Linezolid Tablets Instruções

Data de aprovação: 12/09/2006
Data da revisão: 08/06/2009; 21/12/2009; 30/04/2010; 05/05/2011
28 de Novembro de 2011; 15 de Junho de 2012; 23 de Agosto de 2013; 13 de Fevereiro de 2015
 Linezolid Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
 Nome genérico: Linezolid Tablets
Nome comercial: Svor® / Zyvox®
Nome inglês: Linezolid Tablets
Hanyu Pinyin: Pian Linaizuoan
 Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é linezolida.
Nome químico: (S)-N[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C16H20FN3O4
Peso molecular: 337,35
Os excipientes são amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroximetilamido de sódio, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, dióxido de titânio, e cera de palma. O teor de sódio é de 1,95mg por comprimido de 400mg e 2,92mg por comprimido de 600mg (equivalente a 0,1 mEq por comprimido).
 [Propriedades].
Este produto é um comprimido revestido com película branca ou esbranquiçada.
 Indicações
Este produto é utilizado para o tratamento das seguintes infecções causadas por estirpes microbianas sensíveis específicas.
Pneumonia nosocomial adquirida, causada por Staphylococcus aureus (estirpes sensíveis e resistentes à meticilina) ou Streptococcus pneumoniae.
Pneumonia adquirida na comunidade, pneumonia adquirida na comunidade causada por Streptococcus pneumoniae, incluindo bacteremia concomitante, ou por Staphylococcus aureus (apenas estirpes sensíveis à meticilina)
Infecções complexas de pele e tecidos moles da pele, incluindo infecções do pé diabético não complicadas pela osteomielite, infecções complexas de pele e tecidos moles da pele causadas por Staphylococcus aureus (estirpes sensíveis à meticilina e resistentes), Streptococcus pyogenes ou Streptococcus lactis. Linezolida não foi estudada para o tratamento de úlceras de decúbito.
Infecções cutâneas não complicadas e de tecidos moles causadas por Staphylococcus aureus (apenas estirpes sensíveis à meticilina) ou Streptococcus pyogenes.
Infecções por Enterococcus faecalis resistentes à vancomicina, incluindo bacteriemia concomitante.
Para reduzir a incidência de resistência bacteriana e para assegurar a eficácia da linezolida e outros medicamentos antibacterianos, a linezolida só deve ser utilizada para tratar infecções causadas por bactérias sensíveis confirmadas ou altamente suspeitas. Quando a cultura bacteriana e os resultados da susceptibilidade aos medicamentos estão disponíveis, deve ser considerada a selecção ou ajuste da terapia antimicrobiana em conformidade. Na ausência de tais dados, a informação epidemiológica local e o estado de susceptibilidade às drogas podem ser úteis na selecção da terapia empírica.
A segurança e eficácia das preparações de linezolida aplicadas durante mais de 28 dias não foram avaliadas em estudos clínicos controlados.
Linezolida não é indicada para o tratamento de infecções bacterianas Gram-negativas. É importante iniciar imediatamente uma terapia anti-Gram-negativa orientada se uma combinação de infecções Gram-negativas for confirmada ou suspeita (ver ADVERTÊNCIAS).
 Especificação
600mg
 Dosagem]
A dose recomendada deste produto para o tratamento de infecções é indicada no Quadro 1.
Quadro 1 Dose recomendada de linezolida
 Infecção* Dose e via de administração Duração recomendada do tratamento
(número de dias consecutivos de tratamento) Pediatria patients†
(nascimento até 11 anos) Adultos e adolescentes
(12 anos ou mais) Pneumonia adquirida nosocomial 10 mg/kg a cada 8 horas
Intravenoso ou oral‡ 600 mg de 12 em 12 horas
IV ou oral‡ 10 a 14 pneumonia adquirida na comunidade, incluindo a bacteriemia associadaInfecções cutâneas complexas e de tecido moleVinfecções cutâneas resistentes à varicina Enterococcus faecalis, incluindo a bacteriemia associada10 mg/kg a cada 8 horas
Intravenoso ou oral‡ 600 mg de 12 em 12 horas
Intravenientemente ou orally‡ 14 a 28
Infecções da pele sem complicações e de tecidos moles com menos de 5 anos de idade: 10 mg/kg por via oral a cada 8 hours‡
5-11 anos: 10 mg/kg oralmente a cada 12 hours‡ Adultos: 400 mg oralmente a cada 12 hours‡
Adolescentes: cada 12 horas orally‡ 600 mg10 a 14* Refere-se a infecções causadas por agentes patogénicos específicos (ver [Indicações])
† Neonatos com menos de 7 dias: A maioria dos bebés pré-termo nascidos com menos de 7 dias (menos de 34 semanas gestacionais) têm uma menor depuração sistémica de linezolida do que os bebés a termo e outros bebés mais velhos, e têm uma maior AUC.
Os valores da AUC são maiores. A dose inicial para estes recém-nascidos deve ser de 10 mg/kg a cada 12 horas, com consideração de uma dose de 10 mg/kg a cada 8 horas quando os resultados clínicos são fracos. Todos os recém-nascidos com 7 dias de idade ou mais devem ser administrados na dose de 10 mg/kg a cada 8 horas (ver [Farmacocinética], Populações especiais, [Dosagem pediátrica]).
‡ Dosagem oral refere-se a comprimidos de linezolida ou suspensão oral de linezolida.
 Os doentes adultos com infecção por MRSA devem ser tratados com linezolida 600 mg de 12 em 12 horas.
Em experiência clínica limitada, cinco de seis pacientes pediátricos (83%) com uma concentração inibitória mínima de 4 μg/ml de linezolida contra o seu patogéneo gram-positivo infectante foram clinicamente desobstruídos pelo tratamento com linezolida. No entanto, o intervalo de variação na depuração de linezolida e exposição sistémica a medicamentos (AUC) foi mais amplo em doentes pediátricos do que em adultos. Quando a eficácia clínica em doentes pediátricos não é óptima, particularmente para agentes patogénicos com uma concentração inibitória mínima de linezolida de 4 μg/ml, a sua menor exposição sistémica, o local da infecção e a sua gravidade, e a doença subjacente devem ser considerados ao fazer uma avaliação da eficácia (ver [Farmacocinética] – Populações Especiais, Crianças e [Dosagem Pediátrica]).
Em estudos clínicos controlados, a duração do tratamento estabelecido pelo protocolo de estudo para todas as infecções variou de 7 a 28 dias. A duração total do tratamento foi determinada pelo médico assistente com base no local e na gravidade da infecção e na resposta do paciente ao tratamento.
Não é necessário ajuste da dose quando se passa da administração intravenosa para a oral. Os pacientes que recebem injecção de linezolida no início do tratamento podem receber comprimidos de linezolida ou suspensão oral para continuar o tratamento, dependendo do estado clínico.
 Reacções adversas]
Devido às condições variáveis em que os ensaios clínicos são realizados, a taxa de reacções adversas observadas em ensaios clínicos de um medicamento não é directamente comparável com a de outro medicamento em ensaios clínicos e pode não reflectir a taxa de reacções adversas observadas na prática clínica.
 Pacientes adultos
Em sete estudos clínicos positivos fase III controlados por medicamentos, com duração até 28 dias, 2046 pacientes foram inscritos para avaliar a segurança do linezolida.
Entre os pacientes tratados por infecções cutâneas não complicadas e de tecidos moles (uSSSI), 25,4% dos pacientes que utilizam linezolida e 19,6% dos pacientes que utilizam o medicamento de controlo sofreram pelo menos um evento adverso relacionado com o medicamento. Para todas as outras indicações, 20,4% dos pacientes que utilizam linezolida e 14,3% dos pacientes que utilizam o medicamento de controlo sofreram pelo menos um evento adverso relacionado com o medicamento.
Nestes estudos, 85% dos eventos adversos linezólidos foram leves a moderados pela gravidade do evento adverso. O quadro 2 mostra os acontecimentos adversos com uma incidência de mais de 2%. Os acontecimentos adversos mais comuns com linezolida foram a diarreia (incidência 2,8% a 11,0% em diferentes estudos), dores de cabeça (incidência 0,5% a 11,3% em diferentes estudos) e náuseas (incidência 3,4% a 9,6% em diferentes estudos).
Quadro 2 Estudos clínicos controlados por fármacos linezolido-positivos em doentes adultos
Incidência³ 2% dos acontecimentos adversos
Evento
Eventos linezolida
(n=2046) Todos os medicamentos de controlo*
(n=2001) Diarreia 8.3 6.3 Dores de cabeça 6.5 5.5 Náusea 6.2 4.6 Vómitos 3.7 2.0 Insónia 2.5 1.7 Constipação 2.2 2.1 Erupção 2.0 2.2 Tonturas 2.0 1.9 Febre 1.6 2.1 *Controlos incluídos cefpodoxime 200mg por via oral a cada 12 horas; ceftriaxona 1g intravenosa a cada 12 horas; claritromicina 250mg por via oral a cada 12 horas; dicloxacilina 500mg por via oral a cada 6 horas; benzocilina 2g intravenosa a cada 6 horas; vancomicina 1g intravenosa a cada 12 horas.
 Outros eventos adversos relatados nos estudos de Fase II e Fase III incluíram candidíase oral, candidíase vaginal, hipertensão, dispepsia, dor abdominal local, prurido, e descoloração da língua.
O Quadro 3 mostra a incidência de eventos adversos com qualquer relação causal que ocorreu com o tratamento em pacientes adultos com uma incidência superior a 1% em estudos clínicos positivos controlados por medicamentos de diferentes doses de linezolida.
 Quadro 3 Tratar eventos adversos emergentes com qualquer relação causal em doentes adultos em estudos clínicos com linezolida positiva e controlada por fármacos
Reacções adversas com uma incidência superior a 1%
 Reacções adversas Infecções cutâneas descomplicadas e de tecidos moles Todas as outras indicações Linezolida
400 mg por via oral
cada 12 horas
(n=548) Claritromicina
250 mg por via oral
A cada 12 horas
(n=537) Linezolida
600 mg
cada 12 horas
(n=1498) 
 Todos os outros controlos*
(n=1464) Dor de cabeça 8.8 8.4 5.7 4.4 Diarreia 8.2 6.1 8.3 6.4 Náusea 5.1 4.5 6.6 4.6 Vómito 2.0 1.5 4.3 2.3 Tonturas 2.6 3.0 1.8 1.5 Erupção 1.1 1.1 2.3 2.6 Anemia 0.4 0 2.1 1.4 Alterações do paladar 1.8 2.0 1.0 0.3 Candidíase vaginal 1.8 1,3 1,1 0,5 Candidíase oral 0,5 0 1,7 1,0 Testes de função hepática anormal 0,40,2 1,6 0,8 Infecções fúngicas
1,5 0,2 0,3 0,2 Descoloração da língua 1,3 0 0,3 0 Dor abdominal restrita 1,3 0,6 1,2 0,8 Dor abdominal difusa 0,9 0,4 1,2 1,0 *Os controlos incluem cefpodoxime 200mg por via oral a cada 12 horas; ceftriaxona 1g a cada 12 horas por sedação; dicloxacilina 500mg por via oral a cada 6 horas; benzocilina 2g a cada 6 horas por sedação uma vez a cada 6 horas; vancomicina 1g a cada 12 horas.
 Nos pacientes tratados para a USSSI, 3,5% dos pacientes com linezolida e 2,4% dos pacientes com o medicamento de controlo interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados com o medicamento. Para todas as outras indicações, 2,1% dos pacientes com linezolida e 1,7% dos pacientes com o medicamento de controlo interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados com o medicamento. Os eventos adversos mais comuns relacionados com drogas para os quais o tratamento foi interrompido foram náuseas, dores de cabeça, diarreia e vómitos.
     O quadro abaixo lista as reacções adversas aos medicamentos que ocorreram com uma frequência de ≥0,1% ou que foram consideradas graves nos estudos clínicos. Um total de 2000 pacientes adultos foram recrutados para estes estudos e receberam a dose recomendada de linezolida por até 28 dias.
     As reacções adversas ocorreram em cerca de 22% dos doentes; as mais comuns foram dores de cabeça (2,1%), diarreia (4,2%), náuseas (3,3%) e candidíase (particularmente candidíase oral [0,8%] e candidíase vaginal [1,1%], ver quadro abaixo). Os eventos adversos mais comuns relacionados com drogas que levaram à interrupção do tratamento foram dores de cabeça, diarreia, náuseas e vómitos. Cerca de 3% dos pacientes interromperam o tratamento devido à ocorrência de eventos adversos relacionados com drogas.
     Outras reacções adversas notificadas após a comercialização recebem a categoria de frequência “desconhecida” na tabela abaixo, uma vez que não é possível estimar a frequência real com base nos dados disponíveis.
