Data de aprovação.
Data da revisão.
Instruções de Febuxostat Tablets (Parte Farmacológica)
Nome da droga]
Nome genérico: Febuxostat Tablets
Nome em inglês: Febuxostat Tablets
Hanyu Pinyin: Piano Feibusita
Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é o febuxostat.
Nome químico: 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5-ácido carboxílico
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C16H16N2O3S
Peso molecular: 316,37
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Indicado para o tratamento a longo prazo da hiperuricemia em doentes com gota.
Não recomendado para hiperuricemia sem sintomas clínicos.
Especificação
40 mg
Dosagem]
A dose inicial de 20 mg uma vez por dia é recomendada para o tratamento inicial da artrite gotosa (ataque de gota) devido a uma rápida diminuição dos valores de ácido úrico no sangue. Dose efectiva.
Os efeitos dos alimentos e antiácidos não precisam de ser tidos em conta ao administrar o medicamento.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh classe A e B). A eficácia e segurança do febuxostato em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foi estudada, pelo que o febuxostato deve ser utilizado com precaução nestes pacientes.
Insuficiência renal: Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (Clcr 30-89 ml/min). Não existem estudos adequados em doentes com insuficiência renal grave (Clcr < 30 ml/min), pelo que o febuxostat deve ser utilizado com cautela nestes doentes.
Ataques de gota
Como este produto é um fármaco que reduz o ácido úrico, a sua utilização durante um ataque de artrite gotosa (ataque de gota) pode baixar o valor de ácido úrico no sangue e agravar a artrite gotosa (ataque de gota), pelo que não deve ser utilizado em pacientes com artrite gotosa antes da sua utilização até que os sintomas se estabilizem. Além disso, se for detectada artrite gotosa (ataque de gota) durante a utilização deste produto, a dosagem deste produto não pode ser alterada e a droga pode ser combinada com colchicina, anti-inflamatórios não esteróides e corticosteróides adrenais de acordo com os sintomas específicos.
Reacções adversas
A seguinte informação é relatada na literatura estrangeira.
1. experiência em ensaios clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados sob uma grande variedade de condições, a incidência de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser directamente comparada com outro medicamento num ensaio clínico, nem reflecte a incidência na prática clínica.
No estudo clínico, 2757 pacientes hiper-urémicos com gota foram tratados uma vez por dia com 40 mg ou 80 mg de febuxostat. 559 pacientes no grupo de dose de 40 mg foram tratados por ≥ 6 meses. 1377 pacientes no grupo de dose de 80 mg foram tratados por ≥ 6 meses, 674 pacientes por ≥ 1 ano e 515 pacientes por ≥ 2 anos.
Efeitos adversos comuns
As reacções adversas determinadas pelo médico associadas ao medicamento em estudo nos três ensaios clínicos controlados aleatorizados durante um período de tratamento de 6 a 12 meses foram as seguintes.
Quadro 1 Reacções adversas comuns ao febuxostat#
Reacções adversas Placebo febuxostat Allopurinol* (N = 134) 40 mg/d
(N = 757) 80 mg/d
(N = 1279) (N = 1277) Função hepática anormal
náusea
Dor nas articulações
Erupção cutânea 0,7%
0.7%
0%
0.7% 6.6%
1.1%
1.1%
0.5%4.6%
1.3%
0.7% 0.7%
1.6%4.2%
0.8%
0.7%
1,6% # Reacções adversas comuns: a incidência foi de pelo menos 1% no grupo tratado com febuxostat e foi superior à de pelo menos 0,5% no grupo placebo.
* Foram administradas diferentes doses de alopurinol de acordo com a insuficiência renal, com 10 casos de 100 mg, 145 casos de 200 mg e 1122 casos de 300 mg.
A reacção adversa mais comum que levou à interrupção do tratamento foi a função hepática anormal, sendo a incidência da interrupção de 1,8% no grupo febuxostat 40 mg, 1,2% no grupo 80 mg e 0,9% no grupo allopurinol.
Para além das reacções adversas no Quadro 1, a incidência de tonturas, embora superior a 1% no grupo tratado com febuxostat, foi mais elevada do que no grupo placebo a menos de 0,5%.
Reacções adversas ocasionais
Nos estudos clínicos das Fases II e III, as seguintes reacções adversas ocorreram em menos de 1% dos indivíduos em doses administradas entre 40 e 240 mg.
Sistema hematológico e linfático: anemia, púrpura trombocitopénica idiopática, leucocitose/redução, neutropenia, citopenia alogénica, esplenomegalia, trombocitopenia.
Coração: angina pectoris, fibrilação atrial/vibrilação atrial, sopro cardíaco, ECG anormal, palpitações, bradicardia sinusal, taquicardia.
