Os tumores gastrointestinais do estroma (GIST) são os tumores mais comuns de origem mesenquimatosa no tracto gastrointestinal e são uma entidade clínica separada dos sarcomas de origem miogénica ou neurogénica no tracto gastrointestinal, introduzidos pela primeira vez por Mazur et al. em 1983 e caracterizados molecularmente por Hirota et al. há uma década. Na última década, tem havido investigação aprofundada e progressos mais rápidos sobre a origem, expressão e mutação genética, detecção do método imunohistoquímico (imunohistoquímica), diagnóstico histológico e diagnóstico e tratamento de GIST benigno e maligno, e prognóstico.
1. progresso em biologia molecular
1.1 Definição histológica
GIST é actualmente definido como enriquecido histologicamente com células fusiformes, células epiteliais, células ocasionais ou pleomórficas num arranjo fascicular, difuso, proteína KIT expressa imunofenotípica (CD117), nestin e proteínas de função desconhecida (descobertas em GIST 1, DOGl), geneticamente presentes com genes c-kit frequentes e factor de crescimento derivado de plaquetas As células Cajal também podem exprimir CD34, e quando CD117 não é expresso CD34 O CD34 positivo tem valor de referência de diagnóstico. A proteína cinase C-teta (PKC-θ) é também reportada como altamente específica para GIST, mesmo quando as mutações c-kit e PDGFRα são negativas [2, 3].
1.2 Mutações genéticas e patogénese
As mutações no GIST incluem mutações no proto-oncogene c-kit e no gene PDGFRα. A maioria dos GISTs ocorre a partir de mutações no gene c-kit. mutações c-kit ocorrem principalmente no exon 11 (exon 11) na região da membrana proximal, seguido pelo exon 9 (exon 9) na região da membrana externa, e os exons 13, 14 e 17 (exon 13, 14, 17) na região da tirosina também podem sofrer mutações. O GIST com exon 11 mutações pode ser localizado tanto no intestino delgado como no estômago, e a patologia é predominantemente de células fusiformes e do tipo de células mistas. As mutações exon 9 representam aproximadamente 3% a 21% dos casos, com exon 9 mutações predominantemente localizadas no intestino delgado. Em geral, existe apenas um locus de mutação c-kit num determinado tumor, e os casos com dois ou mais loci de mutação diferentes presentes simultaneamente são extremamente raros. as mutações c-kit estão também presentes em menos de 1 cm, GISTs incidentalmente identificados, e há debate sobre o papel oncogénico precoce da mutação na progressão destes GISTs [4]. O papel prognóstico das mutações do c-kit não é claro, uma vez que existem resultados contraditórios. A partir de dados recentes, podem ser observadas mutações típicas em aproximadamente 8% a 50% dos GISTs de grandes tumores, com uma frequência de mutação de aproximadamente 35%, muito mais elevada do que anteriormente reportado [5, 6].
A activação de mutações no gene PDGFRα estão presentes em quase 35% dos GISTs c-kit mutação-negativos e podem ser outra causa do desenvolvimento de GISTs, desempenhando especialmente um papel importante na formação de tumores em tumores c-kit mutação-negativos. as mutações em PDGFRα são tanto adquiridas como não funcionais, e as mutações podem ocorrer não só no tecido tumoral mas também no tecido normal em PDGFRα As mutações PDGFRα estão predominantemente localizadas nos exons 12 e 18, que são exclusivas das mutações c-kit. As mutações c-kit estão ausentes no GIST onde PDGFRα mutações estão presentes. PDGFRα mutações ocorrem principalmente no estômago, e o padrão patológico é principalmente epitelial e células mistas, que são menos malignas.
Cerca de 10%-15% dos GISTs não têm mutações nos genes c-kit ou PDGFRα, ou seja, GISTs do tipo “selvagem”, cujo mecanismo é desconhecido. Pensa-se que, nestes GISTs, as tirosinasinases são activadas apesar da ausência de mutações do c-kit.
