Letrozole Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico.
Nome da droga
Nome genérico: Letrozole Tablets
Nome comercial: Fury®
Nome inglês: Letrozole Tablets
Hanyu Pinyin：Laiquzuo Pian
Ingredientes
O ingrediente principal deste produto é: Letrozole
Nome químico: 4,4′-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metileno)-dibenzonitrilo
Fórmula da estrutura química
Fórmula molecular: C17H11N5
Peso molecular: 285,31
Imóveis
Este produto é uma pastilha amarela escura, redonda, revestida por película com um bordo biselado ligeiramente biconvexo (com as letras HR impressas de um lado e LE do outro).
Indicações
Terapia adjuvante em doentes com cancro da mama pós-menopausa precoce que são receptores de estrogénio ou progesterona positivos.
Terapia adjuvante em doentes pós-menopausa com cancro da mama pós-menopausa precoce que tenham recebido terapia adjuvante com tamoxifeno durante 5 anos e que sejam receptores de estrogénio ou progesterona positivos.
Tratamento de doentes pós-menopausa com cancro da mama avançado que são receptores de estrogénio positivos, receptores de progesterona positivos ou cujo estado receptor é desconhecido e que devem ser submetidos à menopausa espontânea ou induzida artificialmente.
Especificação
2,5mg
Dosagem]
A dose recomendada para este produto é de 2,5mg uma vez por dia.
Quando este produto é utilizado como terapia adjuvante, deve ser tomado durante 5 anos ou até que a doença se repita (o que ocorrer primeiro). No grande estudo central do letrozol versus tamoxifeno como terapia adjuvante, não foi encontrada nenhuma vantagem de eficácia ou segurança para a administração sequencial dos dois medicamentos em comparação com a dosagem contínua do letrozol durante 5 anos.
Para pacientes que tenham recebido tamoxifen adjuvante durante 5 anos, este produto deve ser administrado continuamente até que a doença se repita. Em doentes com doença metastática, o tratamento com este produto deve ser continuado até que a progressão do tumor seja confirmada.
Este produto deve ser tomado oralmente, antes e depois das refeições, uma vez que os alimentos não têm qualquer efeito no seu grau de absorção.
Se uma dose não for tomada, o paciente deve compensá-la assim que se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da dose seguinte, a dose em falta deve ser ignorada e o doente deve tomar a dose de acordo com o horário regular de dosagem. A dose não deve ser duplicada, uma vez que se observou uma exposição sistémica superior à dose diária acima da dose recomendada de 2,5 mg (ver [Farmacocinética]).
Populações especiais
Deficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com deficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh score A ou B). Não existem dados suficientes para os doentes com deficiência hepática grave (Child-Pugh score C), mas estes doentes devem ser administrados sob estreita monitorização, se necessário (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Deficiência da função renal
Não é necessário ajuste de dose em doentes com função renal prejudicada, mas com uma depuração de creatinina CLcr ≥ 10 ml/min. Os dados disponíveis são insuficientes para os doentes com função renal reduzida e CLcr<10ml/min (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
[Reacções adversas].
Resumo do perfil de segurança
Letrozole mostrou um bom perfil de segurança em todas as pacientes com cancro da mama avançado que recebem terapia de primeira e segunda linha, bem como em pacientes com cancro da mama em fase inicial que recebem terapia adjuvante e recebem terapia adjuvante intensiva subsequente após terapia adjuvante padrão com tamoxifen. As reacções adversas ocorreram em aproximadamente 81% dos pacientes que receberam terapia adjuvante (grupo de controlo de letrozol e tamoxifen), 87-88% dos pacientes no grupo de tratamento sequencial com uma duração mediana de tratamento de 60 meses; 80% dos pacientes que receberam terapia adjuvante intensiva subsequente (grupo de controlo de letrozol e placebo com uma duração mediana de tratamento de 60 meses) e um terço dos pacientes com metástases avançadas tratadas com letrozol, bem como terapia neoadjuvante. As reacções adversas observadas nos estudos clínicos foram leves a moderadas e muitas foram associadas à privação de estrogénios.
As reacções adversas mais comuns nos ensaios clínicos foram os afrontamentos, artralgia, náuseas e fadiga. Muitas das reacções adversas foram devidas aos efeitos farmacológicos normais da privação de estrogénios (por exemplo, afrontamentos, queda de cabelo e hemorragia vaginal). As reacções adversas listadas no Quadro 1 derivam de estudos clínicos e relatórios pós-comercialização.