     As seguintes reacções adversas foram observadas e comunicadas durante o tratamento com linezolida e foram categorizadas pelas seguintes frequências: muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100 a <1/10), pouco comuns (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1000), muito raras (<1/ 10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
 Classificação sistemática de órgãos comum (≥1/100 a <1/10) rara (≥1/1,000 a <1/100)
(≥1/10,000 a <1/1000) Muito raro
(<1/10000) Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) Infecções e infestações Candidíase, candidíase oral, candidíase vaginal, infecções fúngicas Vaginite Colite associada a antibióticos, incluindo colite pseudomembranosa* Anormalidades do sangue e do sistema linfático Leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia Supressão da medula óssea*, holocitopenia*, anemia* †, anemia granulocitária de ferro* anomalias do sistema imunitário reacções alérgicas reacções metabólicas e nutricionais acidose láctica*, anomalias psiquiátricas hiponatremia insónias anomalias neurológicas dores de cabeça, inversões de sabor (gosto metálico na boca) tonturas, hiperalgesia, anomalias tácteis síndrome da 5-hidroxitriptamina**, convulsões*, neuropatia periférica* anomalias oculares* visão turva* neuropatia óptica*, neurite óptica*, perda visual*. alterações da acuidade visual*, alterações da visão cromática*, alterações dos defeitos do campo visual* anomalias do ouvido e da vagina alterações do coração zumbido arritmia (taquicardia) anomalias vasculares hipertensão, flebite, tromboflebite ataque isquémico transitório anomalias gastrointestinais diarreia, náuseas, vómitos pancreatite, gastrite, dor abdominal limitada ou dor abdominal total, prisão de ventre, boca seca, dispepsia, inflamação da língua, fezes soltas, estomatite, descoloração da língua ou doença da língua superfície dentária Descoloração Anomalias hepatobiliares Anomalias hepáticas anormais Testes de função hepática; elevada AST, ALT ou fosfatase alcalina Bilirrubina total elevada Anomalias cutâneas e do tecido subcutâneo Urticária, dermatite, sudação, prurido, erupção cutânea Maculopatia que se manifesta como síndrome de Stevens-Johnson e epidermólise bolhosa tóxica, angioedema, alopecia areata Anomalias renais e urinárias Elevada ureia sanguínea nitrogénio Poliúria, elevada creatinina Falha renal  Alterações do sistema reprodutivo e anomalias mamárias Perturbações vulvovaginais Alterações sistémicas e reacções no local de administração Arrepios, fadiga, febre, dor no local de injecção, aumento da sede, dor localizada Testes laboratoriais Bioquímica
Elevado lactato desidrogenase, creatina quinase, lipase, amilase ou glicose sem jejum Diminuição da proteína total, albumina, sódio, ou cálcio. Elevação ou diminuição do potássio ou bicarbonato.
 Hematologia
Diminuição ou aumento da contagem de plaquetas ou glóbulos brancos.
Diminuição da hemoglobina, hematócrito ou contagem de glóbulos vermelhos. Aumento dos neutrófilos ou eosinófilos. Bioquímica
Elevação de sódio ou cálcio. Diminuição da glicemia sem jejum. Cloreto elevado ou diminuído.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Hematologia
Diminuição dos neutrófilos.
Elevada contagem de reticulócitos.   
 * Ver [Precauções].
** Ver [Contra-indicações] e [Precauções].
† Ver abaixo
 São raras as reacções adversas graves a linezolida: dor abdominal limitada, ataque isquémico transitório e hipertensão arterial.
     Foi notificada anemia em menos de 0,1% dos doentes em ensaios clínicos controlados em que a linezolida foi administrada por até 28 dias. A percentagem de doentes com infecções com risco de vida e co-morbilidades subjacentes que receberam linezolida no programa de uso compassivo e que desenvolveram anemia em ≤28 dias foi de 2,5% (33/1326), em comparação com 12,3% (53/430) que desenvolveram anemia no tratamento>28 dias. Em termos da proporção de doentes que relatam anemia grave relacionada com medicamentos que requerem transfusão de sangue, esta foi de 9% (3/33) em doentes tratados durante ≤28 dias e 15% (8/53) em doentes tratados durante >28 dias.
 Pacientes pediátricos
    Os dados de segurança de estudos clínicos baseados em aproximadamente 500 pacientes pediátricos (desde o nascimento até aos 17 anos de idade) não indicavam que o perfil de segurança do linezolida em pacientes pediátricos difere do dos pacientes adultos.
A segurança do linezolid foi avaliada em 215 pacientes pediátricos desde o nascimento até aos 11 anos de idade e 248 pacientes pediátricos dos 5 aos 17 anos de idade (146 dos quais tinham 5 a 11 anos e 102 dos quais tinham 12 a 17 anos). Os pacientes foram inscritos em dois estudos clínicos fase III positivos controlados por medicamentos, com um máximo de 28 dias de dosagem. Nos estudos, 83% e 99% dos eventos adversos notificados no grupo dos linezólidos foram classificados como leves a moderados, respectivamente, de acordo com a gravidade do evento adverso.
No estudo de pacientes pediátricos hospitalizados com infecções Gram-positivas (pacientes com idades compreendidas entre o nascimento e 11 anos), os pacientes foram randomizados 2:1 em dois grupos (linezolida versus vancomicina) com taxas de mortalidade de 6,0% (13/215) e 3,0% (3/101) nos grupos linezolida e vancomicina, respectivamente. Dado que todos estes pacientes tinham uma doença subjacente grave, não foi possível estabelecer uma relação causal. O quadro 4 mostra os acontecimentos adversos com uma incidência de pelo menos 2% em doentes pediátricos do grupo linezolid do estudo.
Entre os pacientes pediátricos tratados para a USSSI, 19,2% dos pacientes com linezolida e 14,1% dos pacientes com o medicamento de controlo tiveram pelo menos um evento adverso relacionado com o medicamento. Para todas as outras indicações, 18,8% dos pacientes que utilizam linezolida e 34,3% dos pacientes que utilizam o medicamento de controlo sofreram pelo menos um evento adverso relacionado com o medicamento.
 Quadro 4: Incidência em doentes pediátricos em estudos clínicos controlados por medicamentos linezolido-positivos
≥2% dos acontecimentos adversos
Eventos adversos Infecções cutâneas e de tecidos moles sem complicações *Todas as outras indicações** Linezolida
(n = 248) Cefadroxil (n = 251) Linezolida (n = 215) Vancomicina (n = 101) Febre 2.93.614.114.1 Diarreia 7.8 8.0 10.8 12.1 Vómito 2.9 6.4 9.4 9.1 Sepsis 008.07.1 Erupção 1.6 1.2 7.0 15.2 Dores de cabeça 6.5 4.0 0.9 0 Anemia 0 0 5,6 7,1 trombocitopenia 0 0 4,7 2,0 infecção das vias respiratórias superiores 3,75,24,21,0 náusea 3,7 3,2 1,9 0 dispneia 0 0 3,3 1,0 injecção ou reacção do local de retenção do cateter 003,35,1 trauma 3,3 4,8 2,8 2,0 faringite 2,9 1,6 0,5 1,0 convulsões 0 0 2,8 2,0 hipocalemia 0 0 2,8 3,0 Pneumonia 0 0 2,8 2,0 Trombocitose 0 0 2,8 2,0 Tosse 2,4 4,0 0,9 0 Dor abdominal difusa 2,4 2,8 0,9 2,0 Dor abdominal restrita
2,4 2,8 0,5 1,0 Apneia 0 0 2,3 2,0 Sangramento gastrointestinal 0 0 2,3 1,0 Edema sistémico 0 0 2,3 1,0 Fezes escaneadas 1,60,82,33,0 Dor localizada 2,01,60,90 Lesões cutâneas 2,000,91,0* Pacientes pediátricos de 5 a 11 anos de idade: linezolida a 10 mg/kg por via oral a cada 12 horas ou cefadroxil a 15 mg/kg Para pacientes pediátricos com 12 anos ou mais: linezolida a 600 mg/kg ou cefadroxil a 500 mg por via oral de 12 em 12 horas.
**
Pacientes pediátricos desde o nascimento até aos 11 anos de idade: linezolida a 10 mg/kg por via oral ou por sedação a cada 8 horas; vancomicina a 10-15 mg/kg por sedação a cada 6-24 horas, dependendo da idade e da depuração renal.
 O Quadro 5 mostra o número de eventos adversos com qualquer relação causal e uma incidência de mais de 1% (e mais de 1 paciente) com tratamento em doentes pediátricos em qualquer dos grupos de tratamento no estudo clínico positivo controlado por fármacos da fase III.
 Quadro 5. reacções adversas com tratamento em doentes pediátricos em qualquer dos grupos de tratamento com uma incidência superior a 1% (e mais de 1 doente) em estudos clínicos positivos controlados por medicamentos
 Reacções adversas Infecções cutâneas sem complicações e de tecidos moles* Todas as outras indications† Linezolida (n=248) Cefadroxil (n=251) Linezolida (n=215) Vancomicina (n=101) Diarreia 7,8 8,0 10,8 12,1 Vómitos 2,9 6,4 9,4 9,1 Dores de cabeça 6,5 4,00,9 0 Anemia 0 0 5,6 7,1 Trombocitopenia 0 0 4,7 2,0 Náusea 3,7 3,2 1,9 0 Dor abdominal difusa 2,4 2,8 0,9 2,0 Dor abdominal restrita 2,4 2,8 0,5 1,0 Fezes escancaradas 1,6 0,8 2,3 3,0 Eosinofilia 0,4 0,8 1,9 1,0 Prurido no local sem injecção 0,8 0,4 1,4 2,0 Vertigem 1,2 0,4 0 0 0 * Pacientes pediátricos 5 a 11 anos
Para pacientes pediátricos com 12 anos ou mais: Linezolid a 10 mg/kg por via oral a cada 12 horas ou Cefadroxil a 15 mg/kg por via oral a cada 12 horas. para pacientes pediátricos com 12 anos ou mais: Linezolid a 600 mg por via oral a cada 12 horas ou Cefadroxil a 500 mg por via oral a cada 12 horas. para pacientes pediátricos com 12 anos ou mais: Linezolid a 600 mg ou Cefadroxil a 500 mg por via oral a cada 12 horas.
† Pacientes pediátricos desde o nascimento até aos 11 anos de idade: linezolida a 10 mg/kg por via oral ou por sedação a cada 8 horas; vancomicina a 10-15 mg/kg por sedação a cada 6-24 horas, dependendo da idade e da depuração renal.
 Em pacientes pediátricos tratados para a USSSI, 1,6% dos pacientes com linezolida e 2,4% dos pacientes com o medicamento de controlo interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados com o medicamento. Para todas as outras indicações, 0,9% dos pacientes com linezolida e 6,1% dos pacientes com o medicamento de controlo interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados com o medicamento.
 Mudanças nos testes de laboratório
Linezolida foi associada a trombocitopenia em doses até 600 mg a cada 12 horas durante até 28 dias. Na fase III de estudos clínicos positivos controlados por medicamentos, a percentagem de doentes com trombocitopenia significativa (definida como menos de 75% dos valores normais ou basais) em adultos era de 2,4% no grupo linezolid (intervalo de incidência 0,3-10,0%) e 1,5% no grupo de controlo (intervalo de incidência 0,4%-7,0%). Num estudo de pacientes pediátricos hospitalizados desde o nascimento até aos 11 anos, a percentagem de pacientes que apresentavam trombocitopenia significativa (definida como inferior a 75% dos valores normais ou basais) era de 12,9% no grupo da linezolida e 13,4% no grupo da vancomicina. Num outro estudo de pacientes ambulatórios com idades compreendidas entre 5 e 17 anos, a percentagem de doentes com trombocitopenia significativa (definida como inferior a 75% dos valores normais ou basais) foi de 0% no grupo linezolid e 0,4% no grupo cefadroxil. Foi demonstrado que a trombocitopenia associada à linezolida estava correlacionada com a duração do tratamento (normalmente todos os tratamentos eram mais de 2 semanas). A maioria das contagens de plaquetas dos pacientes voltou aos níveis normais/basais durante a fase de seguimento. No estudo clínico da fase III, não foram observados eventos adversos clinicamente relevantes em doentes trombocitopénicos. Os eventos de sangramento foram vistos apenas em doentes trombocitopénicos no programa de aplicação de linezolida compassiva; o papel da linezolida nestes eventos adversos não pôde ser determinado (ver ADVERTÊNCIAS).
As alterações noutros resultados laboratoriais não mostraram diferenças significativas entre os medicamentos linezolidos e os medicamentos de controlo, quer estejam ou não relacionados com drogas. Estas alterações não foram geralmente significativas clinicamente, não levaram à descontinuação do fármaco e foram reversíveis. A percentagem de pacientes adultos e pediátricos que desenvolveram pelo menos uma anomalia bioquímica significativa do sangue e do sangue de rotina é apresentada nas Tabelas 6, 7, 8 e 9.
