Os tumores do estroma gastrintestinal (GISTs) são um grupo de tumores que têm origem no tecido mesenquimal do tracto gastrointestinal e são responsáveis pela maioria dos tumores mesenquimais do tracto gastrointestinal. Como conceito relativamente novo, os tumores mesenquimais devem cobrir o que era anteriormente conhecido como “tumores musculares lisos gastrointestinais” ou “sarcomas musculares lisos gastrointestinais”. Contudo, o conceito de tumor muscular liso gastrointestinal ou sarcoma como tumor de origem mesenquimatosa não foi excluído, excepto que no actual diagnóstico clinicopatológico, tais tumores representam apenas uma pequena proporção de tumores de origem mesenquimatosa no tracto gastrointestinal. Portanto, temos agora de mudar o conceito de tumores gastrointestinais derivados do mesênquima de um em que predominam tumores musculares lisos para um em que predominam tumores gastrointestinais derivados do mesênquima.
(i) História e nomenclatura da investigação
Os tumores mesenquimais do tracto gastrointestinal representam apenas uma minoria dos tumores do tracto gastrointestinal, mas são diversos e morfologicamente complexos. No passado, muitos tumores de células fusiformes do tracto gastrointestinal misturados com fibras musculares lisas ou feixes nervosos eram frequentemente diagnosticados como tumores lisos derivados de músculos ou tumores neurogénicos, devido às limitações das técnicas patológicas. A maioria destes são agora considerados como tumores mesenquimais positivos c-kit ou CD34 positivos que se assemelham às Células Intersticiais de Cajal (ICC), a actual definição de tumores mesenquimais gastrointestinais, com apenas um número muito pequeno de tumores lisos de origem muscular ou neurogénicos.
Em 1960, Matin et al. reportaram pela primeira vez seis casos de tumores de células redondas ou poligonais da parede gástrica ricos em citoplasma, denominados tumores musculares lisos epitélioides; em 1962, Stout reportou 69 casos de tumores mesenquimais do estômago, denominados “tumores musculares lisos de tipo estranho” ou “tumores musculares lisos Em 1969, a classificação de tumores da OMS chamou-lhe músculo liso epitelióide, e embora houvesse alguma dúvida de que não era possível encontrar provas de músculo liso na microscopia electrónica, não lhe foi dada atenção suficiente. GIST foi definido para incluir todos os tumores de células do fuso do tracto gastrointestinal de comportamento e origem biológica desconhecidos. Em 1998, Kindblon et al. mostraram que o GIST era semelhante às células Cajal que rodeavam o plexo interósseo no tracto gastrointestinal, com expressão positiva do gene c-kit, CD117 e CD34. ICC eram células de marcapasso gastrointestinal e, portanto, também era referido como um tumor de células de marcapasso gastrointestinal (GIST). （Gastrointestinal Tumor da célula do pacemaker (GIPACT). Contudo, o GIST pode ocorrer fora do tracto gastrointestinal, como no maior omento e mesentério, e as células tumorais de GIST não têm função ICC, por isso pensa-se agora que o GIST pode não ter origem no ICC mas sim numa célula precursora (célula estaminal mesenquimal) que é homóloga ao ICC, o que também pode explicar a expressão focal de marcadores miogénicos em algumas células tumorais. Portanto, a maioria dos autores discordam actualmente da utilização da nomenclatura GIPACT em vez da nomenclatura GIST. A nomenclatura GIST é mais apropriada nesta fase.
(ii) Características patológicas
1. morfologia bruta
O tumor varia em tamanho de 0,2cm a 44cm e tem origem na camada muscular intrínseca da parede do tracto gastrointestinal, e pode crescer intraluminal, extraluminal ou ambos. Portanto, de acordo com a localização do corpo principal do tumor, este pode ser classificado em tipos intraluminal, intramural, dumbbell, extraluminal e intra-abdominal do tracto gastrointestinal. A maioria dos tumores são distendidos, bem definidos, duros e friáveis; a superfície cortada é carnuda e cinzenta-vermelha, com alterações secundárias tais como hemorragia, necrose e alterações císticas no centro. O número de tumores pode ser múltiplo.