Ouvido e vagus: surdez, tinido, vertigem.
Olhos: visão desfocada.
Gastrointestinal: inchaço, dor abdominal, obstipação, boca seca, dispepsia, flatulência, fezes frequentes, desconforto gastrointestinal, gastrite, doença do refluxo gastro-esofágico, dor na gengiva, hemoptise, hiperacidez, sangue nas fezes, úlceras de boca, pancreatite, úlceras pépticas, vómitos.
Local sistémico e de administração: fraqueza, dor no peito/ desconforto no peito, edema, fadiga, sensação anormal, marcha anormal, sintomas semelhantes aos da gripe, caroços, dor, sede.
Sistema Hepatobiliar: cálculos biliares/colangite, esteatose hepática, hepatite, hepatomegalia.
Sistema imunitário: reacções alérgicas.
Infecções: herpes zoster.
Complicações: contusões.
Metabólico e nutricional: anorexia, diminuição/aumento do apetite, desidratação, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, perda/ganho de peso.
Tecidos músculo-esqueléticos e conjuntivos: artrite, rigidez articular, inchaço articular, espasmos musculares/interruptores/tensão/fraqueza, dor/esquelética, mialgia.
Neurológico: anomalias gustativas, anomalias de equilíbrio, acidentes vasculares cerebrais, síndrome de Guillain-Barré, dores de cabeça, hemiparesia ligeira, sensação de tédio, hiposmia, enfarte cerebral lacunar, letargia, psicose, enxaqueca, anomalias sensoriais, sonolência, ataque isquémico transitório, tremor.
Distúrbios mentais: irritabilidade, ansiedade, depressão, insónia, irritabilidade, hipersexualidade, hipersensibilidade, distúrbios de ansiedade aguda, mudanças de personalidade.
Sistema urinário: hematúria, cálculos renais, micção frequente, proteinúria, insuficiência renal, insuficiência renal, urgência urinária, incontinência urinária.
Sistema reprodutivo e mama: dor mamária, disfunção eréctil, ginecomastia.
Respiratório, torácico e mediastinal: bronquite, tosse, dispneia, epistaxe, secura nasal, secreção sinusal excessiva, edema faríngeo, congestão respiratória, espirros, inflamação da garganta, infecções do tracto respiratório superior.
Pele e tecidos subcutâneos: alopecia, angioedema, dermatite, arranhões cutâneos, petéquias, eczema, alteração da cor do cabelo, crescimento anormal do cabelo, hiperidrose, peeling, petéquias, fotossensibilidade, prurido, púrpura, descoloração/pigmentação cutânea, lesões cutâneas, odor anormal da pele, urticária.
Vascular: ruborização, hot flushes, hipertensão, hipotensão.
Indicadores laboratoriais: tempo de tromboplastina parcial activada prolongado, creatina elevada, diminuição do bicarbonato, aumento do sódio, EEG anormal, glicose elevada, colesterol elevado, triglicéridos elevados, amilase elevada, aumento do potássio, hormona estimulante da tiróide elevada, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição do volume específico de eritrócitos, diminuição da hemoglobina, aumento do volume médio de eritrócitos, diminuição dos glóbulos vermelhos, creatinina elevada, ureia sanguínea elevada, sangue rácio ureia azoto/creatinina, aumento da creatina fosfoquinase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da lactato desidrogenase, aumento do antigénio específico da próstata, aumento/diminuição do débito urinário, diminuição da contagem de linfócitos, diminuição da contagem de neutrófilos, aumento/diminuição dos glóbulos brancos, teste de coagulação anormal, aumento do LDL, tempo prolongado de protrombina, urina tubular, leucócitos positivos na urina, proteína positiva na urina, aumento da C-reactiva Proteína elevada.
Risco cardiovascular
Em estudos randomizados de extensão controlada e a longo prazo, os eventos cardiovasculares e a morte estão entre os parâmetros pré-definidos (incluindo morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, AVC não fatal) do APTC (Anti-Platelet Trialists’ Collaborations). No ensaio aleatório controlado fase III, a incidência de eventos APTC por 100 pacientes-ano foi de 0 (95% CI 0,00 a 6,16) no grupo placebo, 0 (95% CI 0,00 a 1,08) no grupo febuxostat 40 mg, 1,09 (95% CI 0,44 a 2,24) no grupo febuxostat 80 mg, e 0,60 (95% CI 0,16 a 1,53) no grupo do allopurinol.
No estudo de extensão a longo prazo, a incidência de eventos APTC foi de 0,97 (95% CI 0,57 a 1,56) no grupo do febuxostat 80 mg e 0,58 (95% CI 0,02 a 3,24) no grupo do allopurinol, respectivamente.