 Quadro 6. em estudos clínicos controlados por fármacos linezolido-positivos
Pacientes adultos que se apresentam com
Percentagem de doentes com pelo menos uma anomalia significativa de rotina no sangue*
Testes laboratoriais Infecções cutâneas sem complicações e de tecidos moles Outras indicações Linezolid
400mg
Claritromicina a cada 12 horas
250mg
Linezolida a cada 12 horas
600mg
Todos os outros controlos cada 12 horas*** Hemoglobina (g/dl) 0,9 0,0 7,1 6,6 Plaquetas (x103/mm3) 0,70,8 3,0 1,8 WBCs (x103/mm3) 0,2 0,6 2,2 1,3 Neutrófilos (x103/mm3) 0,0 0,2 1,1 1,2 *Para valores basais normais, o
<75% (<50% para os neutrófilos) do limite inferior do normal (LLN).
Para pacientes com valores basais anormais, <75% (neutrófilos como <50%) do limite inferior do normal e <75% (neutrófilos como <50%) dos valores basais.
**Os controlos incluem cefpodoxime 200mg por via oral a cada 12 horas; ceftriaxona 1g por via intravenosa a cada 12 horas; dicloxacilina 500mg por via oral a cada 6 horas; benzocilina 2g por via intravenosa a cada 6 horas; vancomicina 1g por via intravenosa a cada 12 horas.
 Tabela 7. em estudos clínicos controlados por fármacos linezolido-positivos.
Pacientes adultos que se apresentam com
Percentagem de doentes com pelo menos um teste laboratorial significativo de bioquímica sanguínea anormal*
Testes laboratoriais Infecções cutâneas sem complicações e de tecidos moles Todas as outras indicações Linezolid
400mg
Claritromicina a cada 12 horas
250mg
Linezolida a cada 12 horas
600mg
Todos os outros controlos a cada 12 horas** AST (U/L) 1,7 1,3 5,0 6,8 ALT (U/L) 1,7 1,7 9,6 9,3 LDH (U/L) 0,2 0,2 1,8 1,5 Fosfatase alcalina (U/L) 0,2 0,2 3,5 3,1 Lipase (U/L) 2,8 2,6 4,3 4,2 Amilase (U/L) 0,2 0,2 2,4 2,0 Total bilirrubina (mg/dL) 0,2 0,0 0,9 1,1 BUN (mg/dL) 0,2 0,0 2,1 1,5 Creatinina (mg/dL) 0,2 0,0 0,2 0,6 * Para aqueles com valores basais normais, >2 vezes o limite superior do normal (ULN)
Para valores basais anormais, >2 vezes o limite superior do normal e >2 vezes o valor basal
**Os controlos incluem cefpodoxime 200mg por via oral a cada 12 horas; ceftriaxona 1g por via intravenosa a cada 12 horas; dicloxacilina 500mg por via oral a cada 6 horas; benzocilina 2g por via intravenosa a cada 6 horas; vancomicina 1g por via intravenosa a cada 12 horas.
 Quadro 8: Pacientes pediátricos em estudos clínicos controlados por fármacos linezolido-positivos que desenvolveram
Percentagem de doentes com pelo menos uma anomalia significativa no sangue*
Testes laboratoriais Infecções cutâneas sem complicações e de tecidos moles** Todas as outras indicações*** Linezolida
Cefadroxil linezolid
Vancomicina Hemoglobina (g/dl) 0,0 0,0 15,7 12,4 Plaquetas (×103/mm3) 0,0 0,4 12,9 13,4 WBCs (×103/mm3) 0,8 0,8 12,4 10,3 Neutrófilos (×103/mm3) 1,2 0,8 5,9 4,3 * Para aqueles com valores basais normais, <75% (neutrófilos granulócitos é <50%) do limite inferior do normal (LLN).
Para doentes com valores basais anormais, <75% (neutrófilos a <50%) do limite inferior do normal e <75% (se os valores basais estiverem abaixo do normal, neutrófilos a <50% e hemoglobina a <90%) dos valores basais.
**
Crianças de 5-11 anos a linezolida 10 mg/kg por via oral a cada 12 horas; cefadroxil a 15 mg/kg por via oral a cada 12 horas.
Para pacientes pediátricos com 12 anos ou mais, linezolida 600 mg por via oral a cada 12 horas ou cefadroxil 500 mg por via oral a cada 12 horas.
***
Linezolida a 10 mg/kg por via oral a cada 8 horas em doentes pediátricos desde o nascimento até aos 11 anos de idade; vancomicina a 10-15 mg/kg por via oral a cada 6-24 horas de acordo com a idade e a depuração renal.
 Quadro 9: Pacientes pediátricos em estudos clínicos controlados por medicamentos linezolido-positivos apresentando
Percentagem de doentes com pelo menos uma anomalia bioquímica significativa no sangue*
 Testes laboratoriais
Infecções da pele sem complicações e dos tecidos moles*** Todas as outras indicações*** Linezolida
Cefadroxil linezolid
Vancomicina ALT (U/L) 0,0 0,0 10,1 12,5 Lipase (U/L) 0,4 1,2 — — Amilase (U/L) —— 0,6 1,3 Bilirrubina total (mg/dL) — — 6,3 5,2 Creatinina (mg/dL) 0,4 0,0 2,4 1,0 * Para aqueles com valores basais normais, >2 vezes o limite superior do normal ( ULN).
Para valores basais anormais, >2 vezes o limite superior do normal e >2 vezes (>1,5 bilirrubina total) o valor basal.
**
Pacientes pediátricos com 5-11 anos de idade: Linezolid a 10 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas; Cefadroxil a 15 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas. Pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais: Linezolid a 600 mg por via oral de 12 em 12 horas ou Cefadroxil a 500 mg por via oral de 12 em 12 horas.
*** Pacientes pediátricos desde o nascimento até aos 11 anos de idade: linezolida a 10 mg/kg oralmente a cada 8 horas; vancomicina a 10-15 mg/kg oralmente a cada 6-24 horas dependendo da idade e da depuração renal.
 Experiência pós-comercialização
A mielossupressão (incluindo anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) foi relatada na utilização clínica pós-comercialização de linezolida (ver ADVERTÊNCIAS). Tem havido relatos de neuropatia periférica e de neuropatia óptica que por vezes progridem para a perda visual. Foi relatada acidose láctica durante a aplicação de linezolida. (Ver [Precauções], Precauções Gerais). Embora os relatórios acima tenham sido vistos principalmente em pacientes que estiveram a tomar linezolida durante mais tempo do que a duração máxima recomendada de aplicação (28 dias), também foram relatados em pacientes que estiveram a tomar o medicamento durante um período de tempo mais curto. A síndrome da 5-hidroxitriptamina tem sido relatada em doentes com linezolida em combinação com 5-hidroxitriptaminas, incluindo antidepressivos tais como: inibidores selectivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRIs) (ver [Precauções], Precauções Gerais). Foram relatadas convulsões durante a aplicação de linezolida (ver [Precauções], Precauções Gerais). Também foram relatadas reacções alérgicas, angioedema, e bolhas cutâneas descritas como síndrome de Stevens Johnson. A descoloração dos dentes e da língua foi relatada após o uso de linezolida. Em casos com resultados conhecidos, a descoloração dos dentes pode ser removida por limpeza dentária profissional (descalcificação manual). Foi relatada hipoglicemia incluindo episódios sintomáticos (ver ADVERTÊNCIAS). Estes acontecimentos adversos podem ser listados devido à sua gravidade, frequência de notificação, possível correlação com linezolida, ou uma combinação destes factores. Uma vez que os eventos acima referidos foram relatados espontaneamente e não se sabe de que amostra de população de doentes se originaram, a sua incidência não pode ser estimada e a sua relação causal com a administração de drogas não pode ser determinada com precisão.
 Contra-indicações]
Este produto está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a linezolida ou outros componentes deste produto.
 Inibidores de monoamina oxidase
A linezolida não deve ser utilizada em doentes que estejam a utilizar qualquer droga que inibe a monoamina oxidase A ou B (por exemplo, fenelzina, isocarboidrazida) ou em doentes que tenham utilizado tais drogas no prazo de duas semanas.
 Potenciais interacções causadoras de aumento da pressão arterial
O linezolida não deve ser utilizado em doentes com as seguintes condições clínicas potenciais ou com o uso concomitante dos seguintes tipos de medicamentos, a menos que o doente possa ser monitorizado para possíveis aumentos da pressão arterial.
Pacientes com hipertensão descontrolada, feocromocitoma, tumores carcinoides, hipertiroidismo, depressão bipolar, distúrbio esquizoafectivo ou pacientes em estado agudo de inconsciência
Pacientes em qualquer dos seguintes medicamentos: inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina, antidepressivos tricíclicos, agonistas de 5-hidroxitriptamina 5-HT1 (treprostans), medicamentos simpaticomiméticos directos ou indirectos (incluindo broncodilatadores epinefedrina, pseudoefedrina e norefedrina), vasopressores (por exemplo, epinefrina, norepinefrina), dopaminas (por exemplo, dopamina, dop fentermina), petidina ou buspirona (ver [Precauções], [Interacções medicamentosas]).
Os dados dos animais sugerem que a linezolida e os seus metabolitos podem passar para o leite materno, pelo que a amamentação deve ser interrompida antes e durante o tratamento com este produto (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes])
 Potenciais interacções com análogos de 5-hidroxitriptamina
A linezolida não deve ser utilizada em doentes com síndrome de carcininóides e/ou em doentes que utilizem qualquer um dos seguintes medicamentos: inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina, antidepressivos tricíclicos, agonistas receptores de 5-hidroxitriptamina 5-HT1 (treprostinil), petidina ou buspirona, a menos que o doente seja acompanhado de perto quanto aos sinais e/ou sintomas da síndrome de 5-hidroxitriptamina (ver [Precauções], Precauções Gerais e [Medicamento Interacções]).
 [Precauções].
Para reduzir o aparecimento de bactérias resistentes aos medicamentos e para assegurar a eficácia deste e de outros medicamentos antibacterianos, a linezolida só deve ser utilizada para o tratamento ou prevenção de doenças infecciosas que tenham sido provadas ou que sejam altamente suspeitas de serem causadas por bactérias.
Avisos
A supressão da medula óssea (incluindo anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) tem sido relatada em doentes que recebem linezolida. Nos casos em que a regressão é conhecida, os indicadores do quadro sanguíneo podem aumentar e voltar aos níveis de pré-tratamento após a descontinuação da linezolida. O risco destes efeitos parece estar relacionado com o curso do tratamento. Os pacientes mais velhos tratados com linezolida têm um risco mais elevado de desenvolver hematoxicose do que os pacientes mais jovens. A trombocitopenia é mais comum em doentes com insuficiência renal grave (quer estejam ou não em diálise).
As contagens semanais completas de sangue devem ser realizadas em doentes com linezolida, especialmente aqueles com insuficiência renal grave que estejam a tomar o medicamento há mais de duas semanas ou que tenham anemia, agranulocitopenia, trombocitopenia, mielossupressão, ou uma combinação de outros medicamentos que reduzam os níveis de hemoglobina, suprimam as contagens de glóbulos brancos, afectem negativamente as contagens de plaquetas ou a função, ou possam causar mielossupressão; os doentes que recebem pacientes tratados durante mais de 10-14 dias ou pacientes com infecções crónicas anteriormente ou actualmente tratados com outros antibióticos. O linezolida só deve ser utilizado nestes doentes se os níveis de hemoglobina, contagem de glóbulos brancos e contagem de plaquetas puderem ser monitorizados de perto.
 A descontinuação da terapia linezolida deve ser considerada nos doentes que desenvolvem ou pioram a mielossupressão. A menos que seja absolutamente necessário um tratamento continuado, nesse caso as contagens de sangue devem ser monitorizadas com maior frequência e devem ser adoptadas estratégias de gestão adequadas.
     Recomenda-se também que as contagens completas de sangue (incluindo os níveis de hemoglobina, plaquetas, total de glóbulos brancos e contagens seleccionadas) sejam monitorizadas semanalmente nos doentes que recebem linezolida, independentemente do seu estado basal de contagem de sangue.
     Em estudos de uso compassivo, a incidência de anemia grave foi aumentada quando a linezolida foi administrada para além do máximo recomendado de 28 dias. Estes pacientes necessitavam frequentemente de transfusões de sangue. Foram também notificados casos de anemia que requerem transfusão de sangue pós-comercialização, tendo ocorrido mais casos em doentes tratados com linezolida durante mais de 28 dias.