O quadro 1 resume as reacções adversas à utilização de letrozol em ensaios clínicos e relatórios pós-comercialização
As reacções adversas são categorizadas de acordo com a sua frequência de ocorrência, começando com as que ocorrem com maior frequência
São utilizadas as seguintes expressões habituais
: muito comum: ≥10%; comum: ≥1%, <10%; pouco comum: ≥0.1%, <1%; raro: ≥0.01%, <0.1%; raro: <0.01%; desconhecido (não calculável com base nos dados disponíveis).
Quadro 1 Reacções adversas aos medicamentos
Infecções Infecções incomuns infecções do tracto urinário Tumores benignos, malignos e indeterminados (incluindo cistos e pólipos) Dor tumoral incomum1 Anormalidades do sangue e do sistema linfático Leucopenia incomum Perturbações do sistema imunitário Reacções alérgicas desconhecidas Perturbações metabólicas e nutricionais Muito comuns Hipercolesterolemia Diminuição comum do apetite, aumento do apetite Perturbações mentais Depressão comum Ansiedade incomum (incluindo hipersensibilidade), irritabilidade Anormalidades neurológicas Dores de cabeça comuns, tonturas tonturas, vertigens sonolência incomum, insónia, défices de memória, hipestesia (incluindo anormalidades sensoriais, sensação ténue), perturbações do paladar, acidentes vasculares cerebrais, síndrome do túnel cárpico perturbações oculares incomuns cataratas, irritação ocular, visão turva anomalias do sistema cardíaco palpitações comuns taquicardia incomum, eventos cardíacos isquémicos (incluindo angina nova ou em agravamento, angina que requer cirurgia, enfarte do miocárdio e isquemia do miocárdio) vascular Anomalias sistémicas muito comuns hot flushes hipertensões comuns tromboflebite incomum (incluindo tromboflebite superficial e profunda) embolia pulmonar rara, trombose arterial, enfarte cerebral anormalidades respiratórias, torácicas e mediastinais anormalidades incomuns dispneia, tosse anormalidades gastrointestinais náuseas comuns, vómitos, dispepsia, obstipação intestinal, diarreia, dores abdominais estomatite incomum, anomalias hepáticas de boca seca, enzimas hepáticas elevadas incomuns, hiperbilirrubinemia, icterícia Anomalias da pele e tecido subcutâneo da hepatite rara muito comuns excesso de suor queda de cabelo comum, pele seca, erupção cutânea (incluindo eritema, erupção maculopapular, psoríase e erupção bolhosa) prurido pouco comum, rubéola desconhecida
Angioedema, epidermólise bolhosa tóxica, eritema multiforme Anormalidades musculares e do tecido conjuntivo muito comuns Artralgia muito comum Mialgia, dores ósseas, osteoporose, fracturas, artrite, dores nas costas desconhecidas Dedo de gatilho Rim, sistema urinário incomum Frequência urinária Anormalidades genitais e mamárias comuns Sangramento vaginal incomum Corrimento vaginal anormal, vulva Secura vaginal, dores mamárias Anormalidades generalizadas Fadiga muito comum (incluindo mal-estar, desconforto) Edema periférico comum, dores no peito Edema generalizado incomum, febre, membranas mucosas secas, sede Verificação do ganho de peso comum Perda de peso incomum Lesão, envenenamento e complicações cirúrgicas
Comum2
Quedas31 Esta reacção adversa aos medicamentos só foi notificada no tratamento de doenças metastáticas.
2 Frequência determinada a partir dos dados do estudo FACE
3 Em alguns casos, foram relatadas quedas em consequência de outros acontecimentos adversos, tais como vertigens e vertigens
Descrição de reacções adversas aos medicamentos seleccionados
Reacções cardíacas adversas
Os eventos adversos que diferiram significativamente entre o letrozol e o tamoxifeno (duração média do tratamento 5 anos) quando comparados como terapia adjuvante são apresentados no Quadro 2. Além dos dados apresentados no Quadro 2, foram relatados os seguintes eventos adversos para o letrozol e o tamoxifeno respectivamente: angina que requer tratamento cirúrgico (1,0% versus 1,0%); insuficiência cardíaca (1,1% versus 0,6%); hipertensão arterial (5,6% versus 5,7%); e acidente vascular cerebrovascular/ataque isquémico transitório (2,1% vs 1,9%).
