Os tumores mesenquimais gastrintestinais (GIST) são um dos tumores que diferenciam das células mesenquimais mesenquimais, um tipo de célula com diferenciação não direccional, ou seja, com múltiplos potenciais de diferenciação que podem formar músculo liso (sarcoma), angiogénico (sarcoma), neurofibroma lipídico (sarcoma), tumores malignos de bainha nervosa, etc., dos quais GIST é apenas um, não linfóide não epitelial não miogénico e não neurogénico. Apesar disto, é o tipo de tumor de origem mesenquimal (GIMT) que ocupa o maior número. Embora os GIST tenham sido amplamente utilizados em patologia, muitos GIST são subdiagnosticados ou mal diagnosticados devido a uma compreensão inadequada na prática clínica, levando ao fracasso do tratamento cirúrgico ou à escolha inadequada de agentes quimioterápicos, e à incapacidade de efectuar contagem de dados e análise de correlação de forma eficaz e precisa. Neste artigo, revemos a patogénese, alterações patológicas, características imunológicas, tratamento e prognóstico de GIST. Patogénese e patogénese Estudos ultraestruturais e imuno-histoquímicos patológicos mostram que o GIST tem maior probabilidade de ter origem em células Cajal gastrointestinais. Evidência 1: Ambos têm uma ultraestrutura semelhante sob microscopia electrónica, tais como saliências dendríticas, aglomerados de grânulos densos perto das saliências ou zona de Golgi, substratos de células tumorais incompletas ou ausentes, e áreas citoplasmáticas com junções granulares em forma de ponte e fibras intersticiais em forma de filópodos. Evidência 2: As células Cahal são as células mais específicas do tracto gastrointestinal que exprimem a proteína do gene C-KIT, excepto as células GIST. O gene C-KIT é um proto-oncogene que codifica uma proteína transmembrana com actividade de tirosina quinase e um peso molecular de 117-145 kD. O receptor da proteína é regulado pelo factor da célula estaminal (SCF), e o SCF/KIT transmite sinais extracelulares à célula através de uma variedade de factores de sinalização para iniciar a proliferação e diferenciação celular normal ou outra expressão genética. Quando ocorrem mutações no gene C-KIT, elas não regulam com precisão a diferenciação, proliferação e regulação celular, permitindo que mais células entrem na fase proliferativa a partir da fase quiescente, que pode ser um dos mecanismos chave que causam a transformação maligna de GIST. As mutações mais frequentes são nos exons 11, 9, 13 e 17, com uma taxa de mutação de 50-60% na região da membrana proximal do exon 11 nos locais 550-570, que é o principal local de patogénese onde o GIST maligno pode ser detectado. [2, 3] É geralmente aceite que as mutações no gene C-KIT são um evento precoce no desenvolvimento do GIST, e que o gene C-KIT está fortemente associado à invasão de tumores e metástases, sendo o número homocariano, a taxa de cura cirúrgica e as metástases distantes factores prognósticos independentes para o GIST. [PDGFRA é um receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas A. A sua estrutura genética é semelhante à do gene C-KIT e ambos pertencem à família da tirosinase tipo III, mas o gene PDGFRA é principalmente caracterizado por mutações nos exões 12 e 18, com uma taxa de mutação inferior à do C-KIT, e é mais comum no GIST CD117-negativo. As mutações no PDGFRA estão associadas ao local de tumores mesenquimais, principalmente de origem retroperitoneal e gástrico. De acordo com os resultados actuais, o GIST pode ser classificado em 3 categorias de acordo com alterações genéticas: (1) mutante C-KIT (80-85%); (2) mutante PDGFRA (5%-10%); (3) GIST do tipo selvagem (10%). Concluíram que existem aproximadamente três tipos de alterações genéticas, sendo as mais comuns o braço curto 14, o braço longo 1 e o braço curto 22, e que as alterações no braço longo 1 estão associadas ao GIST no intestino delgado e ao comportamento biológico do GIST. Estas diferentes anomalias cromossómicas sugerem que a formação de GIST está associada a mutações em genes que não C-KIT e PDGFRA [7]. O imunomarcador CD117 é o produto do gene C-KIT, e o CD117 é o mais específico de vários indicadores para o diagnóstico de GIST, com uma taxa positiva que pode atingir mais de 85% [8]. O CD117 positivo é visto em GIST benigno e maligno. além de ser expresso em GIST, CD117 é também visto em lúpus