     Foram relatados casos de anemia granulocítica do ferro após a sua comercialização. Em pacientes cuja duração de início era conhecida, a maioria dos pacientes teve um curso de linezolida durante mais de 28 dias. A maioria dos pacientes recuperou total ou parcialmente após a descontinuação da linezolida, com ou sem tratamento para a anemia.
 A supressão da medula óssea, produção reduzida de células sanguíneas extramedulares no baço e fígado, e linfócitos reduzidos no timo, gânglios linfáticos e baço foram observados em cães e ratos adultos e imaturos (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Foi encontrado um desequilíbrio na mortalidade num estudo de infecções da corrente sanguínea associadas a cateteres, incluindo infecções do local da cânula.
Num estudo aberto de linezolida versus vancomicina/dicloxacilina/benzoxacilina em doentes críticos com infecções associadas a cateteres intravasculares, foi encontrado um desequilíbrio na mortalidade entre os dois grupos [78/363 (21,5%) no grupo da linezolida versus 58/363 (16,0%) no grupo de controlo; rácio 1,426, intervalo de confiança de 95% 0,970, 2,098]. A relação causal não foi estabelecida, com desequilíbrios na morbilidade e mortalidade ocorrendo principalmente em pacientes com infecção gram-negativa, infecção mista gram-negativa e gram-positiva ou no grupo linezolid onde não foi isolado nenhum agente patogénico na linha de base; não foi encontrado nenhum desequilíbrio na mortalidade em pacientes com infecção gram-positiva sozinhos. O principal factor que afectou a mortalidade foi a infecção bacteriana Gram-positiva na linha de base. A mortalidade foi semelhante apenas nos doentes com infecção Gram-positiva (p=0,96; intervalo de confiança de 95%: 0,58-1,59), mas foi significativamente maior no grupo tratado com linezolida (p=0,0162) quando combinada com outros agentes patogénicos ou sem infecção patogénica na linha de base (p=2,48; intervalo de confiança de 95%: 1,38-4,46). A mortalidade foi mais anormal durante o tratamento e até 7 dias após a descontinuação do medicamento em estudo. Um número mais elevado de doentes do grupo tratado com linezolida contraiu patogénios Gram-negativos durante o período de estudo e morreu de infecções causadas por patogénios Gram-negativos e infecções microbianas múltiplas. Portanto, ao tratar infecções complicadas de pele e tecidos moles, a linezolida só deve ser usada em doentes com co-infecção conhecida ou suspeita de co-infecção com bactérias Gram-negativas se não existirem opções de tratamento alternativas. Nestes casos, a terapia anti-Gram-negativa deve ser iniciada ao mesmo tempo.
Linezolida não é aprovada e não deve ser utilizada para tratar doentes com infecções da corrente sanguínea associadas a cateteres ou infecções do local da cânula.
Linezolida não tem eficácia clínica contra agentes patogénicos gram-negativos e não é indicada para o tratamento de infecções bacterianas gram-negativas. É importante iniciar imediatamente uma terapia anti-Gram-negativa orientada se uma combinação de agentes patogénicos Gram-negativos for diagnosticada ou suspeita (ver [Indicações] e [Dosagem]).
Diarreia e colite associadas a antibióticos
    A colite pseudomembranosa foi relatada com a utilização de quase todos os agentes antimicrobianos, incluindo linezolida. Portanto, se um doente desenvolver diarreia após receber qualquer medicamento antimicrobiano, deve ser considerado um diagnóstico de colite pseudomembranosa. Se houver suspeita ou confirmação de colite associada a antibióticos, a linezolida pode ter de ser descontinuada. Deverão ser tomadas medidas de gestão adequadas.
A diarreia e colite associadas a antibióticos (incluindo a colite pseudomembranosa e a diarreia associada a Clostridium difficile (CDAD)) foram relatadas com quase todos os medicamentos antimicrobianos, incluindo o Esporão, e podem variar em gravidade desde a diarreia ligeira até à colite fatal. O tratamento antimicrobiano pode alterar a flora intestinal normal e levar a um crescimento excessivo de C. difficile.
Clostridium difficile produz a toxina A e a toxina B, que estão associadas ao desenvolvimento do CDAD. Níveis elevados de cepas produtoras de toxinas de C. difficile podem levar ao aumento da morbilidade e mortalidade, e estas infecções são difíceis de tratar com antibióticos e podem exigir a ressecção do cólon. A possibilidade de CDAD deve ser considerada nos doentes tratados com antibióticos que desenvolvem diarreia.
Tem sido relatado que o CDAD pode por vezes ocorrer mesmo 2 meses após o uso de medicamentos antimicrobianos, pelo que é necessário um historial detalhado.
Portanto, se um doente desenvolver diarreia grave durante ou após o tratamento com linezolida, este diagnóstico deve ser considerado. Se houver suspeita ou confirmação de diarreia associada a antibióticos ou CDAD, a terapia antimicrobiana em curso (incluindo linezolida) que não tem actividade directa contra C. difficile pode ter de ser interrompida e medidas terapêuticas apropriadas devem ser tomadas imediatamente. Dependendo das indicações clínicas, pode ser indicada a substituição adequada de fluidos, a manutenção do equilíbrio electrolítico e a suplementação de proteínas, a administração de antibioticoterapia contra C. difficile e a avaliação cirúrgica. As drogas que inibem os movimentos intestinais devem ser contra-indicadas neste cenário.
Hipoglicémia
Foi relatada hipoglicemia sintomática em doentes diabéticos usando linezolida (um inibidor de monoamina oxidase reversível e não selectivo) em conjunto com terapia de insulina ou agentes hipoglicémicos orais em aplicações pós-comercialização. Alguns inibidores da monoamina oxidase têm sido associados a episódios de hipoglicémia em doentes diabéticos que recebem insulina ou medicamentos com baixo teor de glucose-baixo. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre o uso de linezolida e a hipoglicemia, os pacientes com diabetes devem ser avisados do potencial de reacções hipoglicémicas quando usam linezolida. Se ocorrer hipoglicémia, a dose de insulina ou de agentes hipoglicémicos orais deve ser reduzida, ou o tratamento com agentes hipoglicémicos orais, insulina ou linezolida deve ser interrompido.
Precauções Gerais
Acidose láctica
Foi relatada acidose láctica durante a aplicação de linezolida. Nos casos relatados, os doentes tiveram náuseas e vómitos recorrentes. Os pacientes que sofrem de náuseas ou vómitos recorrentes, dor abdominal, têm acidose inexplicável, hipocapnia ou hiperventilação enquanto recebem linezolida precisam de ser examinados clinicamente de imediato. Se a acidose láctica se desenvolver, os benefícios da utilização contínua de linezolida devem ser ponderados em relação aos riscos potenciais.
Disfunção mitocondrial
A linezolida pode inibir a síntese de proteínas mitocondriais. Esta inibição pode levar a eventos adversos tais como acidose láctica, anemia e neuropatia (neuropatia óptica e neuropatia periférica); estes eventos são mais comuns quando a droga é utilizada durante mais de 28 dias.
Síndrome da 5-hidroxitriptamina
Relatórios espontâneos de síndrome de 5-hidroxitriptamina foram relatados em doentes com linezolida em combinação com 5-hidroxitriptaminas, incluindo antidepressivos, por exemplo, inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRIs) (ver Interacções de Drogas em [Precauções]). Por conseguinte, a combinação de linezolida com 5-hidroxitriptaminas está contra-indicada (ver [Contra-indicações]).
A menos que clinicamente apropriado e os pacientes sejam monitorizados de perto para sinais e/ou sintomas associados à síndrome de 5-hidroxitriptamina ou reacções do tipo síndrome maligno (semelhante a NMS), a linezolida não deve ser utilizada em pacientes com síndrome de carcinoides e/ou a aplicação de: inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina, antidepressivos tricíclicos, agonistas receptores de 5-hidroxitriptamina 5HT1 (treprostans), petidina, bupropion ou buspirone.
Quando a linezolida é clinicamente indicada em combinação com 5-hidroxitriptaminas, os pacientes devem ser monitorizados de perto em relação aos sinais e sintomas da síndrome da 5-hidroxitriptamina, tais como comprometimento cognitivo, hipertermia, hiperreflexia e ataxia. Se algum destes sinais ou sintomas ocorrer, o médico deve considerar a possibilidade de descontinuar 1 ou ambos os fármacos.
Em alguns casos, pode ser necessário tratamento de emergência com linezolida para pacientes que já recebem antidepressivos 5-hidroxitriptamínicos ou buspirona. Se não houver alternativa à linezolida e os potenciais benefícios da linezolida superarem o risco de síndrome da 5-hidroxitriptamina ou reacções do tipo NMS, o antidepressivo da 5-hidroxitriptamina deve ser imediatamente descontinuado e a linezolida administrada. Os pacientes devem ser monitorizados durante quinze dias (cinco semanas se for utilizada fluoxetina) ou até 24 horas após a última dose de linezolida, o que ocorrer primeiro. Os sintomas de síndrome de 5-hidroxitriptamina ou reacções semelhantes às do EMN incluem hipertermia, tonicidade, mioclonus, disfunção autonómica e estado mental alterado (incluindo agitação extrema que progride para o delírio e coma). Os pacientes devem ser monitorizados quanto a sintomas de abstinência de antidepressivos.
Se algum destes sinais ou sintomas ocorrer, o médico deve considerar a descontinuação de um ou ambos os medicamentos; os sintomas de descontinuação podem ocorrer se as 5-hidroxitriptaminas forem descontinuadas (ver as instruções do medicamento para os sintomas de descontinuação associados).
Neuropatia periférica e neuropatia óptica
A neuropatia periférica, neuropatia óptica e neurite óptica foram relatadas em pacientes tratados com linezolida, principalmente em pacientes tratados para além da duração máxima recomendada de 28 dias. Nos casos em que a neuropatia óptica progrediu para a perda visual, os pacientes foram tratados durante mais tempo do que o curso de tratamento máximo recomendado. A visão turva tem sido relatada em doentes tratados com linezolida há menos de 28 dias.
Os doentes devem ser submetidos a um exame oftalmológico imediato se desenvolverem sinais de deficiência visual, tais como: acuidade visual alterada, visão cromática alterada, visão desfocada ou defeitos do campo visual. A monitorização da função visual deve ser realizada em todos os pacientes com linezolida por um período prolongado (superior ou igual a 3 meses) e nos pacientes que relatam novos sintomas visuais, independentemente da duração do tratamento com linezolida. Se ocorrer neuropatia periférica e neuropatia óptica, deve ser realizada uma avaliação dos benefícios e riscos potenciais da dosagem para determinar se se deve continuar a dosear.
Os pacientes que estão actualmente a utilizar ou que utilizaram recentemente medicamentos bacilos anti-branqueamento para o tratamento da tuberculose podem estar em risco acrescido de desenvolver neuropatia se também estiverem a utilizar linezolida.
Convulsões
Foram relatadas convulsões no decurso do tratamento com linezolida. Alguns destes casos têm um historial de apreensões ou têm factores de risco de apreensões. Os pacientes devem informar o seu médico se tiverem um historial de convulsões.
Inibidores de monoamina oxidase
A linezolida é um inibidor reversível não selectivo da monoamina oxidase (IMAO); contudo, não produz efeitos antidepressivos em doses terapêuticas antimicrobianas. Estão disponíveis dados de segurança muito limitados para linezolida a partir de estudos de interacção de medicamentos e de pacientes com doenças subjacentes e/ou que são co-administradores de medicamentos que podem ter efeitos inibitórios da MAO. Portanto, linezolida não é recomendada nestas circunstâncias, a menos que o paciente possa ser observado e monitorizado de perto.
Infecções secundárias
O efeito do tratamento com linezolida na flora normal não foi avaliado em ensaios clínicos.
A aplicação de antibióticos pode promover o crescimento excessivo de estirpes não sensíveis de bactérias. Por exemplo, a candidíase associada aos medicamentos desenvolveu-se em aproximadamente 3% dos pacientes que receberam a dose recomendada de linezolida durante os ensaios clínicos. Devem ser tomadas medidas apropriadas no caso de uma infecção secundária durante o tratamento.
Populações especiais
Os doentes com insuficiência renal grave só devem utilizar este produto se o benefício esperado exceder o risco teórico e o doente precisa de ser acompanhado de perto durante a aplicação.
Linezolid é recomendado para utilização em pacientes com insuficiência hepática grave apenas quando o benefício percebido excede o risco teórico.
A utilização de linezolida em doentes com hipertensão descontrolada, feocromocitoma, síndrome de carcinoides e hipertiroidismo não tratado não foi estudada.
Ensaios clínicos
A segurança e eficácia das preparações de linezolida aplicadas durante mais de 28 dias não foram avaliadas em estudos clínicos controlados.