1.3 Comportamento biológico
Nos primeiros tempos do conceito de GIST, grande parte da literatura considerava os GISTs como benignos ou malignos. No entanto, como se descobriu na clínica que os GISTs considerados benignos também podiam repetir-se ou metástasear, a classificação de benignos-malignos foi abandonada pela maioria dos estudiosos. O GIST é agora considerado como um tumor com comportamento potencialmente maligno e o seu comportamento biológico é imprevisível. Os indicadores de referência mais valiosos são o tamanho, índice de divisão nuclear e localização anatómica do tumor. Desde que os critérios de classificação propostos por Fletcher têm sido amplamente utilizados na prática clínica, o tamanho do tumor e o número da divisão nuclear continuam a ser os indicadores mais aceites para determinar a malignidade do GIST. Nos últimos anos, estudos têm descoberto que o sítio do tumor é também um preditor independente de recorrência após ressecção primária de GIST, e que a malignidade de GIST em sítios diferentes não é inteiramente consistente para o mesmo tamanho de tumor e número de divisão nuclear (a maior taxa de recorrência após GIST do intestino delgado).
Constatou-se também que diferentes locais de mutação estavam associados à malignidade no GIST, com mutações c-kit exon 9 e 11 com uma taxa mais elevada de recorrência de GIST pós-operatória, enquanto o tipo selvagem tinha uma taxa intermédia de recorrência. Os genes reguladores da apoptose IGF e IGFR têm sido um tema quente da investigação oncológica nos últimos anos. Bracconi et al [13] relataram que os GIST de alto risco com expressão de factor de crescimento semelhante à insulina 1/2 (IGF1 e IGF2) tiveram uma maior taxa de recorrência após a cirurgia. Na China, Wang Lin et al. relataram diferenças significativas nas taxas positivas de IGF1 e IGF2 entre os grupos benignos, malignos de baixo grau e malignos, sugerindo que a expressão elevada de IGF sugere um aumento do potencial maligno.
Em geral, entre os muitos factores de influência possíveis, a contagem da divisão nuclear é a melhor previsão do risco de malignidade do tumor, e combinada com o tamanho do tumor e a sua localização fornecerá uma previsão mais precisa da malignidade do GIST. medida que novos marcadores moleculares continuarem a ser descobertos e refinados, o comportamento biológico do GIST será ainda mais compreendido. Embora haja um consenso de que todos os GISTs são potencialmente malignos, este consenso pode agora mudar à medida que progredimos.
2. progresso clínico
2.1 Biópsia pré-operatória
O diagnóstico de GIST é geralmente obtido na biopsia pré-operatória ou no momento da cirurgia de emergência. A biopsia cirúrgica transabdominal deve eventualmente ser considerada quando as amostras histológicas não estão disponíveis, particularmente em pequenos tumores submucosos que não podem ser obtidos durante a biopsia endoscópica. A sabedoria convencional tem sido que a biopsia tem sido desencorajada no GIST devido ao potencial de ruptura e propagação de tumores. No entanto, com o advento do fármaco eficaz Imatinib, a biopsia transluminal percutânea e a biopsia intra-operatória de secção congelada estão disponíveis quando se estima que o tumor não é digno de ser detectado. As biópsias podem fornecer um diagnóstico ou teste definitivo para o c-Kit e PDGFRα para fornecer uma base patológica e farmacológica para o tratamento imatinibular posterior [15]. Embora ainda existam opiniões opostas[16], cada vez mais cirurgiões começaram lentamente a aceitar e a aplicar a biópsia pré-operatória.
2.2 Tratamento cirúrgico
Como a quimioterapia e a radioterapia convencionais são extremamente ineficazes, com uma eficácia geral inferior a 5%, a ressecção cirúrgica é o único método curativo para GIST. A primeira operação deve ser uma ressecção completa do tumor, com excisão cirúrgica sem contacto seguindo os princípios da operação sem tumor, bem como prevenir a ruptura do tumor e obter uma margem negativa (ressecção R0). Uma vez que as metástases linfonodais são raras em GIST e muitos estudos retrospectivos sugerem que a dissecção dos gânglios linfonais não melhora a sobrevivência e reduz as taxas de recorrência, e não tem havido relatos de metástases linfonodais de salto em GIST, a cirurgia para GIST não advoga a ressecção prolongada de rotina ou dissecção de gânglios linfonais regionais [17, 18]. Se os pacientes com margens de corte positivas (ressecção R1) devem ser reabertos ou tratados com terapia adjuvante imatinibular também tem sido debatido.