Quando usado como terapia adjuvante intensiva subsequente, letrozol (duração média do tratamento 5 anos) e placebo (duração média do tratamento 3 anos) reportaram respectivamente: angina que requer tratamento cirúrgico (0,8% versus 0,6%); angina nova ou piorando (1,4% versus 1,0%); enfarte do miocárdio (1,0% versus 0,7%); eventos tromboembólicos* (0,9% versus 0,3%) ; AVC/Ataque isquémico transitório* (1,5% vs. 0,8%).
A diferença entre os dois grupos para os eventos marcados com um asterisco (*) é estatisticamente significativa.
Reacções adversas esqueléticas
Os dados de segurança para letrozol e tamoxifeno no estudo de tratamento adjuvante no que diz respeito ao osso são apresentados no Quadro 2.
Quando utilizada como terapia adjuvante intensiva de seguimento, a proporção de pacientes tratados com letrozol que desenvolveram fracturas ou osteoporose (10,4% para fracturas e 12,2% para osteoporose) foi significativamente mais elevada do que no grupo placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração mediana do tratamento com letrozol foi de 5 anos em comparação com 3 anos com placebo.
Quadro 2 Letrozole versus tamoxifen como monoterapia adjuvante – eventos adversos onde existem diferenças significativas
Letrozole
N=2448 Tamoxifen
N=2447 Durante o tratamento (mediana 5 anos) Qualquer momento após aleatorização (mediana 96 meses) Durante o tratamento (mediana 5 anos) Qualquer momento após aleatorização (mediana 96 meses) Fractura 10,2%14,7%7,2%11,4% Osteoporose5,1%5,1%2,7%2,7%2,7%2,7%Eventos tromboembólicos2,1%3,2%3,6%4,6%Enfarto do miocárdio 1,0%1,7%0,5%1,1%Hiperplasia endometrial/câncer endometrial0,2%0,4%2,3%2,9%Nota: A duração média do tratamento foi de 60 meses. O período abrangido pelo relatório inclui o período de tratamento mais 30 dias após o término do tratamento.
O termo “a qualquer momento após a aleatorização” refere-se ao período de seguimento após a conclusão ou interrupção do tratamento de estudo.
Contra-indicado]
Pacientes com hipersensibilidade à droga activa e/ou a qualquer um dos excipientes.
Estado endócrino pré-menopausal; mulheres durante a gravidez, lactação (ver [Gravidez e Lactação] e [Farmacologia e Toxicologia]).
Precauções]
Utilizar com precaução nos atletas.
Estatuto Menstrual
Em doentes com estado menopausal pouco claro, a hormona luteinizante (LH), a hormona folicular estimulante (FSH) e/ou os níveis de estrogénio devem ser testados antes do tratamento com letrozole. Apenas as mulheres com estatuto endócrino pós-menopausa confirmado devem receber tratamento com letrozol.
Fertilidade
A acção farmacológica do letrozol consiste em reduzir a produção de estrogénio através da inibição da aromatase. Em mulheres pré-menopausadas, a inibição da síntese de estrogénios leva ao aumento dos níveis de gonadotropinas (LH, FSH). o aumento do FSH estimula o crescimento folicular, o que leva à ovulação.
Interacções medicamentosas
O uso concomitante de letrozol com tamoxifen, outros medicamentos anti-estrogénio ou medicamentos contendo estrogénio deve ser evitado, uma vez que estes medicamentos reduzem os efeitos farmacológicos do letrozol. O mecanismo desta interacção não é conhecido (ver [Interacções com Drogas]).
Efeitos ósseos
Foram relatadas osteoporose e/ou fracturas com uso de letrozol. Portanto, recomenda-se a monitorização da saúde óssea geral durante o tratamento (ver [REACÇÕES ADVERTENTES] e [PHARMACOLOGY]).
Deficiência da função renal
O letrozol não tem sido utilizado em mulheres com depuração de creatinina <10 ml/min e os possíveis benefícios e riscos potenciais do tratamento com letrozol devem ser cuidadosamente ponderados nestes pacientes.
Deficiência da função hepática
As concentrações sistémicas e a meia-vida terminal do fármaco são quase duas vezes mais elevadas em doentes com deficiência hepática grave (Child-Pugh score C) do que em voluntários saudáveis e devem, portanto, ser acompanhadas de perto nestes doentes (ver [Farmacocinética]).
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Fadiga e tonturas relacionadas com a dose, e ocasionalmente sonolência, podem ser observadas durante a administração de letrozol e os pacientes devem ser advertidos quando conduzem veículos ou operam máquinas.
