagnóstico de GISTs devido à sua expressão quase 95% positiva, e quando combinada com BCL- 2, CD34, SMA, S-100 e desmin podem diferenciar entre GISTs, tumores musculares lisos gastrointestinais e tumores neurogénicos, e outros imunomarcadores como a vimentina também podem ajudar a determinar a diferenciação e o diagnóstico diferencial de GISTs [1, 15-17]. Contudo, o diagnóstico final dos GISTs ainda requer um exame histológico patológico. Pauwels et al [18] concluíram que após tratamento imatinibular (>1 ano) em doentes com GIST, pode levar a uma mudança nas características morfológicas e imuno-histoquímicas do tumor que produz resultados semelhantes às características de outros tumores gastrointestinais, o que representa um desafio de diagnóstico e diagnóstico diferencial. A benignidade e malignidade do GIST podem actualmente ser classificadas em 3 categorias. Indicadores de malignidade: (1) metástases histologicamente confirmadas (fígado, omento, mesentério, etc.); (2) infiltração em órgãos adjacentes; (3) esquistossoma nuclear >10/50 HPF; (4) infiltração de tumor na lâmina própria e muscularis; indicadores de malignidade potencial: (1) tumor >5,5 cm no estômago e >4 cm no intestino; (2) esquistossoma nuclear, tumor no estômago ＞(2) fase esquizofrénica nuclear, tumores gástricos >5/50 HPF, tumores intestinais >1/50 HPF; (3) necrose no centro do tumor; (4) marcada heterogeneidade nuclear; (5) células tumorais abundantes com crescimento activo; (6) células epitelioides em forma de vesícula aninhada ou glandular; (7) elevado conteúdo de ADN aneuploide; (8) aumento da expressão PCNA e Ki-67; aqueles que não têm os indicadores acima referidos são considerados benignos. Estudos confirmaram que 10%-30% dos GISTs são malignos no diagnóstico, e 70%-90% são potencialmente malignos [9]. Além disso, Heinrich et al [1] sugeriram que existe uma forte ligação entre o estatuto das mutações cinase e o efeito do tratamento imatinibular em doentes com GIST, e propuseram uma classificação de base molecular dos GIST: esporádicos, familiares, pediátricos e relacionados com NF-1; Yokoi et al [19] também propuseram uma combinação de tumores a presença ou ausência de hemorragia ou necrose, tamanho do tumor (<5cm vs ≥5cm) e índice de rotulagem Ki-67 (<3% vs ≥5cm%) para classificar histologicamente os GISTs benignos e malignos, e estas classificações são úteis na avaliação do prognóstico [3,4]. Não existe consenso entre os estudiosos nacionais e internacionais sobre a encenação clinicopatológica dos GIST [9]. Tratamento A ressecção cirúrgica é o principal tratamento para pacientes com GIST [1,20], enquanto a radioterapia e a quimioterapia são menos eficazes. De acordo com as estatísticas, aproximadamente 83% dos pacientes podem ser submetidos a ressecção clinicamente curativa, mas 50% dos pacientes terão recorrência e metástase [21]. 15% a 50% dos pacientes têm metástases no momento da apresentação, e o tratamento deve ser principalmente local, incluindo quimioterapia de perfusão peritoneal ou quimioterapia de embolização de artérias hepáticas (TACE). Uma vez que os pacientes com GIST raramente têm metástases linfonodais, a dissecção intra-operatória dos gânglios linfáticos pode ser omitida [4]. Os GISTs têm um padrão de crescimento suspenso e não invasivo, pelo que não há benefício de uma excisão prolongada da lesão. Quando a lumpectomia foi amplamente utilizada na prática clínica, Nickl et al [12] sugeriram a aplicação de técnicas laparoscópicas aos GISTs como instrumento de diagnóstico e terapêutico. O mecanismo fisiopatológico dos GISTs deve-se a um sistema de sinalização de Kit disfuncional que desencadeia a proliferação celular desordenada e a inibição da apoptose, e ao