A espondilite anquilosante (AS) é uma doença inflamatória sistémica caracterizada pelo envolvimento da coluna vertebral e das articulações sacroilíacas, e caracteriza-se clinicamente por dores inflamatórias lombares baixas, rigidez e limitação de movimentos, com alguns doentes a experimentarem artrite periférica, tendinopatia, oftalmopatia e outras manifestações extra-articulares. Embora os factores causais do EA ainda não sejam totalmente compreendidos e ainda haja muita confusão na gestão clínica, novas estratégias para o tratamento do EA, para além das medidas de tratamento tradicionais, também ganharam novas experiências promissoras nos últimos anos. Os principais pontos quentes e avanços no tratamento AS nos últimos anos são resumidos a seguir.
1. medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).
O AINE é um dos principais medicamentos sintomáticos tradicionalmente utilizados no tratamento do AS, que pode inibir o processo inflamatório e reduzir a dor articular, o inchaço e a rigidez matinal. As drogas comummente usadas incluem indometacina e diclofenacs. Em 2005, WandersA et al. conduziram um ensaio controlado aleatório para testar o efeito do tratamento contínuo a longo prazo com AINE e do tratamento com AINE apenas quando necessário no desempenho de imagem de pacientes com AS. 215 pacientes com AS. Os pacientes foram randomizados para tratamento contínuo a longo prazo com AINE ou tratamento AINE quando necessário e foram observados durante 2 anos. Os resultados do ensaio mostraram que o uso continuado do regime AINE retardou a progressão de pacientes com AINE sintomáticos com resultados de imagem sem aumentar os efeitos tóxicos, sugerindo que o papel e os mecanismos da AINE no tratamento de AINE merecem uma investigação mais aprofundada. Num estudo de 12 semanas, Barkhuizen A et al. também mostrou que o tratamento de pacientes com SA com Celecoxib 200 mg e 400 mg uma vez por dia era eficaz para melhorar os sinais e sintomas e era bem tolerado.
A classe de medicamentos NSAID foi clinicamente validada durante um longo período de tempo, afirmando o seu papel no alívio dos sintomas clínicos dos pacientes e outras manifestações, e desempenha um papel importante no tratamento e na melhoria da sua qualidade de vida. A COX-2 é uma enzima induzível, pelo que os inibidores selectivos da COX-2 não só são eficazes como agentes anti-inflamatórios e analgésicos, como também têm menos efeitos secundários. Dougados et al. conduziram um ensaio de 6 semanas aleatório, duplo-cego e controlado por placebo de Celecoxib em pacientes com AS. Ketoprofen 100mg duas vezes por dia e Celecoxib 100mg duas vezes por dia. Os resultados confirmaram o efeito anti-inflamatório da dose diária de Celecoxib 200mg e mostraram uma melhoria significativa no alívio da dor e na mobilidade dos pacientes com EA. Contudo, à medida que a aplicação clínica se torna mais generalizada e intensiva, há uma preocupação crescente com os efeitos adversos cardiovasculares, renais e alérgicos causados pelos inibidores de COX-2.
2. medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARD).
Actualmente, o tratamento de pacientes com AINE ainda se baseia na utilização de medicamentos AINE para aliviar os sintomas, mas para pacientes que são difíceis de controlar com AINE, os medicamentos de segunda linha DMARD podem ser utilizados para tratar e aliviar e melhorar a condição.
(1) Sulfassalazina SSZ.
SSZ é o medicamento mais estudado na classe DMARD para AS. SSZ inibe a motilidade leucocitária, reduz a actividade da enzima proteolítica e inibe uma variedade de citocinas como a interleucina-6, interleucina-1α, interleucina-1β, e o factor de necrose tumoral, etc. Chen J concluiu a partir de uma análise comparativa de ensaios em MEDLINE e outros recursos que os doentes e médicos acreditam que SSZ pode Não há provas claras de melhoria da função, dor, ou flexibilidade do movimento espinal, e os pacientes com níveis elevados de ESR e artrite periférica no início do AS podem beneficiar de tratamento com SSZ. Savastano M et al. relatou um caso de um paciente do sexo masculino com AS que perdeu a sua audição devido ao envolvimento bilateral do nervo auditivo como resultado do tratamento com SSZ. Portanto, ao tratar com SSZ, deve ter-se o cuidado de individualizar a dose, uma vez que os efeitos secundários aumentam com a dose.