A utilização de cirurgia minimamente invasiva, incluindo a ressecção intra-laparoscópica e técnicas combinadas de ressecção laparoscópica e endoscópica, ainda é controversa. Estudiosos nacionais e internacionais têm feito tentativas nesta área, e tem sido relatado na literatura que o tempo médio operatório e a estadia média no hospital para cirurgia laparoscópica é significativamente mais curta do que a da cirurgia aberta, e a taxa de recorrência de seguimento a longo prazo é essencialmente a mesma que a da cirurgia aberta convencional [19, 20]. No entanto, em 2005, a Sociedade Europeia de Oncologia Médica sugeriu que a ressecção laparoscópica só deve ser considerada se o tumor tiver ≤2 cm de diâmetro, a fim de evitar o elevado risco de ruptura do tumor, disseminação peritoneal e metástase peritoneal pós-operatória [18]. Por conseguinte, o trabalho clínico deve basear-se na situação real do paciente para determinar a abordagem cirúrgica.
O debate sobre a ressecção em bloco reside na margem de segurança, ou seja, quantos centímetros de distância do tumor são apropriados, uma vez que ainda existem questões de comorbidade cirúrgica, função pós-operatória e tolerância do paciente a considerar, e a extensão da cirurgia deve ser apropriada, pelo que a escolha varia de local para local.
Se o tumor tiver invadido ou infiltrado os órgãos adjacentes, não é aconselhável separar o tumor para uma ressecção completa e só pode ser efectuada uma ressecção combinada de órgãos. Alguns estudiosos acreditam que, enquanto a ressecção estiver limpa, a taxa de recorrência local pós-operatória é semelhante entre a ressecção visceral combinada e a ressecção local, e a taxa de sobrevivência global da ressecção visceral múltipla é também reduzida. Alguns propõem mesmo a ressecção do maior omento ou dissecção peritoneal para uma cirurgia completa.
2.3 Terapia orientada
Com o Imatinib e o Sunitinib a tornarem-se os tratamentos padrão de primeira e segunda linha para GIST respectivamente, GIST tornou-se um paradigma de terapia orientada para tumores sólidos. Como o imatinibe é altamente eficaz em GIST avançado, vários ensaios de fase III foram agora realizados para tratamento adjuvante com imatinibe após a ressecção do GIST primário. Para além do imatinibe e do sunitinibe, as directrizes da NCCN não recomendam outros medicamentos para o tratamento de GIST.
2.3.1 Imatinib para GIST avançado/progressivo
Antes do advento do imatinibe, o prognóstico para GIST era pobre, com um OS mediano de apenas 9 a 18 meses na maioria dos estudos, e a hipótese de cura era quase nula mesmo com a ressecção completa da lesão. A adopção do imatinib tem sido uma mudança fantástica na história natural de recorrência e metástase em GISTs resistentes à radioterapia e quimioterapia. O Imatinib tornou-se o novo padrão de cuidados para pacientes com GIST avançado/progressivo.
Com base nos resultados de S0033 na América do Norte e EORTC62005 na Europa [21, 22], as directrizes NCCN recomendam uma dose inicial de 400 mg/d para GIST avançado/progressivo, e o tratamento com imatinibe deve ser continuado até à progressão da doença ou intolerabilidade, mesmo em doentes que atinjam CR. Vale a pena notar que embora os pacientes com mutações exon 11 do kit c sejam mais sensíveis ao imatinibe, não há benefício significativo do ajustamento da dose neste grupo de pacientes, enquanto os pacientes com mutações exon 9 do kit c podem beneficiar significativamente do aumento da dose de imatinibe [15]. Contudo, é controverso se é preferível o ajuste da dose de imatinibe ou a mudança directa para sunitinib. Ao testar tipos de mutação como o c-kit e PDGFRA, a terapia com medicamentos para GIST progressivo será mais direccionada para minimizar a proporção de resistência aos medicamentos primários.
Vários estudos demonstraram um efeito positivo do tratamento cirúrgico em pacientes com GIST progressivo após terapia neoadjuvante com agentes TKI [23-26]. As directrizes NCCN também destacam a aplicação de imatinib para a terapia neoadjuvante e a possibilidade de tratamento cirúrgico para alguns pacientes. Considera-se agora que todos os pacientes sem progressão extensa após a terapia neoadjuvante devem ser tratados agressivamente com cirurgia. Mesmo aqueles com progressão local (resistência secundária às drogas) devem ser operados de forma agressiva. Naturalmente, em casos de hemorragia combinada, perfuração ou obstrução, há indicações de cirurgia de emergência.