fármaco alvo molecular para o gene do c-Kit, STI-571 (mesilato imatinib, mesilato imatinib O advento do STI-571 (imatinib mesilato, nome comercial Gleevec), um alvo molecular para o gene do c-Kit, levou a uma melhoria marcada no tratamento e prognóstico dos GISTs. O Imatinib é um inibidor da proteína tirosina quinase, um forte inibidor do receptor do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF-R) e do receptor do factor das células estaminais (SCF) c-Kit, e é altamente selectivo, ao contrário dos agentes antimitóticos de largo espectro, e não inibe a proliferação de células normais [22]. O tratamento bem sucedido dos GISTs com metástases à distância usando imatinib foi relatado em 2001 [14]. É agora geralmente aceite por estudiosos no país e no estrangeiro que o imatinib 400-800 mg diários é o mais eficaz e seguro para os pacientes, e é bem tolerado. A sobrevida média entre os doentes que respondem bem a este medicamento é de cerca de 20-24 meses, enquanto mesmo mais de 36 meses têm sido relatados em grandes centros de investigação [1, 3]. A ressecção cirúrgica é a única forma conhecida de tratar mais completamente os pacientes com GISTs, mas o resultado após a cirurgia é em grande parte determinado pela presença ou ausência de micro-metástases residuais. A utilização do imatinibe como opção de tratamento neoadjuvante está a ser extensivamente investigada não só para a profilaxia pós-operatória em GISTs primários que são completamente ressecados durante a cirurgia, mas também para permitir a ressecção bem sucedida de certas lesões primárias e metástases não previsíveis [6, 11, 23]. Os doentes com doença estável após o imatinibe eficaz devem continuar a tomar o medicamento até à sua progressão [4]. No entanto, é indiscutível que o imatinibe só pode controlar mas não curar completamente os GIST [1], pelo que foi sugerido que após 6 a 12 meses de tratamento com a dose máxima de imatinibe, se ainda houver lesões detectáveis por imagem, deve ser utilizada a ressecção ou redução do tumor [20, 24]. As mutações do kit ocorrem em quase todos os pacientes com GISTs, mas as mutações do KIT não são um pré-requisito para o tratamento imatinibe, e nos pacientes que não têm mutações do KIT (CD117-negativo), que representam 6% dos GISTs, alguns autores sugerem que o imatinib ainda tem um papel potencial [25-28] e pode agir e aumentar os seus efeitos antitumorais [29], mas este ponto de vista é controverso [1, 11]. Em alguns doentes que desenvolvem metástases hepáticas que levam a uma deficiência hepática, o tratamento com imatinibe ainda é considerado seguro [22]. No caso de pacientes com GIST recorrentes e metastáticos, um ciclo adequadamente prolongado de tratamento imatinibular é também considerado eficaz e seguro [30]. Contudo, com o uso generalizado do imatinibe no tratamento de GISTs, surgiu resistência clínica ao mesmo, particularmente em pacientes que responderam bem ao tratamento com imatinibe. Tem sido sugerido que a resistência ocorre porque estes doentes desenvolvem mutações secundárias do Kit, o que sugere ainda que o imatinibe é apenas um inibidor do crescimento celular e não mata completamente as células tumorais [1, 11]. Nos casos em que a resistência imatinibular se desenvolveu, o aumento da dose do fármaco pode por vezes retardar a recorrência do tumor, e se não funcionar, então precisamos de reavaliar o paciente para outra cirurgia ou tratar o tumor usando ablação por radiofrequência, por exemplo. Alternativamente, podemos aplicar a investigação mais recente na conversão de inibidores enzimáticos (por exemplo SU11248) para inibir mutações secundárias, que estão actualmente em ensaios clínicos [1, 4, 6]. Blair et al [31] encontraram GISTs parcial ras p21, um marcador que não só ajuda a diferenciar entre GISTs, tumores musculares lisos e sarcomas musculares lisos, mas inibidores de ras podem também tornar-se o 2º imatinibe num futuro próximo. O imatinibe precoce sozinho pode ser usado para tratar CML e em combinação com agentes quimioterápicos para aumentar o efeito anti-leucémico, e se esta experiência pode ser alargada para combinar agentes quimioterápicos, trióxido de arsénio e inibidores da angiogénese tumoral com imatinibe para o tratamento de GISTs ainda está por investigar. 