(2) O metotrexato MTX, também conhecido como metotrexato ou metotrexato, é um antagonista do ácido fólico com uma grande afinidade pela dihidrofolato redutase, que se liga a ele competitivamente e bloqueia a actividade da enzima, impedindo a conversão do ácido fólico ao tetrahidrofolato fisiologicamente activo, que actua como uma coenzima, e impedindo a conversão da desoxiridina em desoxinucleótido, que bloqueia a síntese do ADN. Isto bloqueia a síntese de ADN. Gonzalez-Lopez L et al. avaliaram os efeitos e a segurança do MTX em pacientes com AS activo num ensaio controlado com placebo. Realizaram um ensaio duplo-cego, aleatório, 24 semanas, controlado por placebo em pacientes com AS activo para comparar a resposta de MTX 7,5 mg/semana com placebo em pacientes com AS activo. Os autores concluíram que o MTX é eficaz e seguro em pacientes com AS, mas a durabilidade dos seus efeitos e a segurança da sua utilização a longo prazo precisam de ser avaliados em estudos a longo prazo. C. concluiu, a partir de uma análise comparativa de ensaios em MEDLINE e outros recursos, que a eficácia da MTX em doentes com AS ainda não é estatisticamente significativa e que são necessários ensaios controlados aleatorizados de maior qualidade, amostra maior e a longo prazo para verificar a eficácia e os efeitos tóxicos da MTX em doentes com AS. Como o MTX é um medicamento citotóxico, os efeitos adversos comuns incluem: náuseas, dispepsia, alopecia, supressão da medula óssea e, em casos graves, danos hepáticos e lesões pulmonares. Por conseguinte, é importante pesar os prós e os contras, prestar atenção aos efeitos secundários tóxicos e controlar a função hepática. Se os medicamentos acima mencionados não forem eficazes, outros medicamentos DMARD como o Erofloxacin e a ciclosporina podem ser utilizados conforme apropriado.
3. agentes biológicos.
Com a investigação aprofundada sobre o AS, novos agentes biológicos para o tratamento do AS têm sido realizados nos últimos anos para aliviar e melhorar a doença, e a investigação sobre os mesmos tornou-se actualmente um ponto quente para a investigação. Nos últimos anos, a terapia anti-TNF-α tem sido experimentada em casa e no estrangeiro para o tratamento do AS, e tem conseguido uma melhor eficácia. Os principais agentes biológicos actualmente utilizados clinicamente para o tratamento do AS incluem o receptor solúvel TNF-a (Etanercept) e o anticorpo monoclonal anti-TNF-α (Infliximab).
(1), Etanercept.
Etanercept é uma proteína de fusão dimérica totalmente humanizada, formada pela fusão do segmento extracelular do receptor TNF-α p75 com o segmento IgG1 Fc humano, que se liga com alta afinidade ao TNF-α, causando uma perda de actividade biológica do TNF-α. Etanercept foi aprovado para o tratamento da artrite reumatóide, AS, artrite reumatóide juvenil poliarticular e psoríase O Etanercept também tem sido amplamente estudado no tratamento do AS. No estudo conduzido por Gorman, 40 pacientes foram tratados com 25mg de Etanercept (25mg 2 vezes/semana) ou placebo em dois grupos.
(i) os pacientes que entraram no estudo continuaram com DMARD (40%) e hormonas (25%); e (ii) foram utilizados diferentes parâmetros de avaliação da eficácia. Após 6 meses de tratamento, os principais parâmetros de avaliação da eficácia, tais como rigidez matinal e dores nocturnas na coluna melhoraram significativamente no grupo de tratamento e não se alteraram no grupo placebo. A pontuação de actividade da doença combinada não melhorou às 6 semanas, mas melhorou significativamente aos 6 meses. um estudo do InmanRD et al. de 20 pacientes com AS mostrou uma melhoria significativa dos sinais e sintomas em pacientes adultos com AS precoce após pelo menos 24 semanas com Etanercept. o tratamento do AS com Etanercept melhorou os sintomas clínicos e os análogos agudos da coluna vertebral e das articulações sacroilíacas, incluindo a ressonância magnética MaksymowychWP et al. estudaram dois grupos de pacientes com AS, um tratado com placebo e Etanercept durante 16 semanas num ensaio controlado aleatório, e o outro tratado com Infliximab após o tratamento convencional ter falhado. Maksymowych WP analisou estes dados e concluiu que Etanercept pode corrigir a destruição da cartilagem até certo ponto e pode melhorar os sintomas clínicos do AS, mas são necessários estudos maiores e mais aprofundados para verificar isto. Os principais efeitos adversos do Etanercept incluem reacções de infusão, metaplasia retardada, aumento do risco de infecção, exacerbação da insuficiência cardíaca, e um possível aumento da incidência de síndrome do tipo lúpus e malignidades do sistema linfático e da medula óssea.