Em conclusão, o grupo tratado com febuxostat teve uma taxa mais elevada de eventos APTC em comparação com o grupo do allopurinol, mas não foi estabelecida uma relação causal com o febuxostat. Os sinais e sintomas de enfarte do miocárdio e derrame devem ser monitorizados enquanto se toma a droga.
Foi realizado um estudo de resultados cardiovasculares pós-comercialização (ensaio clínico duplo-cego não-inferioritário) [CARES] para avaliar o risco cardiovascular (CV) de febuxostat em pacientes com gota associada à doença cardiovascular. O estudo teve um seguimento médio de 2,6 anos com 3098 pacientes inscritos no grupo tratado com febuxostat e 3092 pacientes no grupo tratado com allopurinol. Os resultados mostraram que o ponto final primário (um composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e angina instável com revascularização coronária urgente) era não-inferior ao grupo do allopurinol. Contudo, a incidência de morte cardiovascular, um parâmetro secundário, foi de 4,3% (134/3.098) e 3,2% (100/3.092) nos grupos febuxostat e allopurinol, respectivamente, com um risco mais elevado no grupo febuxostat (HR 1,34, IC 95% 1,03-1,73). Entre as mortes cardiovasculares, a causa mais comum foi a morte cardíaca súbita em ambos os grupos (2,7% (83/3.098) no grupo do febuxostat e 1,8% (56/3.092) no grupo do allopurinol. Além disso, a incidência de mortalidade por todas as causas foi de 7,8% (243/3.098) e 6,4% (199/3.092) nos grupos febuxostat e allopurinol, respectivamente, e o risco foi também maior no grupo febuxostat (HR 1,22, 95% CI 1,01-1,47).
2. experiência pós-comercialização com o produto
O uso de febuxostat pós-comercialização foi rastreado para reacções adversas. Como estas reacções adversas foram espontaneamente comunicadas por um número desconhecido de pacientes, não foi possível avaliar com precisão a sua frequência ou determinar a sua relação causal com o medicamento.
Sangue e perturbações do sistema linfático: deficiência de granulócitos, eosinofilia.
Anomalias hepatobiliares: insuficiência hepática (algumas fatais), icterícia, resultados de testes de função hepática grosseiramente anormais, doença hepática.
Sistema imunitário: reacções alérgicas.
Tecidos músculo-esqueléticos e conjuntivos: rabdomiólise.
Anormalidades psiquiátricas: comportamento psicótico incluindo tendências agressivas.
Sistema urinário: nefrite tubulointersticial.
Pele e tecidos subcutâneos: erupção cutânea sistémica, síndrome de Stevens Johnson, reacções cutâneas alérgicas, eritema multiforme, eosinofilia e sintomas sistémicos de reacções medicamentosas, relaxamento da necrólise epidérmica tóxica.
Contra-indicações
1) Pacientes com histórico de hipersensibilidade aos ingredientes deste produto
(2) Este produto está contra-indicado em pacientes que recebem terapia com azatioprina ou mercaptopurina.
Precauções]
(1) A segurança deste produto em doentes com insuficiência renal grave não foi estabelecida devido à experiência limitada com a sua utilização e deve ser utilizada com precaução.
(2) Relatórios pós-comercialização de febuxostat em pacientes com insuficiência hepática fatal e não fatal foram relatados, mas a informação contida nestes relatórios não é suficiente para estabelecer uma relação causal com este produto. Em estudos controlados aleatorizados, observou-se que as aminotransferases eram elevadas a mais de três vezes o limite superior do valor da gama normal (ULN) (elevações de aspartato aminotransferase (AST) nos grupos febuxostat e allopurinol: 2%, 2%; elevações de alanina aminotransferase (ALT): 3%, 2%). Não houve relação dose-efeito para estas elevações de aminotransferase.
Os pacientes devem fazer um teste de função hepática (ALT sérico, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina total) antes da primeira administração do febuxostato e utilizar este resultado como um nível de base.
Os testes de função hepática devem ser prontamente realizados em doentes que comuniquem sintomas que possam indicar danos no fígado, tais como fadiga, perda de apetite, desconforto abdominal superior direito, urina cor de molho de soja ou icterícia. Em termos clínicos, se se verificar que um paciente tem uma função hepática anormal (ALT mais de 3 vezes o limite superior do intervalo de referência), o medicamento deve ser interrompido e investigado para determinar a relação causal com o medicamento. O Febuxostat não deve ser reutilizado nestes doentes com testes de função hepática anormal para os quais não há outra explicação razoável.