Mulheres grávidas e lactantes
Gravidez
Resumo dos riscos
Letrozole está contra-indicado nas mulheres durante a gravidez (ver [Contra-indicações]).
O uso de Letrozole nas mulheres durante a gravidez pode causar danos fetais. Se o letrozol for usado durante a gravidez ou se a gravidez ocorrer enquanto a paciente estiver a usar o letrozol, a paciente deve ser informada dos possíveis riscos para o feto.
Não foram realizados ensaios clínicos em mulheres usando letrozol durante a gravidez. Contudo, houve relatos pós-comercialização de abortos espontâneos e malformações congénitas do bebé em mães que tinham tomado letrozol durante a gravidez (ver [Precauções]). Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos confirmaram que o letrozole induziu a embriotoxicidade e toxicidade fetal, bem como a teratogenicidade. Em ratos e coelhos, o uso de letrozol em doses muito inferiores à dose humana máxima recomendada (MHRD) em mg/m2 causou resultados de gravidez adversos, incluindo malformações congénitas. Os efeitos observados incluem aumento da perda de gravidez e reabsorção após a implantação, redução dos nascimentos vivos, e malformações fetais que afectam o sistema renal e esquelético.
Houve relatos de casos de defeitos congénitos (fusão labial, órgãos sexuais desconhecidos) em bebés após a utilização de letrozol (tratamento da infertilidade, indução da ovulação) em mulheres durante a gravidez para indicações para além das indicadas.
Dados de estudos com animais
Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionário, as ratas grávidas receberam letrozol 0,03 mg/kg/dia por via oral durante a organogénese. O estudo da reprodução em ratos mostrou que a embriotoxicidade e toxicidade fetal ocorreram em doses de letrozol > 0,003 mg/kg durante a organogénese, que foi igual ou superior a 1/100 do MHRD (em mg/m2 ). Os efeitos tóxicos embriotóxicos e fetais observados nas doses ≥ 0,003 mg/kg incluíram morte intra-uterina, aumento da reabsorção, aumento da perda pós-implantação, redução do número de fetos vivos e malformações fetais incluindo papilas renais encurtadas, ureteres dilatados, edema e variação esquelética. Uma dose de letrozol de 0,03 mg/kg, equivalente a 1/10 do MHRD (em mg/m2 ), produziu malformações e resultou em cabeça em cúpula fetal e fusão vertebral cervical/central.
Em coelhos grávidas, num estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionáriofetal, a administração oral de letrozole em doses >0,002 mg/kg/dia foi associada a sinais de embriotoxicidade e toxicidade fetal, como evidenciado pelo aumento da reabsorção, aumento das perdas pós-implantação e redução do número de fetos vivos. Não havia provas de teratogenicidade.
Lactação
Resumo dos riscos
Letrozole está contra-indicado em mulheres que estão a amamentar (ver [Contra-indicações]).
Não se sabe se o letrozol pode ser segregado no leite materno humano. Não existem dados sobre os efeitos do letrozol em bebés amamentados ou sobre a lactação. Uma vez que muitos medicamentos são capazes de ser segregados no leite humano e devido ao potencial que o letrozol pode causar reacções adversas em lactentes amamentados, as mulheres que amamentam devem ser informadas dos riscos potenciais para os seus filhos se tomarem o medicamento durante a amamentação. Os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de letrozol na mãe e quaisquer potenciais efeitos adversos do letrozol ou do potencial ambiente materno na criança amamentada.
Dados de estudos com animais
A exposição de ratos ao letrozol a 0,003 mg/kg/dia estava associada a um desempenho reprodutivo deficiente nos descendentes masculinos. Não houve qualquer efeito sobre o desempenho reprodutivo da prole feminina.
Fêmeas e machos com potencial de procriação
Contracepção
Para mulheres em risco de gravidez, incluindo mulheres perimenopausadas ou recentemente menopausadas, os médicos devem informar estas pacientes da necessidade de contracepção adequada até que a paciente atinja o estado pós-menopausa completo.
As mulheres com potencial de procriação devem ser informadas de que dados humanos e estudos com animais mostraram que o letrozol é prejudicial para o feto em desenvolvimento. As mulheres com potencial de procriação sexualmente activas devem usar contracepção eficaz (métodos com uma taxa de gravidez inferior a 1%) durante o tratamento com letrozol e por um período contínuo de 20 dias (5 x T½) após a interrupção do tratamento com letrozol.