Desenvolvimento de bactérias resistentes aos medicamentos
A prescrição de linezolida na ausência de provas de uma infecção bacteriana confirmada ou altamente suspeita, ou na ausência de indicações de profilaxia, pode não trazer benefícios aos pacientes e acarretar um risco acrescido de produção bacteriana resistente aos medicamentos.
Utilização no consumo de alimentos ricos em tiramina
Os pacientes devem ser aconselhados a evitar consumir grandes quantidades de alimentos ricos em tiramina.
 Informação do paciente sobre medicação
Devem ser fornecidas as seguintes informações:
Linezolid pode ser tomado com ou antes de uma refeição.
Os pacientes devem informar o seu médico se tiverem um historial de hipertensão
Os alimentos e bebidas ricos em tiramina devem ser evitados quando é administrada linezolida. Os alimentos ricos em tiramina devem ser consumidos a menos de 100 mg por refeição. Os alimentos ricos em tiramina incluem aqueles que foram desnaturados por armazenamento, fermentação, salga e fumagem para modificação do sabor, por exemplo, queijo envelhecido (0-15 mg de tiramina por onça); carnes fermentadas ou secas ao ar (0,1-8 mg de tiramina por onça); chucrute (8 mg de tiramina por 8 onças); e kimchi (8 mg de tiramina por 8 onças). 8 mg de tiramina por 8 oz); molho de soja (5 mg de tiramina por colher de chá); cerveja de tiragem (4 mg de tiramina por 12 oz); vinho tinto (0-6 mg de tiramina por 8 oz). O conteúdo de tiramina de qualquer alimento rico em proteínas pode ser aumentado se for armazenado por longos períodos de tempo ou se não for devidamente refrigerado.
Informe o seu médico se estiver a tomar medicamentos que contenham cloridrato de pseudoefedrina ou cloridrato de fenilpropanolamina, tais como medicamentos anti-frio e medicamentos para aliviar a congestão.
O médico deve ser informado se estiver a ser aplicado um inibidor de recaptação de 5-hidroxitriptamina ou outro antidepressivo.
Fenilcetonúria: Linezolid Suspensão Oral contém 20mg de fenilalanina por 5ml de 100mg/5ml de tamanho. Outras preparações de linezolida não contêm fenilalanina. Contacte o seu médico ou farmacêutico se sofrer desta condição.
Um médico deve ser informado se ocorrerem alterações na visão.
O médico deve ser informado se o doente tiver um historial de convulsões.
A diarreia é um problema comum causado pelos antibióticos e normalmente pára quando os antibióticos são parados. Por vezes podem ocorrer fezes aquosas ou ensanguentadas (com ou sem cólicas gástricas e febre) após o início do tratamento com antibióticos, mesmo 2 meses ou mais depois de os antibióticos terem sido parados.
ou mais de 2 meses após a paragem dos antibióticos. Se isto acontecer, o paciente deve contactar o médico o mais cedo possível.
Os doentes devem ser informados de que os medicamentos antimicrobianos, incluindo linezolida, devem ser utilizados apenas para tratar infecções bacterianas e não devem ser utilizados para tratar infecções virais (por exemplo, constipações). Quando a linezolida é utilizada para infecções bacterianas, os pacientes devem ser aconselhados a tomar o medicamento exactamente como prescrito nas fases iniciais do tratamento, embora o paciente se sinta normalmente melhor. As omissões na dosagem ou a incapacidade de completar todo o curso do tratamento podem (1) reduzir a eficácia do tratamento na altura e (2) aumentar a incidência de resistência bacteriana e a possível incapacidade de tratamento com linezolida ou outros medicamentos antibacterianos no futuro.
 Interacções medicamentosas (ver [Farmacologia e Toxicologia], [Interacções medicamentosas])
Inibição da monoamina oxidase: Linezolid é um inibidor reversível e não selectivo da monoamina oxidase. Por conseguinte, o linezolida tem potenciais interacções com drogas adrenérgicas e 5-hidroxitriptamínicas.
 Drogas adrenérgicas: Alguns pacientes que recebem linezolida podem ter um aumento reversível dos efeitos pressóricos de drogas simpatizantes de acção não directa, vasopressores ou drogas semelhantes à dopamina. A sua acção tem sido estudada com fármacos comummente utilizados como a fenilpropanolamina e a pseudoefedrina. A dose inicial de drogas adrenérgicas, tais como dopamina ou epinefrina, deve ser reduzida e gradualmente ajustada a um nível em que o efeito desejado possa ser alcançado.
 5-Hidroxitriptaminas: Nos estudos clínicos das fases I, II e III, não foram vistos lisinóforos.
Nos estudos clínicos das fases I, II e III, não houve relatos de síndrome da 5-hidroxitriptamina associada à combinação de linezolida e 5-hidroxitriptaminas. Relatórios espontâneos de síndrome de 5-hidroxitriptamina foram relatados com linezolida em combinação com 5-hidroxitriptaminas, incluindo antidepressivos tais como inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRIs). Os pacientes que recebem terapia com linezolida e que também estão a tomar 5-hidroxitriptaminas devem ser acompanhados de perto, tal como descrito em Precauções Gerais.
 Indutores fortes de CYP450: Num estudo em voluntários saudáveis, a combinação de rifampicina e linezolida oral resultou numa redução de 21% em Cmax e uma redução de 32% em AUC0-12 de linezolida. O significado clínico desta interacção é desconhecido. Outros indutores fortes de enzimas hepáticas (por exemplo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), podem causar alterações semelhantes ou ligeiramente menos graves (ver [Farmacologia e Toxicologia], [Interacções medicamentosas]).
 Interacções medicamentosa-laboratório
Não existem relatórios de que este produto possa interferir com testes laboratoriais.
 Para mulheres grávidas e lactantes
Linezolida e os seus metabolitos podem ser segregados no leite de ratos lactantes. A concentração da droga no leite é semelhante à concentração da droga plasmática na mãe. Não se sabe se o linezolida é segregado no leite materno humano. Como muitas drogas são segregadas no leite humano, a linezolida deve ser utilizada com precaução em mulheres lactantes.
Não foram realizados estudos clínicos adequados e rigorosamente controlados em mulheres grávidas. Só é recomendado para uso em mulheres grávidas se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais para o feto.
 Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia do linezolid no tratamento das seguintes infecções em doentes pediátricos foi confirmada pelos seguintes estudos, incluindo estudos clínicos adequados e rigorosamente controlados em adultos, dados de estudos farmacocinéticos em doentes pediátricos e estudos clínicos positivos controlados por medicamentos em crianças dos 0-11 anos com infecções bacterianas Gram-positivas (ver [Indicações], [Dosagem] e [Estudos clínicos]).
Pneumonia adquirida nosocomial
infecções complicadas da pele e dos tecidos moles da pele
Pneumonia adquirida na comunidade (apoiada por provas adicionais de um estudo não controlado que envolveu doentes dos 8 meses aos 12 anos de idade)
Infecção por Enterococcus faecalis resistente à vancomicina
Um estudo controlado positivo em doentes pediátricos com idades compreendidas entre 5 e 17 anos confirmou a segurança e eficácia do linezolida nas seguintes infecções (ver [estudo clínico])
infecções cutâneas não complicadas da pele e dos tecidos moles causadas por Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes sensíveis à meticilina
Os dados farmacocinéticos obtidos em doentes pediátricos submetidos a shunts peritoneais transventriculares mostraram que as concentrações de fármacos no líquido cefalorraquidiano (LCR) variaram muito após a administração de doses únicas ou múltiplas de linezolida e nem sempre atingiram ou mantiveram concentrações terapêuticas no LCR. Portanto, o linezolid não é recomendado para uso empírico em pacientes pediátricos com infecções do sistema nervoso central.
A farmacocinética do linezolid foi avaliada em doentes pediátricos desde o nascimento até aos 17 anos de idade. Em geral, a eliminação de linezolida com base no peso diminui com o aumento da idade em pacientes pediátricos. Contudo, em bebés prematuros nascidos menos de 7 dias após o nascimento (<34 semanas gestacionais), a depuração de linezolida é geralmente inferior à dos bebés prematuros nascidos menos de 7 dias após o nascimento. Por conseguinte, é necessário um regime alternativo de dosagem de linezolida de 10 mg/kg administrado de 12 em 12 horas para bebés prematuros com menos de 7 dias (ver [Farmacocinética] – Populações especiais, crianças e [Dosagem]).
Em experiência clínica limitada, 5 de 6 pacientes pediátricos (83%) com uma concentração inibitória MIC mínima de 4 mcg/mL de linezolida contra os seus agentes patogénicos gram-positivos infectados foram clinicamente desobstruídos pelo tratamento com linezolida. No entanto, a depuração e exposição sistémica a fármacos (AUC) de linezolida variou numa gama mais vasta em pacientes pediátricos em comparação com adultos. Quando a eficácia clínica em doentes pediátricos não é óptima, particularmente para agentes patogénicos com uma concentração inibitória mínima de linezolida de 4 mcg/ml, a sua menor exposição sistémica, o local da infecção e a sua gravidade, e a doença subjacente devem ser considerados ao fazer uma avaliação da eficácia (ver [Farmacocinética] – Populações Especiais, Crianças e [Dosagem]).
 [Uso geriátrico].
No estudo controlado de fase III, 2046 pacientes foram tratados com linezolida, dos quais 589 (29%) tinham 65 anos de idade ou mais; 253 (12%) pacientes tinham mais ou igual a 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças na segurança e eficácia do linezolid entre estes pacientes e os pacientes mais jovens.
 [Interacções medicamentosas].
Drogas metabolizadas através do citocromo P450.
Em ratos, o linezolid não é um indutor da enzima citocromo P450 (CYP450). Além disso, o linezolida não inibe a actividade de isozimas de citocromo humano clinicamente significativas (por exemplo 1A2, 2C9; 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Por conseguinte, não se espera que a linezolida afecte a farmacocinética dos medicamentos metabolizados por estas grandes isozimas de citocromo. A co-administração com linezolida não altera significativamente as propriedades farmacocinéticas da (S)-warfarina, que é metabolizada principalmente pelo CYP2C9. Drogas como a warfarina e a fenitoína, que são substratos do CYP2C9, podem ser co-administradas com linezolida sem qualquer alteração no regime de dosagem.
Antibióticos
Aminotransomida: As propriedades farmacocinéticas tanto da linezolida como da aminotransomida mantêm-se inalteradas quando as duas são combinadas.
Gentamicina: As propriedades farmacocinéticas da linezolida e da gentamicina mantêm-se inalteradas quando combinadas.
Antioxidantes
As potenciais interacções medicamentosas do linezolida com os antioxidantes vitamina C e vitamina E foram estudadas em voluntários saudáveis. Os sujeitos receberam 600 mg de linezolida oralmente no dia 1 e novamente 600 mg no dia 8. Nos dias 2-9, os sujeitos receberam vitamina C (1000 mg/dia) ou vitamina E (800 UI/dia). A AUC0-∞ de linezolida aumentou 2,3% quando combinada com a vitamina C e 10,9% quando combinada com a vitamina E. Não é necessário ajuste de dose quando co-administrado com vitamina C ou vitamina E.
Indutores fortes de CYP 3A4
Rifampicina: Os efeitos farmacocinéticos da rifampicina sobre a linezolida foram avaliados num estudo realizado em 16 voluntários adultos saudáveis do sexo masculino. Os voluntários no estudo receberam linezolida oral 600 mg duas vezes por dia para 5 doses com ou sem rifampicina 600 mg uma vez por dia durante 8 dias. A combinação de rifampicina e linezolida resultou numa diminuição de 21% [90% CI, 15%-27%] em Cmax e uma diminuição de 32% [90% CI, 27%-37%] em AUC0-12 para linezolida. O significado clínico desta interacção é desconhecido. O mecanismo desta interacção não está totalmente elucidado e pode estar relacionado com a indução enzimática hepática. Outros indutores fortes de enzimas hepáticas (por exemplo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), podem causar alterações semelhantes ou ligeiramente menos severas.
Inibição da monoamina oxidase
Linezolid é um inibidor reversível e não selectivo da monoamina oxidase. Portanto, o linezolida tem potenciais interacções com drogas adrenérgicas ou agentes do tipo 5-hidroxitriptamina.
Medicamentos adrenérgicos
    Alguns doentes que recebem linezolida podem ter um aumento reversível dos efeitos pressóricos de drogas simpatizantes de acção não directa, vasopressores ou dopaminas. Os seus efeitos têm sido estudados com fármacos comummente utilizados como a fenilpropanolamina e a pseudoefedrina. A dose inicial de medicamentos adrenérgicos como a dopamina ou a epinefrina deve ser reduzida e gradualmente ajustada a um nível em que o efeito desejado possa ser alcançado.