5. Prognóstico Com referência aos métodos de avaliação comummente utilizados no país e no estrangeiro, os seguintes aspectos podem ser resumidos: (1) idade: os pacientes são geralmente de meia-idade e idosos, e os mais jovens têm um prognóstico fraco; (2) sexo: os homens são um potencial indicador maligno de GISTs [15]; (3) local: a taxa de sobrevivência de 10 anos de GISTs malignos gástricos é de 74%, enquanto a taxa de sobrevivência de 10 anos de GISTs malignos de intestino delgado é de apenas 17% O prognóstico é melhor no estômago do que no intestino delgado [1, 12]; (4) tamanho do tumor e fase de divisão nuclear: grandes tumores (>5cm) e muitas fases de divisão nuclear (>5mitoses/50HPF) têm um pior prognóstico [3, 12]; (5) malignidade: 50% dos GISTs malignos de baixo grau recorrem e 60% metástase; 83% dos GISTs altamente malignos recorrem e todas as metástases ocorrem; ( (6) Imuno-histoquímica: GISTs com expressão positiva apenas de proteínas em forma de onda são frequentemente malignos e têm um mau prognóstico; GISTs com alta expressão de marcadores de proliferação PCNA e Ki267 têm um mau prognóstico; (7) Biologia molecular: GISTs com mutações do gene c2kit têm um pior prognóstico do que aqueles sem mutações; a eliminação de P16 é uma anormalidade molecular comum em pacientes com GISTs, e aqueles com P16(-) Os pacientes com GISTs tinham um prognóstico mais pobre. Além disso, há relatórios sobre o impacto prognóstico da p53 nos doentes [4, 32]. No entanto, também tem sido debatido se o prognóstico dos pacientes com GIST está relacionado com o grau de mutação do Kit, o grau de divisão nuclear e o tamanho do tumor [17, 28, 33]. Koay et al [33] concluíram que a PCR-SSCP (PCR e o polimorfismo de conformação de cordão único) é uma via relativamente rápida, sensível e acessível para a análise da mutação do c-Kit, que pode avaliar eficazmente o efeito da terapia inibidora da tirosina e, portanto, o prognóstico do paciente. No entanto, tem sido difícil desenvolver um critério de avaliação prognóstica significativo para pacientes submetidos a ressecção cirúrgica de GIST, principalmente devido: (1) ao grau de diagnósticos patológicos conflituosos, diagnósticos perdidos e diagnósticos errados antes e depois da introdução da imuno-histoquímica do KIT; (2) à existência de pacientes tanto gástricos como não gástricos submetidos a cirurgia para GIST; (3) à existência de pacientes submetidos a reoperação primária e local; e (4) a estatísticas monocêntricas. Os pacientes cirúrgicos são realizados durante um período de tempo demasiado longo [1]. 6. Perspectivas O desenvolvimento do diagnóstico e tratamento dos GISTs pode ser dito como tendo sido revolucionado nos últimos anos, mas muitas questões permanecem por responder em profundidade. A investigação futura deve explorar os mecanismos subjacentes aos diferentes efeitos dos GISTs sobre o imatinib: determinação do regime de dosagem óptimo (dose óptima, timing e como combiná-lo com cirurgia, etc.) e opções de tratamento neoadjuvante; determinação do estadiamento clinicopatológico. clarificar os mecanismos de resistência e conceber novos medicamentos para prevenir e superar o imatinib