eritematoso sistémico, enfarte agudo do miocárdio, e malignidades epiteliais. CD34 é um As razões para a expressão negativa do CD117 no GIST podem estar relacionadas com os seguintes factores: (1) os meios de padronização da detecção do CD117 ainda não são os mesmos, e existem diferenças nos testes imunopatológicos entre métodos e concentrações de ligantes; (2) a eliminação de um grande fragmento do gene do C-KIT pode afectar a expressão do CD117; (3) a ausência de um grande fragmento do gene do C-KIT pode afectar a expressão do CD117; e (4) a ausência de um grande fragmento do gene do C-KIT pode afectar a expressão do CD117. O CD34 não é expresso em verdadeiros tumores musculares lisos e tumores da bainha nervosa, mas pode estar presente sozinho nos GIST CD117-negativos, e para o CD117-negativo mas CD34-positivo ou ambos, são necessárias características patológicas combinadas com os resultados dos testes de genes C-KIT e PDGFRA para o diagnóstico de tumores gastrointestinais. Resultados dos testes genéticos PDGFRA. P16 é uma proteína genética inibitória dependente da quinase 4 do ciclo celular, que tem um papel significativo na inibição da proliferação e na promoção da apoptose, e pode influenciar o desenvolvimento de GIST. O acompanhamento de sobrevivência de Schneider de 157 pacientes com GIST descobriu que a eliminação de P16, necrose tumoral e metástase foram factores de prognóstico independentes para GIST, com os pacientes com P16 negativo a terem um prognóstico significativamente pior do que os pacientes com P16 positivo. Os pacientes com P16 negativo tinham um prognóstico significativamente pior do que os pacientes com P16 positivo, e o risco de mortalidade entre familiares com doença maligna com deleção de P16 era 2,3 vezes maior no primeiro do que no segundo. [P21WAF1 é um inibidor de cinase dependente do ciclo celular, um gene supressor de tumores, que é pouco expresso em casos benignos de GIST e altamente expresso em GISTs malignos e potencialmente malignos. os estudiosos sugerem que P21WAF1 poderia ser um dos indicadores para avaliar o potencial maligno do GIST. [BCL-2 é uma proteína genética inibitória da apoptose que induz o desenvolvimento tumoral através da inibição da apoptose nas células tumorais de GIST. tanto o Ki-67 como o PCNA reflectem a taxa de proliferação e crescimento celular, e têm algum significado na determinação do grau benigno e maligno e no prognóstico do GIST. nestin (célula estaminal neuroepitelial) é um Para além das células gastrointestinais normais, o Nestin também pode ser expresso em tumores primitivos de tecido muscular e nervoso, e as células de GIST também podem expressar Nestin. Espera-se que o Nestin seja um novo imunomarcador de GIST. Bumming estudou a expressão de 12 tipos diferentes de proteínas de microbolhas sinápticas em 41 pacientes com GIST e concluiu que a expressão de proteínas de microbolhas sinápticas estava associada à malignidade de GIST, à complexidade C de GIST, e à expressão de proteínas de microbolhas de C-complexidade. Bumming estudou a expressão de 12 tipos diferentes de proteínas sinápticas microvesiculares em 41 pacientes com GIST e concluiu que a expressão de proteínas sinápticas microvesiculares não estava relacionada com a malignidade do GIST ou com mutações nos genes C-KIT e PDGFRA, mas isto confirmou que o GIST tem uma função na regulação do neurotransmissor e da secreção hormonal. [Segundo Lewin (1992) e Emory (1999), o GIST pode ser classificado em três categorias: (1) Francamente Maligno, com metástases confirmadas histologicamente, ou infiltração em órgãos adjacentes, ou com dois ou mais dos indicadores (2); (2) Potencial Maligno, com apenas um dos seguintes indicadores (2) Maligno (Potencial), com apenas um dos seguintes indicadores: GIST maior que 5,5cm no estômago, GIST maior que 4cm no intestino, esquizofrenia nuclear maior que 5/50 HPF no estômago e 1/50 HPF no intestino com necrose tumoral, marcada heterogeneidade nuclear, células abundantes e densas, e vesículas aninhadas ou glandulares no epitélio; (3) Benigno se os indicadores acima referidos não estiverem presentes. A Cirurgia de Tratamento é a base do tratamento para GIST e o prognóstico está intimamente relacionado com o primeiro tratamento cirúrgico e ressecção completa. Com excepção de alguns tumores malignos de baixo grau e pacientes