Se o soro de um paciente ALT for mais de 3 vezes o intervalo de referência e a sua bilirrubina sérica total for mais de 2 vezes o intervalo de referência, e outras etiologias forem excluídas, o paciente corre o risco de lesões hepáticas graves induzidas por drogas e o febuxostato não deve ser reintroduzido nestes pacientes. O tratamento com febuxostat deve ser usado com precaução em doentes com pequenos aumentos de soro ALT ou bilirrubina que tenham outras explicações plausíveis.
3) Em estudos randomizados controlados, a probabilidade de eventos trombóticos cardiovasculares (incluindo morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal) foi maior em pacientes tratados com febuxostat em comparação com o alopurinol, com 0,74/100 pacientes-ano (95% CI: 0,36 a 1,37) para o febuxostat e 0,60/100 pacientes-ano (95% CI: 0,16 a 1,53). Não foi estabelecida uma relação causal entre o febuxostat e os eventos trombóticos cardiovasculares. Monitor para sinais e sintomas de enfarte do miocárdio e AVC no momento da dosagem.
No estudo CARES, que visou pacientes com gota com doença cardiovascular, a incidência de morte cardiovascular foi maior no grupo febuxostat em comparação com o grupo allopurinol. Por conseguinte, este produto deve ser utilizado com precaução em pacientes com gota associada a doenças cardiovasculares. Se o médico avaliar que os benefícios da utilização deste produto superam os riscos, a deterioração das doenças cardiovasculares existentes e o aparecimento de novas doenças cardiovasculares devem ser acompanhados de perto durante a utilização deste produto, e deve ser providenciado um tratamento médico rápido no caso destas condições.
(4) Como este produto é um fármaco que reduz o ácido úrico, a sua utilização durante um ataque de artrite gotosa (ataque de gota) pode baixar o valor de ácido úrico no sangue e piorar a artrite gotosa (ataque de gota), portanto, os pacientes com artrite gotosa antes da utilização deste produto não devem utilizar este produto até que os seus sintomas tenham estabilizado. Além disso, se for detectada artrite gotosa (ataque de gota) durante a utilização deste produto, a dosagem deste produto não pode ser alterada e a droga pode ser combinada com colchicina, anti-inflamatórios não esteróides e corticosteróides adrenais de acordo com os sintomas específicos.
(5) Foram relatadas reacções cutâneas graves e reacções alérgicas em doentes que tomam febuxostat, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, reacções medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e relaxamento da necrólise epidérmica tóxica (TEN). Se houver suspeita de uma reacção cutânea grave, o febuxostat deve ser descontinuado. Muitos destes pacientes relataram reacções cutâneas semelhantes com alopurinol. O Febuxostat deve ser utilizado com cautela nestes pacientes.
6) Não existem estudos sobre a utilização deste produto em doentes com hiperuricemia secundária (incluindo receptores de transplante de órgãos), pelo que não é recomendada a sua utilização em doentes com elevações maciças de uratos (por exemplo, doença maligna, síndrome de Lesch-Nyhan). Um pequeno número de casos demonstrou que os depósitos do tracto urinário podem ocorrer após concentrações acentuadamente elevadas de xantina urinária.
(7) Observar os sintomas relacionados com a tiróide durante a utilização deste produto e realizar testes relacionados com a função tiroideia se forem encontradas anomalias.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
1) Mulheres grávidas ou mulheres que possam engravidar só devem ser administradas se se confirmar que o benefício terapêutico é superior ao risco [a segurança de utilização durante a gravidez não foi estabelecida].
(2) A amamentação deve ser interrompida durante a administração deste produto às mães lactantes.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia deste produto no tratamento de pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico]
Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos. Segundo a literatura estrangeira, nos estudos clínicos do febuxostat, 16% dos sujeitos tinham 65 anos ou mais e 4% tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na eficácia ou segurança ao comparar sujeitos de diferentes grupos etários, embora não se possa excluir que alguns pacientes idosos sejam mais sensíveis a este produto. O Cmax e AUC0-24hr após múltiplas doses orais de febuxostat em indivíduos idosos (65 anos ou mais) eram semelhantes aos dos indivíduos mais jovens (18 a 40 anos).
[Interacções medicamentosas].
Azatioprina, mercaptopurina
Como o febuxostat (alopurinol) inibe a xantina oxidase, a co-administração do febuxostat com azatioprina ou mercaptopurina pode aumentar os níveis sanguíneos de mercaptopurina, levando a um aumento dos efeitos adversos, tais como a mielossupressão. Portanto, o febuxostat está contra-indicado em doentes que recebem azatioprina ou mercaptopurina.
Teofilina
O análogo febuxostato (allopurinol) inibe a xantina oxidase. Segundo um estudo de interacção medicamentosa em indivíduos saudáveis, o febuxostat altera o metabolismo da teofilina (um substrato de xantina oxidase) nos seres humanos. Portanto, deve-se ter cuidado quando o febuxostat é utilizado em combinação com teofilina.