O momento ideal da cirurgia após a terapia neoadjuvante também é debatido. Como a resistência secundária ocorre geralmente cerca de 2 anos após o tratamento com imatinibe, a cirurgia deve normalmente ser realizada no prazo de 2 anos após o tratamento com imatinibe. A maioria dos estudiosos recomenda que a cirurgia só deve ser considerada após 6-12 meses de doença estável ou remissão após tratamento imatinibular, ou seja, após o início do efeito máximo, mas é difícil determinar o ponto de efeito máximo na prática clínica. A maioria dos cirurgiões enfatiza a ressecção precoce quando possível para evitar maus resultados cirúrgicos após resistência aos medicamentos, ou mesmo a perda de oportunidade cirúrgica devido ao surto de resistência aos medicamentos.
Os pacientes com GIST progressivo também podem tentar tomar medicamentos específicos enquanto se submetem a tratamentos locais, tais como intervenção e radiofrequência. O autor teve um paciente que teve uma ligeira contracção da lesão e estabilização por mais 4 meses após o tratamento com Imatinib 600mg/d mais embolização intervencionista. Se ocorrerem metástases hepáticas, a ressecção completa dos focos primário e metastático é o primeiro princípio, e o tratamento local como a radiofrequência e a embolização da artéria hepática é considerado em combinação com focos não previsíveis de acordo com a situação específica.
2.3.2 Tratamento adjuvante de GIST primário com imatinib
Embora aproximadamente 85% dos pacientes com GIST primário possam ser submetidos a ressecção cirúrgica radical, a taxa de recidiva é superior a 50% dentro de 2 anos após a cirurgia, e a taxa de sobrevivência de 5 anos é de cerca de 50%. Como reduzir a taxa de recorrência após a ressecção radical tem sido um tópico difícil e quente no campo do tratamento de GIST. Embora seja inconclusivo se o imatinibe deve ser usado rotineiramente como terapia adjuvante depois do GIST, deve ser usado como adjuvante em pacientes com alto risco de recidiva.
Estão em curso três grandes ensaios internacionais de fase III liderados pela ACOSOG, EORTC e SSG/AIO. O ensaio Z9001 da US ACOSOG mostrou uma taxa de sobrevivência de 97% num ano no grupo de dosagem em comparação com 83% no grupo de controlo. Na análise do subgrupo, a diferença foi significativa no grupo de médio e alto risco com tumores >6cm, e a aplicação de imatinib para terapia adjuvante pós-operatória resultou num benefício mais significativo em RFS (96% vs 67%-86%) [28, 29], pelo que a terapia adjuvante pós-operatória se tornou um consenso. Os mesmos resultados foram obtidos com o adjuvante imatinib em 16 unidades na China, organizado pelo Prof. Zhan Wenhua [30], e os dados históricos de controlo comunicados no estrangeiro também sugerem a importância da terapia adjuvante [31], pelo que é correcto aplicar a terapia adjuvante a pacientes de alto risco pós-operatórios. Apesar do destaque, estes resultados são ainda preliminares e não é totalmente aceite se a terapia adjuvante com imatinibe é o padrão de escolha actual.
A duração óptima da terapia adjuvante imatinib ainda não é conhecida e os tratamentos aleatórios de 1 e 3 anos do ensaio SSG/AIO podem ajudar a explorar a questão da duração. O ensaio 62024 com uma duração de 2 anos de tratamento irá fornecer informações importantes sobre esta questão.
Como existem factores de prognóstico melhores do que o tamanho e a contagem de fendas nucleares que têm um maior impacto na recorrência pós-operatória, é crucial que a terapia adjuvante seja mais investigada em termos de como os pacientes são seleccionados. Por exemplo, grandes tumores do estômago (incluindo >10 cm) com baixo fraccionamento nuclear (≤5/50 HPF) são agora também considerados como tendo baixo risco de recorrência (≤10%) e podem não requerer terapia adjuvante; enquanto que tumores duodenais e tumores do intestino delgado com tumores >5 cm ou fraccionamento nuclear >5/50 HPF, <5 cm mas a fase de fraccionamento nuclear elevado pode ser recomendada para terapia adjuvante com imatinib. Isto requer uma meta-análise mais aprofundada.
2.3.3 Avaliação da eficácia do imatinib
O TC e o PET/PET-CT são utilizados principalmente para a avaliação da eficácia do imatinibe. O TC é geralmente preferido, mas o tempo médio para o início da acção do imatinibe é maioritariamente de 3-6 meses, com um tempo médio de aproximadamente 4 meses, e o tempo médio para detectar a contracção tumoral pelo TC também demora 3-4 meses, enquanto o PET é capaz de detectar a resposta tumoral ao imatinibe em horas ou dias, coincidindo frequentemente com a remissão clínica, pelo que se considera que O PET/PET-CT 2 a 4 semanas antes e 4 semanas depois do tratamento é considerado mais preferível para avaliar a eficácia.