    Tiramina: Quando sujeitos adultos saudáveis receberam linezolida e mais de 100 mg de tiramina, foi observada uma resposta pressórica significativa. Por conseguinte, os doentes com linezolida devem evitar alimentos ou bebidas com altos níveis de tiramina.
Cloridrato de pseudoefedrina ou cloridrato de fenilpropanolamina: Foi observado um aumento reversível do efeito pressor da pseudoefedrina (PSE), cloridrato de fenilpropanolamina (PPA) com linezolida dada a voluntários saudáveis com tensão arterial normal (ver Interacções medicamentosas em [Precauções]). Não foram realizados estudos semelhantes em doentes hipertensos. Os efeitos de linezolida, PSE, PPA, placebo sozinho, e linezolida em estado estacionário (600 mg a cada 12 horas durante 3 dias) em combinação com PSE ou PPA (PPA, 25 mg ou PSE, 60 mg em duas doses cada uma, com 4 horas de intervalo) sobre a tensão arterial e o ritmo cardíaco foram estudados em voluntários saudáveis com tensão arterial normal. O ritmo cardíaco não foi afectado por nenhum dos regimes de doseamento. A combinação de linezolida com PPA ou PSE resultou num aumento da pressão sanguínea. Os valores mais elevados de tensão arterial foram observados 2-3 horas após a segunda dose de PPA ou PSE; 2-3 horas após o pico, a tensão arterial voltou aos níveis basais. os resultados do estudo PPA mostraram que a média (intervalo) da tensão arterial sistólica máxima expressa em mmHg foi: placebo = 121 (103 -158), só linezolida = 120 (107-135); só PPA = 125 (106-139) e PPA em combinação com linezolida = 147 (129-176). os resultados do estudo PSE foram semelhantes aos do PPA Os resultados do estudo foram semelhantes. Quando a linezolida foi combinada com PSE ou PPA, o aumento médio máximo da pressão arterial sistólica sobre o basal foi de 32 mmHg (intervalo: 20-52 mmHg) e 38 mmHg (intervalo: 18-79 mmHg), respectivamente.
5-Hidroxitriptaminas
Dextrometorfano: Um estudo das potenciais interacções medicamentosas entre linezolida e dextrometorfano foi realizado em voluntários saudáveis. Os voluntários receberam dextrometorfano (duas doses, 20 mg cada, com 4 horas de intervalo) com ou sem linezolida. Não foram observados efeitos da síndrome da 5-hidroxitriptamina (confusão, euforia extrema, inquietação, tremor, rubor, sudação, e temperatura corporal elevada) em voluntários normotensos que receberam dextrometorfano e linezolida.
 [Overdose de drogas
No caso de uma overdose, recomenda-se uma terapia de apoio para manter a filtração glomerular. A hemodiálise acelera a depuração de linezolida. Na fase I dos estudos clínicos, após 3 horas de administração de linezolida, 30% da dose foi eliminada por 3 horas de hemodiálise. Não há informação disponível sobre a depuração de linezolida por diálise peritoneal ou hemofiltração. Quando a linezolida foi administrada a 3000 mg/kg/dia e 2000 mg/kg/dia, respectivamente, os sinais clínicos de toxicidade aguda nos animais diminuíram a mobilidade e a discinesia em ratos e vómitos e tremores em cães.
 [Estudos clínicos].
Adultos
Pneumonia adquirida nosocomial
Os doentes adultos com pneumonia adquirida nosocomial clinicamente e radiologicamente confirmada foram inscritos num estudo aleatório, multicêntrico e duplo-cego. Os pacientes foram tratados durante 7-21 dias. Os pacientes de um grupo receberam linezolid IV 600mg de 12 em 12 horas e o outro grupo recebeu vancomicina IV 1g de 12 em 12 horas. Ambos os grupos receberam uma combinação de amineptina (1 a 2 g IV de 8 em 8 horas), que poderia ser prolongada se clinicamente indicada. 203 pacientes foram inscritos no grupo da linezolida e 193 pacientes no grupo da vancomicina. 122 (60%) pacientes no grupo da linezolida e 103 (53%) pacientes no grupo da vancomicina estavam disponíveis para avaliação clínica. A taxa de cura entre os pacientes clinicamente avaliados foi de 57% no grupo tratado com linezolida e 60% no grupo tratado com vancomicina. A taxa de cura para pacientes clinicamente avaliados com pneumonia associada a ventilação mecânica foi de 47% no grupo tratado com linezolida. No grupo tratado com vancomicina, a taxa de cura foi de 40 por cento. A análise do MITT mostrou uma taxa de cura de 57% no grupo tratado com linezolida e de 46% no grupo tratado com vancomicina. As taxas de cura para os diferentes agentes patogénicos em doentes com avaliação microbiológica são apresentadas no Quadro 10.
 Quadro 10 Taxas de cura no seguimento de testes de cura em doentes adultos com pneumonia adquirida nosocomial microbiologicamente avaliável
Cura de patógenos
Cura linezolida n /N (%) Vancomicina n /N (%) Staphylococcus aureus 23/38 (61) 14/23 (61) Staphylococcus aureus resistente à meticilina 13/22 (59) 7/10 (70) Streptococcus pneumoniae 9/9 (100) 9/10 (90) 
 Infecções cutâneas complicadas e de tecidos moles
Os pacientes adultos com infecções cutâneas complicadas e de tecido mole foram inscritos num estudo aleatório, multicêntrico, duplo-cego e duplo-cego para comparar a eficácia e segurança do medicamento em estudo quando administrado por via intravenosa e depois passou para a administração oral durante um período total de 10 a 21 dias. Os pacientes de um grupo receberam 600 mg de linezolida por via intravenosa de 12 em 12 horas e depois mudaram para comprimidos de 600 mg de linezolida oral de 12 em 12 horas; no outro grupo a benzocilina foi administrada por via intravenosa 2 g de 6 em 6 horas e depois mudaram para dicloxacilina oral 500 mg de 6 em 6 horas. Se clinicamente indicado, os pacientes podem receber concomitantemente aminotransomida. Os pacientes inscritos neste estudo foram 400 no grupo tratado com linezolida e 419 no grupo tratado com dicloxacilina. A avaliação clínica estava disponível para 245 pacientes (61%) no grupo linezolid e 242 pacientes (58%) no grupo benzocillin. A taxa de cura para pacientes clinicamente avaliados foi de 90% no grupo tratado com linezolida e 85% no grupo da benzocilina. A análise de intenção de tratamento ajustada (MITT) incluiu os sujeitos que preenchiam os critérios de inclusão, 316 no grupo tratado com linezolida e 313 no grupo da benzocilina. A taxa de cura para a análise MITT foi de 86% para pacientes do grupo tratado com linezolida e 82% no grupo tratado com benzocilina. As taxas de cura para diferentes agentes patogénicos em doentes com doença microbiologicamente avaliável são mostradas no Quadro 11.
 Quadro 11 Taxas de cura no seguimento de doentes com infecções complicadas da pele e dos tecidos moles da pele por teste de cura
Cura de patógenos
Cura linezolida n/N (%) benzocilina/dicloxacilina n/N (%) Staphylococcus aureus 73/83 (88) 72/84 (86) Staphylococcus aureus 2/3 resistente à meticilina (67) 0/0 (-) Lactococcus aureus 6/6 (100) 3/6 (50) Streptococcus pyogenes 18/26 (69) 21/28 (75) 
 Outro ensaio forneceu experiência de linezolida para o tratamento da infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). Este foi um ensaio aleatório e aberto com doentes que eram adultos internados com infecção confirmada ou suspeita de infecção por MRSA.
Um grupo de pacientes recebeu linezolida administrada por via intravenosa a 600mg de 12 em 12 horas e depois trocou para comprimidos de linezolida administrados por via oral a 600mg de 12 em 12 horas. O outro grupo de pacientes recebeu vancomicina administrada por via intravenosa a 1g a cada 12 horas. Os pacientes de ambos os grupos são tratados durante 7-28 dias. Os pacientes podem receber uma combinação de aminoglutetimida ou gentamicina, se clinicamente indicada. A taxa de cura para doentes microbiologicamente avaliáveis com infecções de pele e tecidos moles de MRSA foi de 26/33 (79%) no grupo tratado com linezolida e 24/33 (73%) no grupo da vancomicina.
 Infecções do pé diabético
Os pacientes adultos diabéticos com infecções complexas clinicamente comprovadas da pele e dos tecidos moles da pele (infecções do pé diabético) foram randomizados (numa proporção de 2:1) para um estudo clínico multicêntrico, aberto e controlado com administração intravenosa ou oral do fármaco em estudo durante um período total de 14 a 28 dias. Num grupo, linezolida foi administrada por via intravenosa ou oral a 600 mg cada 12 horas; no outro grupo, ampicilina/sulbactam foi administrada por via intravenosa a 1,5 a 3 g ou amoxicilina/ácido clavulânico por via oral a 500 mg a 875 mg cada 8 a 12 horas (q8-12h). Em países onde a ampicilina/sulbactam não está disponível, é preferível a administração intravenosa de amoxicilina/ácido clavulânico 500mg a 2g a cada 6 horas (q6h). Os doentes do grupo de controlo que tenham MRSA detectado no local da infecção do pé podem receber vancomicina 1g por via intravenosa a cada 12 horas. Em doentes de ambos os grupos, se os bacilos Gram-negativos forem isolados no local da infecção, pode ser administrado aminoglutetimida 1g a 2g a cada 8 a 12 horas. Todos os pacientes poderiam receber tratamento adjuvante apropriado com medidas típicas para infecções do pé diabético, tais como desbridamento e descargas de carga, e a grande maioria dos pacientes recebeu tal tratamento. A população com intenção de tratar (ITT) consistia em 241 pacientes tratados com linezolida e 120 pacientes tratados com medicamentos de controlo. 212 (86%) pacientes no grupo tratado com linezolida e 105 (85%) pacientes no grupo tratado com medicamentos de controlo eram clinicamente avaliáveis. 64% (77/120), com resultados indeterminados e em falta classificados como fracasso de tratamento no momento da avaliação. A taxa de cura entre pacientes clinicamente avaliados (excluindo aqueles com resultados indeterminados e em falta) foi de 83% (159/192) no grupo tratado com linezolida e de 73% (74/101) no grupo do medicamento de controlo. Numa importante análise post-hoc de pacientes com organismos Gram-positivos isolados do local da infecção ou sangue, 121 no grupo linezolid e 60 no grupo de controlo, havia menos evidências de osteomielite concomitante e não foram administrados antibióticos proibidos nestes pacientes do que na população total do estudo. Segundo esta análise, a taxa de cura foi de 71% (86/121) nos doentes tratados com linezolida e 63% (38/60) no grupo dos medicamentos de controlo. Não foi feito qualquer ajustamento para a análise acima referida com base na terapia adjuvante. As taxas de cura para os diferentes agentes patogénicos em doentes com avaliação microbiológica são mostradas no Quadro 12.
Quadro 12 Taxas de cura no seguimento de testes de cura microbiologicamente avaliáveis em doentes adultos com infecções do pé diabético
Cura de patógenos
Cura linezolida n/N (%) Medicamento de controlo n/N (%) Staphylococcus aureus 49/63 (78) 20/29 (69) Staphylococcus aureus resistente à meticilina 12/17 (71) 2/3 (67) Lactococcus aureus 25/29 (86) 9/16 (56) 
 Infecções enterocócicas resistentes à vancomicina
Os pacientes adultos com infecções enterocócicas resistentes à vancomicina, definidas ou suspeitadas, foram inscritos num estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego controlado e tratados com alta dose de linezolida (600 mg a cada 12 horas, por via oral ou intravenosa) ou baixa dose de linezolida (200 mg a cada 12 horas, por via oral ou intravenosa) durante 7-28 dias. Os pacientes podem ser tratados com uma combinação de amineptina ou antibióticos aminoglicosídeos. 79 pacientes foram aleatorizados para o grupo de dose alta e 66 pacientes para o grupo de dose baixa. A população Intenção de Tratamento (ITT) para infecções enterocócicas resistentes à vancomicina identificadas na linha de base consistia em 65 pacientes no grupo de dose alta e 52 pacientes no grupo de dose baixa.
As taxas de cura para as diferentes infecções na população ITT com infecções enterocócicas resistentes à vancomicina identificadas na linha de base são mostradas no Quadro 13. Estas taxas de cura não incluem pacientes com resultados ausentes ou inconclusivos. As taxas de cura dos doentes do grupo de doses altas foram superiores às do grupo de doses baixas, mas esta diferença não foi estatisticamente significativa ao nível do teste 0,05.