2. características histológicas
Os GIST são compostos principalmente de células fusiformes e epitélioides, ambas podendo aparecer em tumores diferentes ao mesmo tempo, mas com uma vasta gama de variações morfológicas. Podem ser divididos em tipo de célula fusiforme, tipo de célula epitelóide e tipo de célula mista fusiforme e epitelóide de acordo com o número de ambos os tipos de células. A disposição das células tumorais é também diversa, com predominância de fardos e folhas. A morfologia do estômago e do intestino delgado é altamente variável, enquanto que a do recto é menos, sendo a maioria das células do tipo fuso celular e dispostas em feixes cruzados. As células tumorais são desigualmente diferenciadas e podem aparecer como células vacuoladas com extremidades nucleares e células em forma de anéis.
3. características imuno-histoquímicas
Estudos imunohistoquímicos de GISTs mostraram que CD117 (c-kit) e CD34 são marcadores importantes. 80-100% dos GISTs mostram expressão difusa de CD117, enquanto células musculares lisas e fibras nervosas não expressam CD117. 60-80% dos GISTs mostram expressão difusa positiva de CD34, e os GISTs benignos mostram expressão superior de CD34. A expressão CD34 é específica e valiosa para diferenciar GISTs de tumores musculares lisos ou de origem neurogénica, e quando CD34 é expresso positivamente, CD117 é muitas vezes também expresso positivamente. Além disso, os GISTs podem também expressar marcadores miogénicos ou neurogénicos tais como 2-SMA, desim e S-100. No entanto, a taxa de positividade é baixa e na sua maioria positiva focal.
(iii) Apresentação clínica
Os GISTs são os tumores mesenquimais mais comuns do tracto gastrointestinal, representando 1 a 3% dos tumores malignos do tracto gastrointestinal, com uma incidência anual estimada de cerca de 1 a 2/10.000, principalmente em doentes de meia idade e idosos, e raros em doentes com menos de 40 anos de idade, sem diferença significativa na incidência entre homens e mulheres. A maioria dos GIST ocorre no estômago (50-70%) e intestino delgado (20-30%), colorrectal cerca de 10-20%, esófago 0-6%, mesentérico, omental e retroperitoneal raro.
Os sintomas de GISTs dependem do tamanho e da localização do tumor e são geralmente não específicos. A hemorragia do tracto gastrointestinal é o sintoma mais comum. No esófago, no entanto, os sintomas de disfagia também são frequentemente comuns. Alguns pacientes apresentam perfuração do intestino, o que pode aumentar o risco de implante abdominal e de recorrência local.
Aproximadamente 11-47% dos pacientes com GISTs têm metástases na altura da sua primeira visita. As metástases encontram-se principalmente no fígado e na cavidade abdominal, enquanto que as metástases linfáticas e as metástases extra-abdominais são raras mesmo em pacientes mais avançados. As metástases podem ocorrer mesmo até 30 anos após a ressecção do tumor primário. Os GIST do intestino delgado têm a maior taxa de malignidade e metástases linfonodais, enquanto os GISTs do esófago são menos malignos. Portanto, os GISTs não são estritamente benignos, ou pelo menos uma classe de tumores malignos incluindo tumores potencialmente malignos.
A TC, endoscopia por ultra-sons, e imagens gastrointestinais podem ajudar na determinação do tamanho, infiltração local, metástase, e localização de GISTs.
(iv) Diagnóstico e diagnóstico diferencial
Um diagnóstico preliminar pode ser feito com base nas manifestações clínicas de hemorragia gastrointestinal do paciente ou de tempos a tempos, combinado com os achados de ocorrência não mucosa de tumores na endoscopia, tais como gastroscopia e colonoscopia, e tumores que ocorrem na parede do tracto gastrointestinal como revelado por TC ou ultra-som endoscópico. A imagem gastrointestinal pode ajudar a diagnosticar a localização exacta e a extensão aproximada do tumor no tracto gastrointestinal. No entanto, o diagnóstico clínico não é suficiente para confirmar o diagnóstico de GISTs, o que em última análise requer secções patológicas e resultados de imuno-histoquímica. O fenótipo imunohistoquímico típico dos GISTs é positivo para CD117 e CD34. Quase 30% dos casos são positivos para SMA, e uma pequena proporção é positiva para S-100 e Desmin proteína intersticial. Contudo, uma minoria de casos (<5%) eram CD117 negativos e estavam presentes alguns tumores CD117 positivos não-GISTs. Portanto, o diagnóstico imuno-histoquímico dos GISTs não é absoluto e precisa de ser combinado com descobertas clínicas e patológicas gerais, e por vezes a imuno-histoquímica é necessária para excluir outros tumores.