Infertilidade
Estudos de fertilidade em ratos mostraram efeitos adversos do letrozol na fertilidade masculina e feminina em doses relativas às dos humanos. A exposição de ratos lactantes ao letrozol em doses tão baixas como 0,003 mg/kg/dia foi associada a uma diminuição da fertilidade em descendência masculina. Não houve qualquer efeito sobre a fertilidade da prole feminina.
No estudo com cachorros, a redução da fertilidade em todas as doses (dose mais baixa 0,003 mg/kg/dia) foi associada à hipertrofia da hipófise e às alterações testiculares, incluindo o vaso degenerativo deferente do epitélio e a atrofia do tracto reprodutivo em ratos fêmeas. Todos os efeitos foram pelo menos parcialmente reversíveis, com excepção do tamanho do esqueleto e das alterações morfológicas nos testículos das ratas fêmeas. Com base em estudos com animais, o letrozol pode prejudicar a fertilidade em machos potencialmente férteis.
Uso Pediátrico]
O letrozol não deve ser utilizado em crianças ou adolescentes.
Uso geriátrico
Não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes idosos.
Interacções medicamentosas
O Letrozole é principalmente metabolizado pelo fígado, e as enzimas citocromo P450 CYP3A4 e CYP2A6 medeiam a depuração metabólica do Letrozole. Portanto, os medicamentos que afectam o CYP3A4 e CYP2A6 podem afectar a eliminação sistémica do letrozol. O letrozol tem uma baixa afinidade pela sua enzima metabólica CYP3A4, uma vez que esta enzima não consegue saturar mais de 150 vezes a concentração plasmática estável do letrozol em situações clínicas normais.
Drogas que podem aumentar as concentrações de soro de letrozol
A acção dos inibidores de CYP3A4 e CYP2A6 diminui o metabolismo do letrozol, aumentando assim a concentração plasmática do letrozol, e a administração combinada de inibidores fortes destas enzimas (inibidores fortes do CYP3A4: incluindo mas não se limitando ao cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (por exemplo, metoxsalen)) pode aumentar a exposição ao letrozol. Portanto, deve-se ter cuidado nos pacientes que tomam inibidores fortes de CYP3A4 e CYP2A6.
Drogas que podem reduzir as concentrações de soro de letrozol
Os efeitos dos indutores de CYP3A4 e CYP2A6 aumentam o metabolismo do letrozol, diminuindo assim a concentração plasmática do letrozol. A administração combinada de indutores de CYP3A4 (ex. fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) pode reduzir a exposição ao letrozol. Portanto, deve-se ter cuidado nos pacientes que tomam fortes indutores de CYP3A4. Não há indutores farmacológicos conhecidos do CYP2A6.
A administração concomitante de letrozol (2,5 mg) com tamoxifen 20 mg uma vez por dia resultou numa diminuição média de 38% nas concentrações de plasma de letrozol. Os ensaios clínicos do letrozol como tratamento de segunda linha para o cancro da mama mostraram que o letrozol não aumenta o efeito terapêutico do letrozol nem conduz a um aumento dos efeitos adversos se administrado imediatamente após o tamoxifeno. O mecanismo desta interacção não é conhecido.
Drogas que podem ser alteradas pelo letrozol em concentrações de soro sistémico
Verificou-se que o letrozol inibe a isoenzima CYP2A6 do citocromo P450 e inibe moderadamente o CYP2C19 em testes in vitro, mas o significado clínico disto não é conhecido. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar letrozol concomitantemente com drogas que dependem principalmente da eliminação do CYP2C19 e têm uma janela terapêutica estreita (por exemplo, fenitoína, clopidogrel). Os substratos do CYP2A6 com uma janela terapêutica estreita não são conhecidos.
Estudos clínicos da interacção do letrozol com cimetidina (um conhecido inibidor não específico de CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (um substrato sensível de CYP2C19 com uma estreita janela terapêutica, comummente utilizado em combinação na população alvo do letrozol) sugerem que o uso concomitante do letrozol com estes agentes não causa interacções medicamentosas clinicamente significativas.
Uma revisão das bases de dados de ensaios clínicos não mostrou evidências de outras interacções clinicamente relevantes com outros medicamentos habitualmente prescritos.
[Overdose de drogas].