Tabela 13 Taxas de cura para doentes adultos com ITT com infecções enterocócicas resistentes à vancomicina identificadas na linha de base, no seguimento do teste de cura
 Fonte da cura da infecção
Curar linezolida
600mg cada 12 horas n/N (%) Linezolid
200mg cada 12 horas n/N (%) Todos os locais 39/58 (67) 24/46 (52) Todos os locais com bacteremia associada 10/17 (59) 4/14 (29) Bactérias de origem desconhecida 5/10 (50) 2/7 (29) Tecido mole da pele 9/13 (69) 5/5 (100) Tracto urinário 12/19 (63) 12/20 ( 60) Pneumonia 2/3(67) 0/1(0) Outros* 11/13(85) 5/13(39) *Inclui fontes de infecção tais como: abcesso hepático, sepsis biliar, necrose da vesícula biliar, abcesso peri-intestinal, pancreatite e infecções relacionadas com condutas.
 Pacientes pediátricos
Infecções devidas a microrganismos gram-positivos
Um estudo clínico forneceu experiência da segurança e eficácia do linezolid para o tratamento de infecções devidas a organismos gram-positivos, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina e sensível e Enterococcus faecalis resistente à vancomicina causada por pneumonia adquirida nosocomial, infecções complicadas da pele e dos tecidos moles da pele e outras infecções em doentes pediátricos. A idade dos pacientes pediátricos variou de recém-nascidos a 11 anos com infecções comprovadas ou suspeitas de serem causadas por bactérias Gram-positivas, e os pacientes foram inscritos num estudo clínico aleatório, aberto e positivo, controlado por medicamentos. Um grupo de pacientes recebeu linezolida a 10 mg/kg por via intravenosa a cada 8 horas, seguido de uma mudança para suspensão oral de linezolida a 10 mg/kg a cada 8 horas. Os doentes do segundo grupo receberam vancomicina por infusão intravenosa a 10-15 mg/kg cada 6-24 horas, dependendo da idade e da depuração renal. Os pacientes com infecções enterocócicas comprovadamente resistentes à vancomicina foram inscritos no terceiro grupo e receberam linezolida a 10 mg/kg a cada 8 horas, quer por sedação ou oralmente. Todos os pacientes são tratados durante 10-28 dias e podem ser tratados com uma combinação de antibióticos visando infecções Gram-negativas, se clinicamente indicados. Da população de intenção de tratamento (ITT), 206 pacientes foram aleatorizados para o grupo linezolid e 102 pacientes para o grupo vancomicina. 117 (57%) pacientes no grupo linezolid e 55 (54%) pacientes no grupo vancomicina foram clinicamente avaliados. As taxas de cura nos grupos linezolida e vancomicina foram de 81% e 83% (intervalo de confiança de 95%; -13%, 8%) para pacientes com intenção de tratar, respectivamente. Entre os pacientes clinicamente avaliados, a taxa de cura foi de 91% (intervalo de confiança de 95%; -11%, 11%) tanto nos grupos linezolida como vancomicina. Pacientes com intenção de tratamento ajustada, ou seja, pacientes com intenção de tratamento em que organismos gram-positivos foram isolados do local de infecção ou sangue do paciente à entrada, tinham taxas de cura de 80% e 90% (intervalo de confiança de 95%; -23%, 3%) nos grupos linezolida e vancomicina, respectivamente. As taxas de cura em pacientes com intenção de tratamento, pacientes com intenção de tratamento ajustada e pacientes clinicamente avaliados são mostradas na Tabela 14. 13 pacientes adicionais com idades compreendidas entre 4 dias e 16 anos entraram no período de extensão aberta do estudo no final do estudo e foram inscritos no braço VRE deste estudo. As taxas de cura clínica para cada agente patogénico em pacientes com avaliação microbiológica, incluindo pacientes com infecção por Enterococcus faecalis resistente à vancomicina inscritos no estudo de extensão, são mostradas na Tabela 15.
Quadro 14. Taxas de cura no seguimento dos testes de cura entre doentes pediátricos com intenção de tratar, intenção ajustada de tratar doentes pediátricos e doentes pediátricos clinicamente avaliáveis na população geral.
Listado por diagnóstico seleccionado na inscrição
 População Intenção de tratar pacientes Intenção de tratar pacientes ajustados* Pacientes clinicamente avaliáveis Linezolid
n/N (%) Vancomicina
n/N (%) Linezolida
n/N (%) Vancomicina
n/N (%) Linezolida
n/N (%) Vancomicina
n/N (%) Qualquer diagnóstico
 
 150/186 (81)
 69/83
(83)
 86/108
(80)
 44/49
(90)
 106/117 (91)
 49/54
(91)
 Infecções complexas da pele e dos tecidos moles da pele 61/72
(85) 31/34
(91) 37/43
(86) 22/23
(96) 46/49
(94) 26/27
(96) Pneumonia adquirida no hospital
13/18
(72)
11/12
(92)
5/6
(83)
4/4
(100)
7/7
(100)
5/5
(100)
*Doentes com intenção de tratamento ajustada (MITT) = pacientes com intenção de tratamento (ITT) em que os agentes patogénicos gram-positivos foram isolados no momento da matrícula
 Quadro 15. doentes pediátricos microbiologicamente avaliados com infecção por Gram-positivos patogénicos
Taxa de cura no seguimento do teste de cura
 Agentes patogénicos linezolida microbiologicamente avaliáveis n/N (%) Vancomicina n/N (%) Enterococcus faecalis resistente à vancomicina 6/8 (75) *0/0 (-) Staphylococcus aureus 36/38 (95) 23/24 (96) Staphylococcus aureus resistente à meticilina 16/17 (94) 9/9 (100) Streptococcus pyogenes 2/2 (100) 1/2 ( 50) *
Inclui 7 pacientes inscritos a partir do período de extensão aberta deste estudo
 Farmacodinâmica
Num estudo cruzado randomizado, controlado e controlado por placebo do intervalo QT completo, 40 indivíduos saudáveis receberam linezolida administrada como dose única de 600 mg IV durante 1 hora, linezolida administrada como dose única de 1200 mg IV durante 1 hora, placebo e uma dose única de controlo positivo oral. Não houve efeito significativo no intervalo QTc no pico das concentrações de plasma ou em qualquer outro momento, tanto para as doses de 600 mg como de 1200 mg de linezolida.
 Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A linezolida pertence à classe dos antibióticos sintéticos oxazolidinona e é utilizada para o tratamento de infecções causadas por bactérias gram-positivas aeróbias. O espectro antibacteriano in vitro do linezolid inclui também algumas bactérias gram-negativas e anaeróbias. Linezolid liga-se aos sítios do RNA ribossómico 23S da subunidade bacteriana 50S, impedindo assim a formação de um complexo de iniciação funcional 70S, que é um componente muito importante da reprodução bacteriana. Os resultados do estudo da curva tempo-bactericida indicam que o linezolida é um inibidor de enterococos e estafilococos. Linezolida é um agente bactericida para a maioria das estirpes de Streptococcus.
Estudos in vitro demonstraram que as mutações pontuais no 23S rRNA estão associadas ao desenvolvimento da resistência linezolida. Foram publicados relatórios de Enterococcus faecalis resistente à vancomicina desenvolvendo resistência à linezolida durante o uso clínico. Num relatório, houve uma transmissão intra-hospitalar de vancomicina com Enterococcus faecalis resistente a linezolida. Há outro relatório de resistência (resistente à meticilina) ao Staphylococcus aureus que ocorre durante a administração clínica de linezolida. A resistência destes organismos à linezolida foi associada a uma mutação pontual no seu 23S rRNA (substituição da guanina pela timina na posição 2576). Os microrganismos resistentes à oxazolidinona através de mutações nos genes cromossómicos que codificam 23S rRNA ou proteínas ribossómicas (L3 e L4) são geralmente resistentes cruzados à linezolida. A resistência estafilocócica a linezolida mediada por metiltransferases também foi noticiada. Esta resistência é mediada pelo gene cfr (gene de resistência à flucloxacilina), que hospeda um plasmídeo que pode ser transferido entre estafilococos.
 Interacção com outros medicamentos antibacterianos
Estudos in vitro demonstraram que o linezolid tem efeitos aditivos ou não relacionados com vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cistatina, amineptina, ampicilina ou estreptomicina.
 Tanto os resultados in vitro como clínicos indicam que este produto tem actividade antibacteriana contra a maioria das estirpes dos seguintes microrganismos
: – –
 Bactérias patogénicas Gram-positivas aeróbias e partenogénicas.
Enterococcus faecalis (apenas estirpes resistentes à vancomicina)
Staphylococcus aureus (incluindo estirpes resistentes à meticilina)
Sem Streptococcus lactis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
 Pelo menos 90% das seguintes estirpes têm concentrações inibitórias mínimas in vitro (MICs) inferiores ou iguais à gama de sensibilidade para linezolida, que só está disponível em estudos in vitro e cujo significado clínico não é claro.
 Agentes patogénicos Gram-positivos aeróbicos e partenogénicos
Enterococcus faecalis (incluindo estirpes resistentes à vancomicina)
Enterococcus faecalis (estirpes de vancomycin-susceptível)
Staphylococcus epidermidis (incluindo estirpes resistentes à meticilina)
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus verde palha
 Bactérias patogénicas Gram-negativas aeróbias e partenogénicas
Pasteurella multocida
 Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Não foi identificado qualquer potencial teratogénico ou mutagénico no teste de mutação do gene linezolid (teste de mutação revertente bacteriana Ames e teste de aberração cromossómica do ovário do hamster chinês), o teste in vitro de síntese não convencional de ADN (UDS), a análise in vitro de defeitos cromossómicos de linfócitos humanos e o teste in vivo de micronúcleo em ratos.
Toxicidade reprodutiva
Linezolida não afectou a fertilidade nem o comportamento reprodutivo de ratos adultos fêmeas. Quando administrado a ratos machos adultos em ≥50 mg/kg/dia (uma dose equivalente ou maior do que a administrada a humanos, tal como extrapolada da AUC), reduziu reversivelmente a fertilidade e o comportamento reprodutivo em ratos machos. O efeito reversível sobre a função reprodutiva é mediado através de espermatogénese alterada. Os espermatozóides afectados continham mitocôndrias morfológicas e de orientação anormal e não eram viáveis. A hipertrofia e hiperplasia observada das células epiteliais no epidídimo está associada à redução da fertilidade. Alterações epidídimas semelhantes não foram vistas em cães.
Verificou-se que o linezolida administrado a ratos machos imaturos durante a grande maioria do seu desenvolvimento sexual (50 mg/kg/dia dos dias 7-36 do nascimento; 100 mg/kg/dia dos dias 37-55 do nascimento, equivalente a 1,7 vezes a dose administrada a crianças dos 3 meses aos 11 anos de idade em humanos, extrapolada da média da AUC) reduziu ligeiramente a “maturidade sexual dos ratos machos”. Fertilidade. Nenhum efeito de períodos de tratamento mais curtos na fertilidade foi observado durante a concepção e período neonatal precoce (equivalente ao dia 6 da concepção ao dia 5 pós-natal), período neonatal (5 a 21 dias pós-natal), ou período imaturo (22 a 35 dias pós-natal). Foram observadas reduções reversíveis na motilidade do esperma e alterações na morfologia do esperma em ratos administrados entre 22 e 35 dias de vida.
Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos, ratos ou coelhos em exposições equivalentes a 6,5 vezes (ratos), ou equivalentes (ratos) ou 0,06 vezes (coelhos) da exposição humana esperada, respectivamente, com base na extrapolação da AUC. No entanto, foi observada toxicidade embrionária e fetal.
Em ratos, a toxicidade embrionária e fetal só foi observada em doses que resultaram em toxicidade materna (sinais clínicos e ganho de peso corporal reduzido). Com uma dose de 450 mg/kg/dia (6,5 vezes a exposição humana estimada com base na AUC), observou-se um aumento da mortalidade embrionária pós-implantação, incluindo a perda de ninhada inteira, a redução do peso da ninhada e um aumento da incidência de cartilagem das costelas fundidas.
Em ratos, verificou-se uma toxicidade fetal ligeira em doses de 15 e 50 mg/kg/dia (aproximadamente 0,22 vezes a exposição humana estimada, com base na AUC). Os efeitos incluíram peso corporal fetal reduzido e ossificação esternais reduzida, a última das quais foi frequentemente vista em conjunto com peso corporal fetal reduzido. Com uma dose de 50 mg/kg/dia, observou-se uma toxicidade materna ligeira sob a forma de ganho de peso corporal reduzido.
Em coelhos, o peso corporal fetal reduzido apenas ocorreu numa dose de 15 mg/kg/dia (0,06 vezes a exposição humana estimada com base na AUC) quando a toxicidade materna (sinais clínicos, ganho de peso corporal reduzido e ingestão alimentar reduzida) estava presente.
Em ratos fêmeas dadas 50 mg/kg/d (equivalente à dose humana em termos de AUC) entre a gestação e a lactação, o número de cachorros sobreviventes diminuiu entre 1 e 4 dias após o parto. Observou-se um aumento no número de embriões não fertilizados em cachorros fêmeas ou machos sobreviventes acasalados até à maturidade sexual.