Na prática clínica, as avaliações CT são geralmente realizadas antes e cerca de 1 mês após a terapia orientada, e são criados perfis individualizados de imagem do paciente para facilitar comparações subsequentes, com exames subsequentes que ocorrem de 3 em 3 meses, e devem ser repetidas prontamente quando os sintomas ou sinais pioram. Quando dois resultados consecutivos da TC não sugerem uma melhoria adicional, o tratamento imatinibe atingiu o seu efeito máximo e a cirurgia é mais apropriada neste momento. Os critérios Choi substituíram largamente os critérios RE-CIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) anteriormente utilizados, que avaliaram principalmente as alterações no diâmetro do tumor medido por TC, mas não reflectiram bem a eficácia da TKI; enquanto que os critérios Choi combinaram o diâmetro e a densidade do tumor (valor da TC) para determinar a eficácia da TKI, que pode corresponder melhor aos resultados da PET e prever a progressão e sobrevivência da doença. O critério Choi, por outro lado, combina o diâmetro e a densidade do tumor (valor CT) para determinar a eficácia da TKI, que pode corresponder melhor aos resultados da PET e prever a progressão e sobrevivência da doença [32, 33].
2.3.4 Estudos de resistência Imatinib
A resistência ao imatinibe tanto em GISTs avançados como pós-operatórios existe na maioria dos pacientes, embora o tratamento inicial seja eficaz, e existe resistência primária e secundária ao imatinibe em GISTs.
O ensaio B2222 mostrou também que os pacientes com GIST do tipo selvagem e mutações em c-kit exon 9 e PDGFRα exon 18 (D842V) eram susceptíveis à resistência primária. As mutações secundárias que levam à resistência primária são relativamente pouco comuns, com aproximadamente 10% de resistência primária devido a novas mutações para além do c-kit original ou PDGFRα mutação [34]. Alguns autores sugerem que pode haver um caminho de activação do KIT que não requer o envolvimento do Kinase.
A resistência secundária ocorre após 6 meses de tratamento e ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com GIST inicialmente sensíveis ao imatinibe após 2 anos de doseamento. A causa primária disto é um c-kit secundário adquirido ou uma mutação PDGFRα. Estas mutações secundárias estão na sua maioria localizadas perto do local de ligação ATP ou do laço de activação do KIT kinase codificado a partir do c-kit. Estas mutações secundárias alteram a construção do KIT e escondem o local de ligação imatinib, causando assim a ocorrência de resistência. As mutações secundárias ocorrem principalmente em GIST com mutações exon 11, enquanto que GIST com mutações exon 9 são relativamente pouco comuns. Estudos [35] mostraram que 73% dos GISTs resistentes ao imatinib desenvolvem mutações de novo, sendo as mutações de novo principalmente mutações missense na região da tirosina cinase, com os principais locais de mutação localizados nos exões 13, 14, 17 ou 18 do c-kit.
Bauer et al[36] sugeriram que a activação anormal do KIT é outra causa importante de resistência secundária ao imatinibe, e Burger et al[37] descobriram que o imatinibe oral a longo prazo pode reduzir as concentrações intracelulares de imatinibe em mais de 50% através da upregulação da expressão celular das proteínas transportadoras de ABC ABCG2 e ABCB1, que upregulam a expressão da bomba de fármacos celulares e assim promovem o efluxo intracelular do imatinibe. Tarn et al [38] encontraram a amplificação do receptor do factor de crescimento 1 do tipo insulina (IGF-1R) nos GISTs imatinibulares, e o alvo IGF-1R tem o potencial de fornecer um novo alvo para o tratamento dos GISTs, especialmente aqueles que são insensíveis aos imatinibulares. Outros mecanismos como os ácidos plasmáticos glicoproteicos e o aumento da expressão de genes de resistência a múltiplas drogas podem estar associados à resistência imatinibular.
Vários medicamentos que podem ser eficazes em GIST imatinibresistentes (Sunitinib, Nilotinib, etc.) estão actualmente sob investigação ou em ensaios clínicos. A nova geração de agentes TKI caracteriza-se por uma acção multidireccionada e possui normalmente alguma capacidade anti-neoangiogénica. Sunitinib prolonga significativamente a sobrevivência sem progressão e melhora as taxas de remissão global em pacientes com GIST que falharam ou são intolerantes ao tratamento imatinibe [39]. Em Janeiro de 2006, a FDA americana aprovou o sunitinib como um agente de segunda linha para o tratamento do GIST progressivo resistente ao imatinibe, e o sunitinib foi oficialmente lançado na China em Junho de 2008. Além disso, a aplicação do inibidor de proteína cinase PKC-412 e do extracto biológico marinho ET-743 em GIST progressivo está também a ser estudada mais aprofundadamente.