Algoctidina
Como o febuxostato análogo (alopurinol) inibe a xantina oxidase, o febuxostato pode causar efeitos adversos reforçados da citarabina, tais como alucinações, tremores e défices neurológicos quando tomado com citarabina (um substrato de xantina oxidase). Por conseguinte, deve ter-se cuidado quando o febuxostat é utilizado em combinação com a citarabina.
Dehydroinositides
Uma vez que o análogo febuxostato (allopurinol) inibe a xantina oxidase. De acordo com um estudo de interacção droga-droga em indivíduos saudáveis e doentes com VIH, o febuxostat aumentou o Cmax e AUC da desidroxilinosina (um substrato de xantina oxidase). Por conseguinte, deve ter-se cuidado na administração de inosina desidroxilada quando combinada com este produto.
Agentes quimioterápicos citotóxicos
Não foram realizados estudos de interacção com agentes quimioterápicos citotóxicos com febuxostat. Não são conhecidos dados de segurança sobre a utilização do febuxostato durante a quimioterapia com agentes citotóxicos.
Estudos de interacção com drogas in vivo
Com base em estudos de interacção de drogas in vivo em sujeitos saudáveis, não houve interacções significativas entre febuxostat e colchicina, naproxeno, indometacina, hidroclorotiazida, warfarina e desipramina. Portanto, o febuxostat pode ser usado em combinação com estes medicamentos.
Overdose de drogas]
Estudos em sujeitos saudáveis não mostraram toxicidade dose-limitando a dose com febuxostat a 300 mg/d durante 7 dias consecutivos. Não foi relatada nenhuma overdose em estudos clínicos. Os doentes devem receber tratamento sintomático e terapia de apoio em caso de overdose.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Febuxostat é um derivado de 2-ariltiazol, um inibidor da xantina oxidase, que reduz a concentração sérica de ácido úrico através da inibição da síntese do ácido úrico. Febuxostat não inibe outras enzimas envolvidas na síntese e metabolismo da purina e pirimidina em concentrações terapêuticas convencionais.
Estudos toxicológicos
Toxicidade por dose repetida: Num teste de toxicidade de cão Beagle de 12 meses, foram observados depósitos cristalinos de xantina e pedras no rim numa dose de 15 mg/kg (aproximadamente 4 vezes a exposição ao plasma a uma dose humana de 80 mg/d). Do mesmo modo, no teste de 6 meses no rato, foram observados cristais de xantina numa dose de 48 mg/kg (aproximadamente 35 vezes a exposição ao plasma na dose humana de 80 mg/d).
Genotoxicidade: Febuxostat mostrou resultados positivos no teste de aberração cromossómica de células CHL com e sem activação metabólica. Os resultados do teste de febuxostat Ames, do teste de aberração cromossómica dos linfócitos do sangue periférico humano, do teste de aberração cromossómica dos linfócitos do rato L5178Y, do teste do micronúcleo do rato, do teste de síntese de ADN extra-programado do rato e do teste do micronúcleo das células da medula óssea do rato foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva: Não foram observados efeitos significativos na fertilidade e comportamento reprodutivo em ratos machos e fêmeas quando o febuxostat foi administrado oralmente em doses até 48 mg/kg/d (aproximadamente 35 vezes a exposição ao plasma na dose humana de 80 mg/d).
Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos e coelhos grávidos a quem foi dado febuxostat oral durante o período de organogénese em doses até 48 mg/kg (aproximadamente 40-51 vezes a exposição ao plasma na dose humana de 80 mg/d). Em ratos grávidas, a administração perinatal de 48 mg/kg (aproximadamente 40-51 vezes a exposição ao plasma na dose humana de 80 mg/d) durante o período perinatal resultou no aumento da mortalidade à nascença e na redução do peso corporal dos cachorros.
Carcinogenicidade: Num estudo de dois anos de carcinogenicidade em ratos F344 e ratos B6C3F1, foram observados papiloma celular migratório e cancro da bexiga em ratos masculinos e femininos a 24 mg/kg (aproximadamente 25 vezes a exposição ao plasma humano a 80 mg/d) e 18,75 mg/kg (aproximadamente 12,5 vezes a exposição ao plasma humano a 80 mg/d), respectivamente. . O cancro da bexiga é secundário aos cálculos renais e da bexiga.
[Farmacocinética].
De acordo com a literatura nacional e internacional.
1. concentração de sangue
(1) Dose única
As alterações nas concentrações de febuxostat de plasma e parâmetros farmacocinéticos em 30 machos adultos japoneses saudáveis foram mostradas abaixo para doses orais únicas de 10, 20, 40 e 80 mg de febuxostat em condições de jejum.