idosos que optam por uma pequena ressecção, a maioria dos GISTs defende a ressecção completa do tumor devido à possibilidade de recidiva subsequente, e a ressecção deve incluir uma quantidade suficiente de margens normais de tecido. É defendida uma grande ressecção omental. Durante a ressecção, o tumor não deve ser virado à vontade para evitar danificar a pseudocápsula e causar a propagação do tumor. A sobrevivência do paciente é significativamente reduzida se o tumor se espalhar e implantar durante a cirurgia. Para aqueles que não conseguem identificar completamente a origem patológica intra-operatória, a biopsia intra-operatória congelada deve ser realizada em todo o tumor, se necessário. A dissecção intra-operatória dos gânglios linfáticos tem pouco significado, uma vez que as metástases dos gânglios linfáticos raramente estão presentes no GIST. O tratamento laparoscópico de ressecção é adequado para tumores de tamanho inferior a 5 cm. Os GISTs do estômago com um diâmetro < 3 cm devem ser tratados por excisão local ou ressecção em cunha com a margem de pelo menos 3 cm do tumor; 3-5 cm devem ser tratados por ressecção em cunha ou grande gastrectomia com a margem de pelo menos 5 cm do tumor; aqueles com >5 cm de diâmetro devem ser tratados como clearance D2 para o cancro gástrico. Para GISTs rectal, especialmente GISTs mais baixos, a gestão cirúrgica é por vezes muito difícil, pois é difícil determinar a sua malignidade antes da cirurgia. Em casos de 5 cm de diâmetro ou de recorrência pós-operatória, a escolha deve ser feita entre a preservação anal e a ampliação, com consulta pré-operatória completa. Em casos com infiltração local ou metástases distais, a ressecção combinada de órgãos deve ser realizada se for possível um tratamento radical. Para GIST com metástases hepáticas, alguns estudiosos japoneses acreditam que se deve tentar uma ressecção mais completa do lóbulo hepático invasor, que continua a ser o princípio básico do tratamento [13], mas o autor acredita que isto deve ser feito numa base casuística. Embora o próprio GIST não seja sensível à radioterapia e aos agentes quimioterápicos gerais, a maioria dos estudiosos ainda defende o tratamento local relevante das metástases para tumores com metástases hepáticas e metástases abdominais. Imatinib (nome de código STI571) é um agente terapêutico de alvo molecular que inibe especificamente os receptores de tirosina quinase derivados do C-KIT ou PDGFRA, bloqueia a sinalização celular e controla o crescimento e proliferação de células tumorais enquanto induz a apoptose, e é adequado para pacientes com metástases inoperáveis e/ou extensas e para pacientes que tenham recaído após a cirurgia. Estudos genéticos moleculares revelaram que o STI571 é igualmente sensível ao tipo selvagem e mutante C-KIT e que o tipo mutante do gene C-KIT que ocorre no exon 11 sobrevive mais tempo após o tratamento do que as mutações em vários outros loci [14]. A STI571 pode desenvolver resistência em alguns pacientes durante o tratamento, e a resistência precoce pode estar associada a diferentes tipos de mutações. Tem sido sugerido que as mutações no exon 9 do gene C-KIT e no local D842V do PDGFRA são mais eficazes para o tratamento precoce de STI571, mas também têm taxas de sobrevivência mais baixas durante o pós-tratamento, e que o aumento da dose do medicamento (de 400 mg para 800 mg) é eficaz para o tipo de mutação exon 9 no gene C-KIT. [15] A resistência tardia ocorre principalmente em genes com mutações exon 11 no C-KIT, e estes tumores podem produzir mutações em novos locais, tais como exons 13, 14, 17 e 18, que produzem proteínas que podem anular o local de ligação da tirosina quinase ATP, e a activação de alguns sistemas de sinalização que transgridem os genes C-KIT e PDGFRA é também uma causa importante de resistência tardia. [O estudo actual da Theou descobriu que a presença de P-glycoprotein e proteínas multi-resistentes a drogas era detectável na maioria dos casos de GIST resistentes a drogas. [Sunitinib é uma droga anti-neoangiogénica que interfere com a capacidade das células tumorais de desenvolverem novos vasos sanguíneos. A nível molecular, inibe a actividade da tirosina kinases e, portanto, impede ainda mais o crescimento dos vasos sanguíneos. o sunitinib é adequado para o tratamento de casos resistentes à STI571.