Tem havido relatos de casos de overdose de letrozol. Não se conhece nenhum tratamento específico e o tratamento deve ser sintomático e de apoio.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O crescimento de alguns tumores mamários é estimulado ou dependente da presença de estrogénios. O tratamento do cancro da mama que responde às hormonas (ou seja, estrogénio e/ou receptor de progesterona positivo ou estado receptor desconhecido) inclui vários tratamentos para baixar os níveis de estrogénio (ooforectomia, adrenalectomia, ressecção da hipófise) ou para inibir os efeitos do estrogénio (drogas anti-estrogénicas e drogas semelhantes à progesterona). Em algumas pacientes do sexo feminino, estas intervenções resultam numa redução do tamanho do tumor ou numa progressão retardada do crescimento do tumor.
Nas mulheres pós-menopausa, o estrogénio deriva principalmente da acção da aromatase, que converte andrógenos adrenais (principalmente androstenediona e testosterona) em estrona e estradiol. Assim, ao inibir especificamente a aromatase é possível inibir a biossíntese de estrogénios no tecido circundante e no próprio tecido cancerígeno.
O letrozole é um inibidor competitivo não esteróide do sistema aromatase que inibe a conversão de andrógenos em estrogénios. Em fêmeas adultas livres ou portadoras de tumores, o letrozol é tão eficaz como a ooforectomia na redução do peso uterino, elevando o soro LH e causando a regressão de tumores dependentes de estrogénio. Em comparação com a ooforectomia, o tratamento com letrozol não resulta num aumento do soro FSH. O letrozol inibe selectivamente a produção de esteróides gonadais, mas não tem efeito significativo na produção de corticosteróides de sal adrenal ou glucocorticóides.
O letrozol inibe a aromatase ao ligar-se competitivamente à subtilisina nas enzimas citocromo P450, reduzindo assim a biossíntese do estrogénio em todos os tecidos. O estrone sérico, estradiol e sulfato de estrona foram significativamente reduzidos em pacientes do sexo feminino tratadas com letrozol, sem efeito significativo na síntese de esteróides adrenocorticais, aldosterona ou hormonas da tiróide.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Resultados negativos no teste do letrozol Ames, teste E. coli e teste do micronúcleo de rato; resultados positivos nos testes CHO K1 e CCL 61 de células de ovário de hamster chinês.
Toxicidade reprodutiva
Em repetidos testes de toxicidade por dosagem em ratos, ratos e cães nas doses de 0,6, 0,1 e 0,03 mg/kg (aproximadamente 1, 0,4 e 0,4 vezes a dose clínica diária máxima recomendada numa base de superfície corporal, respectivamente), observou-se frigidez sexual em fêmeas e atrofia reprodutiva em ambos os sexos.
As taxas de sucesso do acasalamento e de gravidez foram reduzidas em ratos fêmeas dadas oralmente letrozole a partir de 2 semanas antes do acasalamento até ao 6º dia de gestação nas doses ≥0.03 mg/kg/dia (aproximadamente 0,1 vezes a dose clinicamente recomendada com base na área de superfície corporal). Nas doses ≥ 0,003 mg/kg/dia (aproximadamente 0,01 vezes a dose clinicamente recomendada com base na área de superfície corporal), a perda de pré-colocação foi aumentada.
Letrozol administrado a ratos grávidas durante a organogénese nas doses ≥ 0,003 mg/kg (aproximadamente 0,01 vezes a dose máxima diária clínica recomendada com base na superfície corporal) foi embriotóxico e fetotóxico como evidenciado pela mortalidade intra-uterina, aumento da reabsorção fetal, perda pós-implantação, redução do número fetal vivo e malformações fetais (incluindo papilas renais ausentes ou curtas), dilatação ureteral, edema, frontal e metatarso insuficiência de ossificação. O letrozol é teratogénico em ratos e com uma dose de 0,03 mg/kg (aproximadamente 0,1 vezes a dose clínica diária máxima recomendada com base na superfície corporal), foram observadas deformidades da cabeça redonda do feto e fusão cervical/vertebral.
A embriotoxicidade foi observada em coelhos nas doses ≥0.002 mg/kg e a toxicidade fetal em 0.002 mg/kg (1/100.000 e 1/10.000 da dose máxima diária clínica recomendada, respectivamente, com base na área de superfície corporal). As malformações fetais incluíam insuficiência de crânio, esterno, membros anteriores e membros posteriores.