Concentração do febuxostato de plasma (ng/ml) Tempo (hr) parâmetros farmacocinéticos de dosagem AUCinf
(ng-hr/ml) Cmax
(ng/ml) t1/2
(hr)tmax
(hr)10 mg (N=8)1537.0±430.9496.2±166.06.2±0.91.4±1.120 mg (N=8)3296.2±751.91088.3±178.96.2±1.11.3±0.540 mg (N=8)7085.2±1341.22270.3± 866,77,3±1,81,2±0,880 mg (N=6)13300,5±3032,33765,3±1008,36,9±1,81,9±1,0 (média±desvio-padrão)
(2) Dosagem repetida
Em 6 machos adultos japoneses saudáveis, 40 mg de febuxostat foram administrados oralmente uma vez por dia após o pequeno-almoço durante 7 dias. As concentrações de plasma de febuxostat atingiram um estado estável 3 dias após o início da dosagem e não se observou acumulação de fármacos com dosagem repetida.
Dia de observação da dose Cmax (ng/ml) tmax (hr) AUC0-24hr
(ng-hr/ml) t1/2 (hr) 40mg/dia
(N=6) Dia 1 1019.1±343.21.8±0.83658.5±625.66.3±1.6 Dia 7 1299.8±312.61.5±0.34442.1±729.58.8±2.2 (Média±desvio-padrão)
(3) Dosagem repetida (doentes hiper-uricémicos)
Os parâmetros farmacocinéticos de 10 doentes japoneses com hiperuricemia, quando o febuxostat foi administrado oralmente como 10 mg/dia uma vez por dia após o pequeno-almoço durante 2 semanas, seguido de 20 mg/dia durante 4 semanas, 6 semanas após o início da dosagem são mostrados abaixo.
Grupo de administração Cmax (ng/ml) tmax (hr) AUC0-24hr
(ng-hr/ml) t1/2 (hr) 20mg/dia
(N=10) 541,8±227,82,2±1,62092,3±463,28,2±2,4 (Média±desvio-padrão)
(4) Efeito da dieta
Em 16 adultos japoneses saudáveis, Cmax e AUCinf foram reduzidos em 28% e 18%, respectivamente, quando uma única dose oral de 40 mg como febuxostat foi administrada após uma dieta em comparação com a administração com o estômago vazio.
Cmax (ng/ml) tmax (hr) AUCinf no grupo de dosagem
(ng-hr/ml) t1/2 (hr) Administração no estado rápido (N=16) 2049.1±782.31.2±0.86538.3±1263.06.8±1.7 Administração após dieta
(N=16) 1456,0±514,81,8±1,05321,6±910,46,3±1,5 (Média±desvio-padrão)
2. farmacocinética em populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
Entre pacientes com insuficiência renal (definida como normal: Clcr>80 ml/min, suave: Clcr 50-80 ml/min/, moderada: Clcr 30-49 ml/min, grave: Clcr 10-29 ml/min/), pacientes japoneses com insuficiência renal leve (5 casos) e moderada (7 casos) foram administrados 20 mg de febuxostat após o pequeno-almoço O Cmax do febuxostat no grupo da insuficiência renal ligeira manteve-se inalterado em relação ao do grupo da função renal normal (9 pacientes) aos 7 dias após a administração, mas a AUC0-24hr aumentou 53% em comparação com a do grupo da função renal normal. No grupo da insuficiência renal moderada, Cmax e AUC0-24hr aumentaram 26% e 68%, respectivamente, em comparação com o grupo da função renal normal.
Nos EUA, os pacientes com insuficiência renal leve (6 pacientes), moderada (7 pacientes) e grave (7 pacientes) que tomaram o febuxostat 80 mg uma vez por dia antes do pequeno-almoço durante 7 dias, o Cmax e AUC0-24hr de febuxostat aumentaram 41% e 48%, 2% e 48%, 4% e 76%, respectivamente, aos 7 dias pós-dose, em comparação com o grupo de função renal normal (11 pacientes).
Pacientes com deficiência hepática
Nos EUA, os pacientes com deficiência hepática ligeira (8) e moderada (8) (Criança Pugh A, B) que tomaram o febuxostat 80mg uma vez por dia antes do pequeno-almoço durante 7 dias, o Cmax e AUC0-24hr de febuxostat no grupo de deficiência hepática ligeira aumentaram 24% e 30% respectivamente em comparação com o grupo hepático normal (11 pacientes) aos 7 dias após a dosagem. No grupo de deficiência hepática moderada, Cmax e AUC0-24hr aumentaram em 53% e 55%, respectivamente.