Os GISTs precisam frequentemente de ser diferenciados dos seguintes tumores, que têm frequentemente uma apresentação clínica semelhante aos GISTs.
1. tumores musculares lisos gastrointestinais/sarcomas A maioria dos GISTs são difusamente positivos para CD117 e CD34, sem expressão ou focal de SMA, enquanto que os tumores musculares lisos/sarcomas são negativos para CD117 e CD34 e difusamente positivos para SMA.
2, os tumores da bainha do nervo gastrintestinal S-100 são encontrados apenas numa pequena proporção de GISTs, enquanto que os tumores da bainha do nervo gastrointestinal são difusamente positivos para S-100 e negativos para CD117 e CD34.
3. neuroma autónomo do tracto gastrointestinal CD117, CD34, S-100, SMA e Desmin foram todos expressos negativamente, e os grânulos neurosecretos foram visíveis em microscopia electrónica.
Para além de factores clínicos como infiltração local, metástase e recorrência, a localização do tumor é também um factor na determinação da malignidade dos GISTs, que geralmente se diz ser menos maligno no estômago, esófago e recto, e mais maligno no intestino delgado e cólon. O tamanho do tumor e o número de divisões nucleares é também um critério para determinar a malignidade dos GISTs. (ver quadro abaixo)
Tabela Determinação da malignidade dos GISTs
Malignidade Tamanho do tumor (diâmetro máximo, cm) Número de divisões nucleares/50 HPF
Nota baixa △
Estômago ≤5 ≤5
Intestino delgado ≤2 ≤2
Moderado △
Estômago 5-10 ≤5
Intestino delgado 2 a 5 ≤5
Alta △△
Estômago >10 >5
Intestino delgado >5 >5
Nota: △ Tanto o tamanho do tumor como o número de divisões nucleares devem ser preenchidos
O tamanho do tumor e o número de divisões nucleares podem ser correspondidos por uma delas
(v) Tratamento
O tratamento tradicional dos GISTs é principalmente cirúrgico. Embora tenham sido feitos grandes progressos recentemente na patologia e na investigação básica dos GISTs, e também tenham sido pesquisados novos medicamentos quimioterápicos, o tratamento cirúrgico continua a ser o melhor método de tratamento para alcançar a cura clínica.
1. tratamento cirúrgico e princípios
Devido à natureza potencialmente maligna dos GISTs, a cirurgia para GISTs clinicamente suspeitos deve ser realizada de acordo com os princípios da cirurgia de tumores malignos. Como os GISTs são frequentemente frágeis, têm um fornecimento de sangue rico e metástase através do sangue e do peritoneu, deve ser dada especial atenção para evitar a ruptura e extrusão do tumor durante a cirurgia, e os vasos de fornecimento e retorno devem ser ligados primeiro para os GISTs intestinais. As biópsias intra-operatórias não devem ser feitas em casos suspeitos, a menos que o tumor não seja curável.
Os GISTs no estômago com um diâmetro < 3 cm devem ser removidos localmente ou por ressecção em cunha com a margem de pelo menos 3 cm do tumor; 3-5 cm devem ser removidos por ressecção em cunha ou por gastrectomia importante com a margem de pelo menos 5 cm do tumor; aqueles >5 cm de diâmetro devem ser operados como folga D2 para o cancro gástrico. Para GISTs rectal, especialmente GISTs inferiores, a gestão cirúrgica é por vezes muito difícil, uma vez que é difícil determinar a sua malignidade pré-operativamente. A escolha entre a preservação do ânus e o alargamento deve ser feita após uma consulta pré-operatória completa. Para aqueles com infiltração local ou metástases distais, a ressecção combinada de órgãos deve ser realizada se for possível um tratamento radical.