(2), Infliximab.
Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico anti-TNF-α na cadeia isotipo IgG1K humano/mouse, consistindo numa região constante humana e numa região variável murina que se liga especificamente à TNF-α humana e não inibe a actividade da TNF-β.
Infliximab é aprovado para o tratamento da artrite reumatóide activa, doença de Crohn, artrite psoriásica e AS. É também eficaz em artrite reactiva, espondiloartropatias não classificadas, doença de Still adulto e doença nodular. Infliximab foi administrado numa dose de 5 mg/kg por infusão intravenosa três vezes a 0, 2 e 6 semanas num estudo aberto de 12 semanas realizado em Berlim em Junho de 2000 em doentes com SA grave com uma duração média da doença de 5 anos. Como resultado, 9 dos 10 pacientes mostraram uma melhoria no índice de actividade da doença de BathAS (BASDAI) de >50%, com uma melhoria média no BASDAI de >70% após 4 semanas de início do tratamento e, mais importante, uma melhoria significativa na qualidade de vida SF-36, particularmente na componente de saúde somática, após 4 semanas de tratamento. Posteriormente, foram realizados estudos abertos do Infliximab para AS ou SpA na Bélgica, Canadá, França e Espanha, com respostas de tratamento semelhantes de 80% em todos os pacientes.
SchattemanL observado por injecção intra-articular de 100 mg de Infliximab na cavidade articular em três pacientes que preenchiam os critérios diagnósticos para AS em Nova Iorque com osteoartrite recorrente do joelho apesar da AINE, SSZ, e injecções intra-articulares de hormonas, com alterações clínicas e biológicas significativas e constatações de melhoria por ressonância magnética. Os autores concluíram que a injecção intra-articular de Infliximab é uma alternativa segura e eficaz à via não intestinal em pacientes com AS monoartrítico refractário, em termos da eficácia da injecção intra-articular de Infliximab em pacientes com manifestações artríticas incontroláveis de AS.
Num estudo piloto de BraunJ et al, pacientes tratados com Infliximab durante 2 anos tiveram uma progressão mais lenta na imagiologia em comparação com o tratamento convencional num controlo aleatório, e os efeitos secundários graves foram raros com a terapia anti-TNF; no entanto, foram relatadas infecções graves, incluindo tuberculose. Estes podem ser largamente evitados com o cuidado e a gestão adequados. Os benefícios da terapia anti-TNF para pacientes com AS superam as desvantagens e Kobelt G et al. num estudo de avaliação do tratamento a longo prazo de pacientes com AS com infliximab no Canadá, notou a relação custo-eficácia do tratamento de pacientes activos com AS com infliximab. BaraliakosX et al. analisaram a resposta ao Infliximab e a recaída após a descontinuação em doentes com AS tratados com Infliximab durante um período de tempo sustentado. MÉTODOS: Quarenta e dois pacientes com AS tratados com Infliximab durante 3 anos foram acompanhados regularmente durante 1 ano após a interrupção do tratamento com Infliximab para observar uma recidiva. RESULTADOS: Todos os pacientes AS que foram acompanhados 52 semanas após a interrupção do tratamento com Infliximab tiveram uma recidiva activa da doença, com excepção do aumento da susceptibilidade à tuberculose. Em doentes com insuficiência cardíaca congestiva moderada a grave, o Infliximab pode exacerbar a insuficiência cardíaca. Alguns doentes podem experimentar reacções de infusão ao Infliximab durante e 1-2 h após a infusão, tais como dores de cabeça, náuseas, aumento da pressão arterial ou falta de ar, ou palpitações, dores no peito, tonturas, prurido, febre, erupção cutânea, e ruborização. Estas reacções são geralmente leves e é pouco comum ter uma infusão que interrompa o tratamento. Estas reacções ocorrem geralmente com a primeira infusão e são facilmente controladas pela medicação. Também podem ocorrer reacções de início tardio. Os resultados preliminares da terapia anti-TNF no AS sugerem que pode melhorar os sinais e sintomas, manter a função articular e melhorar a qualidade de vida na maioria dos pacientes com AS refractário. A eficácia a longo prazo e os efeitos adversos precisam de ser ainda mais confirmados através do aumento do número de casos e da realização de estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo. Como os produtos biológicos são caros, as indicações devem ser rigorosamente controladas e a condição deve ser acompanhada de perto e a escolha do medicamento deve ser feita de acordo com a situação financeira do paciente.