Efeito da idade mais avançada e do sexo
Nos EUA, Cmax e AUC0-24hr eram 1% mais baixos e 12% mais altos nos idosos (65+ anos, 24 casos) e jovens adultos (18-40 anos, 24 casos), respectivamente, quando o febuxostat 80 mg uma vez por dia era administrado antes do pequeno-almoço durante 7 dias, em comparação com os jovens adultos 7 dias após o início da dosagem. Além disso, a literatura estrangeira relata que o febuxostat Cmax e AUC0-24hr eram 30% e 14% mais elevados nas mulheres do que nos homens após múltiplas doses orais de febuxostat. No entanto, após correcção de peso, Cmax e AUC eram semelhantes em ambos os sexos. Além disso, a taxa de diminuição da concentração de ácido úrico sérico foi semelhante entre os sexos. Não foi necessário nenhum ajuste da dose de medicamentos específico para cada sexo.
3. taxa de ligação das proteínas
A ligação da proteína plasmática humana ao febuxostat (quando adicionada a 0,4 a 10 mg/ml) foi de 97,8 a 99,0%, com a albumina como a principal proteína ligada (teste in vitro).
4. metabolismo e excreção
(1) A principal via metabólica do febuxostato é a glucuronidação. Além disso, existem vários outros metabolitos oxidativos que são ainda metabolizados como os seus conjugados sulfato e glucuronídeos. Não foi observada qualquer inibição de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5 por febuxostat. Além disso, os valores de Ki do febuxostat para CYP2C8 e CYP2D6 foram 20 μmol/L e 40 μmol/L, respectivamente (ensaio in vitro com microsomas humanos do fígado).
Febuxostat não foi induzido em CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 (primário humano hepatócitos num ensaio in vitro).
(2) As taxas de excreção urinária de febuxostat em 24 machos adultos japoneses saudáveis, administrados em doses orais únicas de febuxostat 10 mg, 20 mg e 40 mg no estado de jejum, 24 horas e 96 horas pós-dose relativas à dose administrada, foram 2,1% a 3,8% e 2,2% a 3,9%, respectivamente. Além disso, as taxas de excreção urinária de conjugados de glucuronídeos de febuxostat variaram de 46,7% a 49,7% e 49,0% a 51,6% a 24 e 96 horas pós-dose, respectivamente.
(3) A radioactividade total do plasma, o febuxostato e o seu conjugado glucuronídeo, no prazo de 4 horas após a administração em seis homens adultos americanos adultos saudáveis, a uma dose oral única de 14C febuxostato 80 mg líquido no estado de jejum variou de 83,8% a 95,8% e 2,3% a 6.8%. As taxas de excreção urinária (relativamente à dose administrada, a seguir) do febuxostat variaram de 1,1% a 3,5% dentro de 48 horas após a administração, e as taxas de excreção fecal variaram de 7,8% a 15,8% dentro de 120 horas após a administração. A taxa de excreção da radioactividade total, incluindo metabolitos, na urina e nas fezes foi de 49,1% e 44,9% respectivamente dentro de 216 horas após a administração.
5. interacções medicamentosas
(1) Teofilina
Não é necessário ajuste de dose quando este produto é administrado concomitantemente com teofilina. A co-administração deste produto (80mg uma vez por dia) com teofilina resultará num aumento de 6% e 6,5% na Cmax e AUC da teofilina, respectivamente. As alterações nestes dois parâmetros para a teofilina foram consideradas como estatisticamente insignificantes ou não significativas. No entanto, testes demonstraram que o efeito inibidor deste produto sobre a xantina oxidase leva a um aumento de aproximadamente 400 vezes na excreção urinária de 1-metilxantina, um metabolito importante da teofilina. Não foram realizados estudos sobre a segurança da exposição prolongada a 1-metilxantina em humanos. A acumulação de 1-metilxantina no corpo deve ser tida em conta na decisão de co-administrar este produto com teofilina.
(2) Colchicina
Quando este produto é co-administrado com colchicina, não é necessário ajuste da dose para nenhum dos dois. A co-administração deste produto (40 mg uma vez por dia) com colchicina (0,6 mg duas vezes por dia) resultou num aumento de 12% e 7% no febuxostato Cmax e AUC0-24hr, respectivamente. Além disso, a coadministração de colchicina (0,6 mg duas vezes por dia) com este produto (120 mg diários) resultou numa mudança na Cmax ou AUC de menos de 11% após a administração da manhã e da tarde. Estas mudanças não foram clinicamente significativas.