2.4 Testes genéticos
Há agora uma ênfase crescente na importância de detectar o tipo de mutação genética em pacientes com GIST, tanto em termos de diagnóstico e tratamento, como de avaliação do prognóstico. Os testes genéticos são particularmente importantes quando os resultados imuno-histoquímicos não podem ser estabelecidos, ou em casos claramente CD117-negativos, ou no diagnóstico de GIST familiar, e na avaliação de GIST pediátrico; a escolha dos inibidores clínicos da tirosina quinase, a resposta ao tratamento e o prognóstico variam dependendo do locus genético onde a mutação ocorre. Por exemplo, a detecção de mutações exon 9 e 11 do c-kit é actualmente o mais importante preditor da resistência imatinibe. Verificou-se que o imatinib tem uma taxa de remissão objectiva e PFS significativamente mais elevada em doentes com mutações do tipo c-kit exon 11 do que em doentes com mutações do tipo selvagem e exon 9 na prática clínica, e o NCCN também recomenda que os doentes com exon 9 sejam tratados com o imatinib 800 mg/d no início; também o genótipo do GIST facilita a escolha da cirurgia, e uma vez que o imatinib é mais eficaz em GIST do tipo selvagem do que o exon 11 Mesmo em CD117(+) GIST, os mutantes c-kit exon 11 são geralmente sensíveis ao imatinibe, enquanto exon 9 Ala502_Tyr503 mutantes e PDGFRα exon 18 Asp842Val mutantes não são sensíveis ao imatinibe [34, 40].
Em conclusão, os testes genéticos trazem-nos cada vez mais informação e devem ser realizados em todos os pacientes com GIST. os testes genéticos são ainda mais essenciais em pacientes com CD117-negativos e clinicamente de alto risco e malignos, GIST metastáticos recorrentes, a fim de orientar o tratamento futuro e avaliar o prognóstico. Contudo, na China, a prevalência de testes genéticos é demasiado baixa devido às limitações, o que afecta a normalização do tratamento e as estatísticas de casos de pacientes com GIST, e a promoção de testes genéticos para GIST não pode ser atrasada.
Além das proteínas CD117, nestin, proteína de função desconhecida (DOGl) e proteína quinase C (PKC-θ), há relatórios que resumem as proteínas p53, p27, Ki-67, Bax da família de proteínas Bcl-2, proteína-1 do grupo de alta mobilidade (HMGB-1), matriz metaloproteinase 2 (MMP2), ciclo-oxigenase -2 (COX-2), proteína de choque térmico (Hsp) 90, proteína relacionada com a anidrase carbónica (CA-RP), anticorpo de transcriptase reversa anti-humana telomerase e factor de transcrição E2F1 podem estar associados ao prognóstico de GIST [41].
3. perspectivas
Embora o conceito de GIST como entidade clínica separada se tenha tornado mais claro, a patogénese de GIST tornou-se mais bem compreendida, e o tratamento tem sido mais rapidamente compreendido com melhores resultados. Contudo, existem ainda muitos problemas, incluindo a origem histológica e as mutações genéticas que necessitam de estudo mais aprofundado, critérios imuno-histoquímicos, determinação de patologias benignas e malignas, estadiamento patológico e clínico, avaliação do comportamento e tratamento biológico, e prognóstico que necessita de ser padronizado. O GIST na população pediátrica tem sido pouco divulgado e necessita também de mais estudos. No tratamento abrangente de GIST com cirurgia preferida, a aplicação de fármacos específicos tem um futuro promissor, mas as suas normas de tratamento precisam de ser mais resumidas, e os seus efeitos potenciais, dose óptima, prazo óptimo e questões de resistência aos fármacos continuam a ser o foco da investigação futura. A detecção dos níveis de concentração de sangue dos pacientes para orientar o uso de drogas é também um novo tópico quente. Foram propostos novos regimes de terapia genética orientada para GIST com base no princípio de RNAi e podem potencialmente ser combinados com inibidores de tirosina quinase para inibir o gene c-kit tanto ao nível da proteína como do mRNA, produzindo potencialmente resultados terapêuticos desejáveis.