2. quimioterapia
Quimioterapia convencional para GISTs tratados como sarcoma muscular liso, regime comummente utilizado é Adriamycin + Cisplatin (regime AD), taxa de remissão clínica <10%, baixa eficácia.
3. terapia orientada
Imatinib: Imatinib, um inibidor da actividade do c-kit kinase, foi utilizado na clínica pela primeira vez em 2000, principalmente para pacientes que não podem ser submetidos a cirurgia radical, e também foi relatado para GISTs de alto risco. É aplicado a 400-800mg/dia durante 12-24 meses. Estudos clínicos de Fase II relataram PR de 63% e SD de 20%; estudos clínicos de Fase III carecem de relatórios de acompanhamento a longo prazo, mas PFS de mais de 70% a 6 meses foram relatados. O Imatinib para quimioterapia neoadjuvante em GIST também foi relatado como tendo sido bem sucedido em pequenas amostras.
Sunitinib (Sutent ): Os resultados de um novo estudo relatado na Reunião Anual de 2005 da ASCO confirmaram que o sunitinib, um novo inibidor da tirosina quinase, sobrevida significativamente prolongada em doentes com tumores mesenquimais gastrointestinais (GIST) que tinham falhado após tratamento com imatinibe (Gleevec). Embora os tumores mesenquimais gastrointestinais sejam relativamente raros, este estudo fornece um novo agente de investigação para o tratamento de pacientes com outros tumores sólidos que são imatinibrantes.
Embora o imatinibe inibe múltiplas vias receptoras de tirosina cinase, as suas mutações receptoras de quinase induzidas pelo tratamento conduzem frequentemente ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos. Sunitinib inibe múltiplas vias de tirosina quinase, tais como o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o receptor alfa do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR-α). Mostrando melhor actividade nos estudos iniciais, o Dr. Demetri e os seus colegas investigaram o seu efeito em pacientes de GIST que já não eram tratados com imatinib. Realizaram um estudo clínico duplo cego, fase III randomizado e controlado comparando o sunitinibe com placebo em pacientes cuja doença tinha progredido após o tratamento imatinibular ou que tinham dificuldade em tolerar os seus graves efeitos adversos, inscrevendo um total de 312 pacientes, 208 no braço de tratamento e 104 no braço de controlo. O regime de tratamento foi de 50mg/d oralmente durante quatro semanas com uma paragem de duas semanas, em cursos de seis semanas. Os pacientes foram imediatamente desbloqueados se fosse detectada a progressão da doença, ou no caso de pacientes do grupo placebo, receberam o regime de tratamento. Os resultados do estudo intercalar constataram que o tempo médio de progressão do tumor foi de 1,5 meses no grupo de controlo e 6,3 meses no grupo de tratamento, uma diferença estatisticamente significativa. Os investigadores utilizaram exames de TC e PET para avaliar a resposta dos pacientes ao tratamento; a TC não mostrou nenhuma alteração significativa na dimensão da lesão primária, mas os exames de PET revelaram uma redução significativa na dimensão das metástases.
Actualmente, a FDA americana aprovou o sunitinib para tumores mesenquimais gastrointestinais que progrediram ou são resistentes ao Glivec. Os efeitos secundários comuns do sunitinibe incluem: diarreia, descoloração da pele, inflamação da boca, fraqueza e alteração do paladar.
Sorafenib: Gelderblom do Centro Médico da Universidade de Leiden na Holanda apresentou um estudo no Simpósio de Oncologia Gastrointestinal ASCO 2009 sobre a utilização do sorafenib em tratamentos de quarta linha de tumores mesenquimais gastrointestinais (GIST) após falha de tratamento com imatinib, sunitinib e erlotinib. O estudo mostrou que o sorafenib continuou a mostrar uma eficácia clínica significativa em pacientes que tinham sido submetidos a múltiplas linhas de tratamento.
(vi) Prognóstico
A taxa de sobrevivência global de 5 anos para os GISTs é de 35%, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 50-65% para a ressecção completa do tumor e <12 meses para aqueles que não podem ser ressecados. Localização tumoral, tamanho, número de divisões nucleares e idade estão todos associados ao prognóstico. As brumas esofágicas têm o melhor prognóstico, enquanto que as brânquias intestinais pequenas têm o pior prognóstico. < p="">