(3) Naproxen
Este produto foi co-administrado com naproxen e não foi necessário ajuste da dose para nenhum dos dois. A co-administração deste produto (80 mg uma vez por dia) com naproxen (500 mg duas vezes por dia) resultou num aumento de 28% e 40% no febuxostato Cmax e AUC, respectivamente. Este aumento não foi clinicamente significativo. Além disso, não houve alteração significativa nem em Cmax nem em AUC para naproxen (<2%).
(4) Indometacina
Quando este produto é co-administrado com indometacina, não é necessário ajuste de dose para nenhum dos dois. A co-administração deste produto (80 mg uma vez por dia) e indometacina (50 mg duas vezes por dia) não produziu quaisquer alterações significativas no Cmax ou AUC do febuxostat ou indometacina (<7%).
(5) Hydrochlorothiazide
Não é necessário ajuste de dose quando este produto é co-administrado com hidroclorotiazida. A co-administração deste produto (80 mg) com hidroclorotiazida (50 mg) não produziu quaisquer alterações clinicamente significativas em Cmax ou AUC de febuxostat (<4%) e as concentrações de ácido úrico sérico não foram significativamente afectadas.
(6) Warfarin
Não é necessário ajuste de dose para a co-administração da warfarina e deste produto. A co-administração deste produto (80 mg uma vez por dia) com warfarina não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética da warfarina em indivíduos saudáveis. A administração deste produto também não teve qualquer efeito sobre a relação normalizada internacional (INR) ou sobre a actividade do factor de coagulação VII.
(7) Dexipramina
Os substratos de CYP2D6 (por exemplo, desipramina) são administrados em combinação com este produto sem necessidade de ajuste da dose. Os testes in vitro e in vivo demonstraram que o febuxostat é um fraco inibidor do CYP2D6. A co-administração de febuxostat (120 mg uma vez por dia) com desipramina (25 mg) resultou num aumento de Cmax (16%) e AUC (22%) de desipramina, o que foi associado a uma diminuição de 17% na relação metabólica de 2-hidroxidesipramina para desipramina (baseada em AUC).
6. ensaios farmacocinéticos na China
Num ensaio farmacocinético clínico aberto em voluntários chineses saudáveis com doses únicas e múltiplas, foi determinado que não havia diferença entre doses únicas e múltiplas em cada grupo de dose e que não havia acumulação de comprimidos febuxostat no corpo após doses múltiplas. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos neste estudo são mostrados abaixo.
Parâmetros principais
Grupo Cmax
(ng/ml)AUCinf
(ng-h/ml)Tmax
(h)t1/2
(h)20mg
(n=10)Simples (dia 1)1169,5 ± 210,04136,0 ± 558,11,8 ± 1,26,9 ± 2,6Múltiplos (dia 11)1013,1 ± 307,63476,3 ± 676,61,4 ± 1,07,4 ± 5,840mg
(n=10) Simples (dia 1) 2203.9 ± 868.37362.9 ± 2521.61.2 ± 1.16.0 ± 1.9 Múltiplos (dia 11)* 1569.1 ± 388.35631.2 ± 1253.91.8 ± 1.15.7 ± 2.160mg
(n=10)Simples (dia 1)3569,8 ±1360,111824,9 ±3341,31,0 ±0,56,8 ±2,0Múltiplos (dia 11)2793,8 ±796,310018,1 ±3302,91,7 ±0,68,0 ±3,680mg
(n=10) Simples (dia 1) 5165.9±1989.116756.6±6564.61.6±1.46.9±1.8 Múltiplos (dia 11) 4358.2±1368.316240.9±6414.51.5±1.07.6±1.7 (média±desvio padrão)*: 10 sujeitos no grupo de 40mg completados Teste de dose única, 9 sujeitos completaram o teste de dose múltipla.
Storage】Store firmemente fechado.
Package】Packaged em blister de alumínio-plástico, mais saco de filme laminado.
12 mesa/placa x 1 prato/saco, 1 saco/caixa; 12 mesa/placa x 2 pratos/saco, 1 saco/caixa.
12 mesa/placa x 3 pratos/saco, 1 saco/caixa; 7 mesa/placa x 1 prato/saco, 1 saco/caixa.
7 mesa/placa x 2 pratos/saco, 1 saco/caixa; 14 mesa/placa x 2 pratos/saco, 1 saco/caixa.
Caducidade date】 12 meses
【Execution Standard】 【Standard
【Approval number】
[Detentor da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome da Empresa: Hangzhou Zhu Yangxin Pharmaceutical Co.
Endereço registado: Rua No. 10, No. 11, Zona de Desenvolvimento Económico e Tecnológico de Hangzhou, Província de Zhejiang
Fabricante
Nome da Empresa: Hangzhou Zhu Yangxin Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Rua nº 10, nº 11, Rua Baiyang, Hangzhou Zona de Desenvolvimento Económico e Tecnológico
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