Efeitos adversos no crescimento ósseo (maturação óssea, densidade óssea), neuroendócrina e perturbações do desenvolvimento reprodutivo no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano foram observados em ratos juvenis (dia pós-natal 7) dado letrozol 0,003, 0,03, 0,3 mg/kg/dia oralmente durante 12 semanas em exposições a drogas abaixo da dose clínica esperada de 2,5 mg/dia. A redução da fertilidade foi acompanhada por um aumento excessivo da glândula pituitária e alterações testiculares (incluindo a degeneração do epitélio do vaso deferente) e atrofia do sistema reprodutivo nas fêmeas. Neste estudo, as alterações histopatológicas foram irreversíveis no grupo de dose equivalente à exposição clínica após 42 dias de descontinuação do medicamento.
Carcinogenicidade
Foi observado um aumento dependente da dose na incidência de tumores mesenquimais benignos nos ovários em ratos administrados com letrozol 0,6 a 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1 a 100 vezes a dose clínica diária máxima recomendada com base na superfície corporal) oralmente durante 2 anos num teste de carcinogenicidade. Houve uma tendência significativa na incidência combinada de adenoma hepatocelular e carcinoma hepatocelular nas fêmeas quando o grupo de altas doses com sobrevivência curta foi excluído. Num ensaio separado, a AUC0-12h de plasma foi 55 vezes mais elevada em ratos administrados numa dose de 60 mg/kg/dia do que a AUC0-12h de plasma na dose recomendada para doentes com cancro da mama.
Num teste de carcinogenicidade em ratos, a incidência de tumores mesenquimais benignos nos ovários foi aumentada em ratos administrado letrozol 0,1-10 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4-40 vezes a dose clínica diária máxima recomendada com base na área de superfície corporal) oralmente durante 2 anos a uma dose de 10 mg/kg/dia. A hiperplasia do ovário foi observada em ratos fêmeas nas doses ≥0.1 mg/kg/dia. Numa dose de 10 mg/kg/dia, o plasma AUC0-24h era 80 vezes mais elevado em ratos do que o plasma AUC0-12h na dose recomendada para doentes com cancro da mama.
Os tumores mesenquimais benignos dos ovários observados em ratos e ratos podem estar relacionados com o efeito farmacológico da inibição da síntese de estrogénios ou podem resultar de um aumento da hormona luteinizante causado por uma queda dos estrogénios circulantes.
Farmacocinética]
Absorção
O letrozol é rápida e completamente absorvido no tracto gastrointestinal com uma biodisponibilidade média absoluta de 99,9%. A alimentação concomitante reduziu ligeiramente a taxa de absorção do letrozol (tmax mediano: 1 h [jejum] vs. 2 h [alimentação]; Cmax médio: 129±20,3 nmol/L [jejum] vs. 98,7±18,6 nmol/L [alimentação]), mas não teve efeito no seu grau de absorção (AUC). O efeito suave na taxa de absorção do letrozol é considerado como não tendo qualquer significado clínico e, portanto, o letrozol pode ser tomado antes, depois ou ao mesmo tempo que se come.
Distribuição
60% do letrozol está ligado a proteínas plasmáticas, principalmente albumina (55%). A concentração de letrozol nos glóbulos vermelhos é 80% da sua concentração plasmática. Após a aplicação do letrozol marcado com 14C 2,5 mg, 82% do material radioactivo no plasma é pró-fármaco, de modo a que os metabolitos sistémicos sejam mínimos. Letrozole foi rápida e amplamente distribuído em tecidos, com um volume aparente de distribuição de 1,87 ± 0,47 L/kg em estado estacionário.
Biotransformação/metabolismo
A principal via de eliminação do letrozol é a conversão para um metabolito de metanol não-farmacologicamente activo (clearance = 2,1 L/h), mas isto é relativamente lento em comparação com o fluxo sanguíneo hepático (~90 L/h). O citocromo P450 isozimas 3A4 e 2A6 pode ser convertido a este metabolito pelo letrozol. A produção de pequenas quantidades de metabolitos indetectáveis e a excreção directa renal e fecal da droga representam apenas uma pequena proporção da eliminação total do letrozol. Após 2 semanas de 2,5 mg de letrozol marcado com 14C em voluntários saudáveis na pós-menopausa, a recuperação de material radioactivo da urina foi de 88,2 ± 7,6% da dose aplicada, em comparação com 3,8 ± 0,9% nas fezes. Pelo menos 75% (84,7±7,8% da dose) do material radioactivo recolhido da urina até 216 horas após a dosagem era o metabolito de metanol glucuronidado, aproximadamente 9% eram dois metabolitos não identificados e 6% era letrozol na sua forma original.