Contudo, ainda há controvérsia sobre se o tratamento anti-TNF pode melhorar a progressão da ossificação nos doentes e são necessários mais estudos.
4. outros tratamentos.
(1), resposta para parar (Talidomida).
A talidomida pode inibir a produção de TNF-α e IL-l2 por monócitos, e pode também estimular sinergicamente linfócitos T humanos e respostas celulares T de ajuda, bem como inibir a angiogénese e a actividade da molécula de adesão. A observação clínica mostra que o nível de TNF-α do soro em doentes de lepra pode ser reduzido em 5O%~80%.
Huang Feng et al. realizaram um ensaio aberto durante um período de 1 ano para verificar se a paragem de resposta tem efeitos terapêuticos potenciais na espondilite anquilosante (AS) e para investigar o seu mecanismo de acção a nível genético. Sete indicadores clínicos (BASDAI, BASFI, escala Likert para dor generalizada e dor na coluna vertebral, rigidez matinal e classificação geral de pacientes e médicos) foram utilizados como indicadores primários de eficácia, e seis outros indicadores clínicos (expansão torácica e dor na coluna vertebral) foram utilizados. Seis outros indicadores clínicos (expansão torácica, distância dos dedos, distância da parede occipital, teste de Schober, sedimentação sanguínea e nível de proteína c-reactiva) foram utilizados como indicadores secundários de eficácia. Os perfis de expressão genética inflamatória em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) também foram estudados por microarranjo genético e depois validados por transcrição reversa-polimerase reacção em cadeia (RT-PCR) em alguns pacientes. Um total de 26 pacientes completaram o ensaio, com poucas e leves toxicidades. 80% dos pacientes tiveram melhorias de mais de 20% em quatro das sete principais medidas de resultados. Entre os meses 3 e 6 de tratamento, certos índices diminuíram significativamente, e os sintomas de dor desapareceram em 9 pacientes; houve também uma redução significativa do factor de necrose tumoral (TNF)-α transcrições em PBMC. O mecanismo biológico de acção está relacionado com a supressão da TNF – uma expressão genética. No entanto, devido ao seu efeito no desenvolvimento fetal, está contra-indicado em mulheres grávidas ou em risco de concepção. A neuropatia periférica pode ocorrer em alguns casos. Outros efeitos secundários incluem sonolência matinal, boca seca e obstipação.
(2) Pamidronato.
O pamidronato é uma droga difosfonato que demonstrou inibir a reabsorção óssea. Estudos recentes descobriram que inibe os efeitos antigénicos dos monócitos ao suprimir a produção de IL-1β, o crescimento de macrófagos, a migração, a diferenciação e a viabilidade. O pamidronato inibiu a produção de TNF-α, IL-1β, IL-6 e outras citocinas inflamatórias por linhas de macrófagos cultivados in vitro.
Akerkar et al. trataram 16 pacientes com AS activo que não foram bem tratados com AINE com pamidronato. 16 pacientes com AS com uma duração média da doença de 12,3 anos foram aleatorizados para 2 grupos, um com 6 doses/mês durante 6 meses, 30 mg/dose nos primeiros 3 meses e 60 mg/dose nos últimos 3 meses; o outro grupo foi tratado com pamidronato apenas durante 3 meses, 60 mg/dose nos últimos 3 meses. Os resultados do ensaio clínico foram resumidos e mostraram que o pamidronato foi eficaz no tratamento de pacientes com AINE que não responderam bem à terapia AINE, mas que a sua eficácia não foi mantida por muito tempo após a interrupção.
A Akerkar também analisou vários estudos sobre o pamidronato no tratamento do AS e concluiu que o pamidronato é uma opção de tratamento promissora para o AS, especialmente em pacientes iniciais de AS com um curso curto de doença. Os principais efeitos secundários são uma ligeira artralgia e mialgia e febre após a injecção intravenosa.
5. perspectivas.
Desde o início da compreensão do AS como doença, com a investigação sobre a sua patogénese, as suas opções de tratamento foram melhoradas e foram descobertas novas drogas terapêuticas. Embora o mecanismo causal ainda seja desconhecido e não tenham sido pesquisadas opções de tratamento ou drogas curativas, foram alcançados melhores resultados na melhoria dos sintomas clínicos e da qualidade de vida dos pacientes e no alívio das suas condições, especialmente nos últimos anos, a investigação sobre agentes biológicos demonstrou que O tratamento do AS é uma grande promessa.