Eliminação
A semi-vida terminal do plasma é de 2-4 dias. Níveis estáveis podem ser atingidos dentro de 2-6 semanas com aplicação diária de 2,5 mg de letrozol. As concentrações de plasma em estado estacionário foram quase 7 vezes superiores às de uma única aplicação de letrozole e 1,5-2 vezes superiores às concentrações em estado estacionário extrapoladas de uma única dose, indicando uma relação ligeiramente não linear na farmacocinética do letrozole 2,5 mg aplicado diariamente. Uma vez que os níveis estáveis são mantidos ao longo do tempo durante o tratamento, não se deduz qualquer efeito de acumulação sustentada do letrozol.
Linearidade/não-linearidade
A farmacocinética do letrozol era proporcional à dose única oral até 10 mg (intervalo de dose 0,01-30 mg) e à dose diária até 1,0 mg (intervalo de dose 0,1-5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, a AUC aumentou ligeiramente para além da proporcionalidade da dose. Em comparação com uma dose diária de 1,0 mg, a AUC aumentou 3,8 vezes e 12 vezes com doses diárias de 2,5 mg e 5 mg, respectivamente, em vez de 2,5 vezes e 5 vezes, respectivamente. Assim, a dose recomendada de 2,5 mg/dia é uma dose limite na qual ocorre uma relação de sobredosagem significativa, enquanto que a 5 mg/dia a relação de sobredosagem se torna mais pronunciada. É possível que a razão da sobredosagem seja causada pela saturação do processo de eliminação metabólica. Em todos os níveis de dose estudados (0,1mg/dia – 5mg/dia), foram atingidos níveis de estado estável após 1-2 meses de doseamento.
Populações especiais
Pacientes idosos
A idade não tem qualquer efeito na farmacocinética do letrozol.
Deficiência da função renal
Um estudo envolvendo 16 voluntários pós-menopausa com níveis variáveis de função renal (clearance de creatinina de 24 horas 9-116 ml/min) não demonstrou qualquer efeito da função renal na farmacocinética do letrozol após uma única aplicação de 2,5 mg. Além disso, em doentes com cancro avançado, a fraca função renal (clearance calculado de creatinina de 20-50 ml/min) não teve qualquer efeito sobre as concentrações de letrozol. Para além dos estudos acima referidos que avaliam o efeito da função renal prejudicada no letrozol, foram realizadas análises covariadas em dados de dois estudos centrais (Estudo AR/BC2 e Estudo AR/BC3). A depuração de creatinina calculada (CLcr) [intervalo para estudo AR/BC2: 19-187 ml/min; intervalo para estudo AR/BC3: 10-180 ml/min] não mostrou associação estatisticamente significativa com concentrações estáveis de letrozol no plasma (Cmin). Além disso, os dados dos estudos AR/BC2 e AR/BC3, que são tratamentos de segunda linha para o cancro da mama metastásico, não mostraram qualquer evidência de efeitos adversos do letrozol no CLcr ou de função renal prejudicada.
Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes com função renal prejudicada (CLcr ≥ 10 ml/min). Há pouca informação disponível para doentes com insuficiência renal grave (CLcr<10 ml/min).
Deficiência da função hepática
Num estudo envolvendo diferentes níveis de função hepática, a AUC média foi 37% mais elevada em voluntários com deficiência hepática moderada do que naqueles com função hepática normal, mas manteve-se dentro da gama de valores para voluntários com função hepática normal. Um estudo comparando a farmacocinética do letrozol após uma única aplicação em oito pacientes com cirrose e insuficiência hepática grave e oito voluntários saudáveis mostrou que a AUC e a T1/2 eram 95% e 187% mais elevadas, respectivamente, no primeiro grupo. Portanto, pode esperar-se que as concentrações de letrozol sejam aumentadas em doentes com cancro da mama com grave deficiência hepática em comparação com aqueles sem deficiência hepática. Como não foi observado qualquer aumento da toxicidade em doentes que recebem 5 ou 10 mg de letrozol diariamente, não é necessário qualquer ajustamento da dose em doentes com grave deficiência hepática. No entanto, estes pacientes devem ser acompanhados de perto. Além disso, em dois estudos bem controlados envolvendo 359 pacientes com cancro da mama avançado, não se observaram efeitos da função renal prejudicada (clearance calculado de creatinina: 20-50 ml/min) ou da função hepática prejudicada nas concentrações de letrozol estudadas.
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