A linezolida e os seus metabolitos são segregados no leite de ratos lactantes em concentrações semelhantes às do plasma materno. Não se sabe se o linezolida é segregado no leite humano.
Carcinogenicidade
Não foram realizados estudos de sobrevivência ao longo da vida em animais para avaliar a potencial carcinogenicidade do linezolida.
Outros
Os órgãos-alvo tóxicos do linezolid eram semelhantes em ratos e cães imaturos e adultos. Os efeitos na mielocitopoiese foram dependentes do tempo e da dose e manifestaram-se em estudos com animais pela redução da hematopoiese da mielocitopoiese, redução da hematopoiese extramedular no baço e fígado, e redução dos níveis periféricos de eritrócitos do sangue, leucócitos e plaquetas. O timo, os gânglios linfáticos e o baço mostram uma falta de tecido linfóide. Em resumo, os sinais de tecido linfóide foram associados a uma possível redução observada no apetite, perda de peso e supressão do ganho de peso.
Degeneração axial irreversível, ligeira a ligeira do nervo ciático foi observada em machos do grupo de dose de 80 mg/kg/dia quando os ratos foram administrados oralmente a linezolida durante 6 meses consecutivos; também foi observada uma ligeira degeneração do nervo ciático num dos machos deste grupo de dose a meio dos 3 meses de necropsia. Foi realizada uma avaliação morfológica sensível do tecido fixo perfundido para investigar evidências de degeneração do nervo óptico. Foi observada uma degeneração ligeira a moderada do nervo óptico em 2 ratos machos 6 meses após a administração da droga, mas a correlação directa com a droga não é clara uma vez que o achado anormal foi agudo e assimétrico. Esta neurodegeneração encontrada no exame microscópico é semelhante à degeneração espontânea unilateral do nervo óptico em ratos idosos e pode ser uma exacerbação das alterações de fundo comuns.
As doses de acção descritas acima são comparáveis às observadas em alguns sujeitos humanos. Os efeitos sobre o sangue e o sistema linfático foram reversíveis embora não totalmente recuperados durante o período de recuperação em alguns estudos.
 Farmacocinética]
Os parâmetros farmacocinéticos médios que seguem doses orais e sedativas simples ou múltiplas de linezolida em adultos são mostrados no Quadro 17. As concentrações plasmáticas de linezolida após a administração em estado estacionário de linezolida 600 mg por via oral a cada 12 horas são mostradas na Figura 1 .
Quadro 17 Parâmetros farmacocinéticos médios (desvio padrão) de linezolida em adultos
Dose Cmax de linezolida
mg/mlCmin
mg/mlTmax
hrs AUC*
mg h/mlt1/2
hrs CL
ml/min 400mg comprimidos
Dose única***
 
 cada 12 horas
 8.10
(1.83)
 11.00
(4.37) 
 –
 
 3.08
(2.25) 
 1.52
(1.01)
 1.12
(0.47) 
 55.10
(25.00)
 73.40
(33.50) 
 5.20
(1.50)
 4.69
(1.70) 
 146
(67)
 110
(49) comprimidos de 600mg
Dose única
 
 A cada 12 horas
 12.7
(3.96)
 21.20
(5.78) 
 –
 
 6.15
(2.94) 
 1.28
(0.66)
 1.03
(0.62) 
 91.40
(39.30)
 138.00
(42.10) 
 4.26
(1.65)
 5.40
(2.06) 
 127
(48)
 80
(29) 600mg de solução intravenosa****
Dose única
 
 A cada 12 horas
 12.9
(1.60)
 15.10
(2.52) 
 –
 
 3.68
(2.36) 
 0.50
(0.10)
 0.51
(0.03) 
 80.20
(33.30)
 89.70
(31.00) 
 4.40
(2.40)
 4.80
(1.70) 
 138
(39)
 123
(40) 600mg suspensão oral
Dose única
 11.00
(2.76) 
 -Coronário
 0.97
(0.88) 
 80.80
(35.10) 
 4.60
(1.71) 
 141
(45) *
AUC para uma dose única = AUC0-¥
; AUC para doses múltiplas = AUC0-τ
**
Dados normalizados a partir de 375mg
***
Dados normalizados a partir de 625mg, administrados por via intravenosa como uma infusão durante 30 minutos
Cmax = concentração plasmática máxima; Cmin = concentração plasmática mínima; Tmax = tempo para o pico
AUC = área sob a curva tempo-droga; t1/2 = meia-vida de eliminação; CL = taxa de eliminação sistémica
 
Figura 1. concentrações plasmáticas de linezolida em estado estacionário a 600 mg por via oral a cada 12 horas (média ± desvio padrão, n = 16)
Absorção: Após administração oral, o linezolid é rápida e completamente absorvido. O pico de concentrações de plasma é atingido aproximadamente 1-2 horas após a administração e a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 100%. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose para a administração oral ou intravenosa de linezolida.
Linezolida é administrada sem ter em conta o tempo de ingestão de alimentos. Quando o linezolida é administrado com alimentos ricos em gordura, o tempo para o pico é atrasado de 1,5 horas para 2,2 horas e o pico de concentração é reduzido em cerca de 17%. No entanto, o índice de exposição total AUC0-¥
valores eram semelhantes em ambos os casos.
Distribuição: Estudos farmacocinéticos animais e humanos demonstram que o linezolida é rapidamente distribuído para tecidos bem perfumados. A ligação da proteína plasmática de linezolida é de aproximadamente 31% e não depende de concentração. Em voluntários saudáveis, o volume médio de distribuição de linezolida em estado estacionário foi de 40-50 L.
Num estudo clínico fase I que investigou a dosagem múltipla de linezolida, as concentrações de linezolida foram medidas numa variedade de fluidos corporais num número limitado de indivíduos saudáveis. A proporção de linezolida na saliva para o plasma era de 1,2 para 1; a proporção no suor para o plasma era de 0,55 para 1.
Metabolismo: O metabolismo principal do linezolida é a oxidação do anel de morfolina, que produz dois metabolitos inactivos do ácido carboxílico de abertura do anel, o metabolito do ácido aminoetoxiacético (A) e o metabolito do ácido hidroxietilaminoacetico (B). In vitro, presume-se que o metabolito A é formado através de uma via enzimática, enquanto que o metabolito B é formado através de um mecanismo de oxidação química não enzimática mediada. Estudos in vitro sugerem que o linezolida pode ter um grau muito baixo de metabolismo mediado pela enzima do citocromo humano P450. No entanto, a via metabólica do linezolid permanece incompletamente definida.
Excreção: O apuramento não-renal representa aproximadamente 65% do apuramento total de linezolida. Em estado estacionário, aproximadamente 30% da droga é excretada na urina como linezolida, 40% como metabólito B e 10% como metabólito A. A baixa depuração renal de linezolida (média de 40 ml/min) sugere a reabsorção pela rede tubular renal. De facto, não havia linezolida nas fezes, com aproximadamente 6% e 3% do medicamento a aparecer nas fezes como metabólitos B e A, respectivamente.
Com doses crescentes de linezolida, observou-se uma ligeira depuração não linear de linezolida, como evidenciado pela redução da depuração renal e não-renal de linezolida em concentrações elevadas. No entanto, as alterações na depuração foram pequenas e não suficientes para afectar a semi-vida aparente de eliminação do linezolida.
 Populações especiais
Idosos: As propriedades farmacocinéticas do linezolid não são significativamente alteradas em pacientes idosos (≥65 anos). Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste da dose em pacientes idosos.
Crianças: A farmacocinética do linezolida administrado por via intravenosa numa dose única foi estudada em doentes pediátricos desde o nascimento até aos 17 anos de idade (incluindo recém-nascidos prematuros e de termo), em adolescentes saudáveis com idades entre os 12-17 anos e em doentes pediátricos de 1 semana a 12 anos de idade após o nascimento. O quadro 18 fornece um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de linezolida após administração intravenosa de dose única nos doentes pediátricos e nos voluntários adultos saudáveis que foram testados.
Independentemente da idade dos pacientes pediátricos, o Cmax e o volume de distribuição (Vss) de linezolida eram semelhantes em pacientes pediátricos de todos os grupos etários. No entanto, a depuração de linezolida variou entre pacientes pediátricos de todas as idades. Com excepção dos bebés prematuros nascidos com menos de uma semana de idade, a taxa de depuração foi mais rápida no grupo etário mais jovem (isto é, após uma semana de vida até aos 11 anos de idade), resultando numa menor exposição aos medicamentos sistémicos (AUC) e numa meia-vida mais curta após a administração de dose única em comparação com os adultos. A taxa de depuração de linezolida diminui com o aumento da idade em pacientes pediátricos. As taxas de depuração em pacientes adolescentes eram semelhantes às dos adultos. Houve uma maior variação individual nas taxas de depuração e exposição sistémica a medicamentos (AUC) em todos os grupos etários em pacientes pediátricos, em comparação com os adultos.
Os valores médios diários da AUC para pacientes pediátricos com idade neonatal até 11 anos para cada dose de 8 horas foram semelhantes aos dos pacientes adolescentes e adultos para cada dose de 12 horas. Portanto, a dose para pacientes pediátricos com 11 anos de idade ou menos deve ser de 10 mg/kg a cada 8 horas e para pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais, 600 mg a cada 12 horas (ver [DOSAGE]).
 Quadro 18: Farmacocinética de linezolida após uma dose única de 10 mg/kg de infusão intravenosa ou 600 mg de linezolida.
Parâmetros farmacocinéticos em pacientes pediátricos versus adultos (média: ( CV%); [min versus max])
 Grupo etário Cmax
µg/ml Vss
l/kg AUC*
µg-h/ml t1/2
hrsCL
ml/min/kg Grupo neonatal Bebés prematuros***
<1 semana (N=9)†12.7 (30%)
[9.6, 22.2] 0.81 (24%)
[0.43,1.05] 108 (47%)
[41, 191] 5.6 (46%)
[2.4, 9.8] 2.0 (52%)
[0,9, 4,0] Bebés a tempo inteiro****
<1 semana (N=10)† 11,5 (24%)
[8.0, 18.3] 0.78 (20%)
[0.45, 0.96] 55 (47%)
[19, 103] 3.0 (55%)
[1.3, 6.1] 3.8 (55%)
[1.5, 8.8] Bebé de termo completo****
³ uma semana mas £28 dias (N=10) †12.9 (28%)
[7.7, 21.6] 0.66 (29%)
[0.35, 1.06] 34 (21%)
[23, 50] 1.5 (17%)
[1.2, 1.9] 5.1 (22%)
[3.3, 7.2] Pacientes em fase de gestação
>28 dias mas<3 meses (N=12) †11.0 (27%)
[7.2, 18.0] 0.79 (26%)
[0.42, 1.08] 33 (26%)
[17, 48] 1.8 (28%)
[1.2, 2.8] 5.4 (32%)
[3.5, 9.9] Pacientes pediátricos
3 meses a 11 anos (N=59) †15.1 (30%)
[6.8, 36.7] 0.69 (15%)
[0.31, 1.50] 58 (54%)
[19, 153] 2.9 (53%)
[0.9, 8.0] 3.8 (53%)
[1.0, 8.5] Adolescentes e doentes
12 a 17 anos (N=36) ‡ 16,7 (24%)
[9.9, 28.9] 0.61 (15%)
[0.44, 0.79] 95 (54%)
[32, 178] 4.1 (46%)
[1.3, 8.1] 2.1 (53%)
[0.9, 5.2] Pacientes adultos
(N=29) §12.5 (21%)
[8.2, 19.3] 0.65 (16%)
[0.45, 0.84] 91 (33%)
[53, 155] 4.9 (35%)
[1.8, 8.3] 1.7 (34%)
[0,9, 3,3] * AUC = dose única AUC0-¥
;.
**
Os bebés prematuros foram definidos como menos de 34 semanas gestacionais ao nascimento neste conjunto de dados (apenas um paciente pediátrico com prematuridade foi inscrito entre 1 semana e 28 dias após o nascimento).
***
para este conjunto de dados, uma criança a termo é definida como maior ou igual a 34 semanas gestacionais ao nascimento
†
Dose de 10mg/kg
‡
Dose de 600 mg ou 10 mg/kg até um máximo de 600 mg;
§
Dose normalizada a 600 mg
Cmax = concentração plasmática máxima; Vss = volume de distribuição; AUC = área sob a curva tempo-droga; t1/2 = semi-vida aparente de eliminação; CL = taxa de eliminação sistémica normalizada de peso
Taxa de eliminação sistémica normalizada
 
 Género: O volume de distribuição de linezolida é menor nas fêmeas do que nos machos. As concentrações de plasma eram mais elevadas nas mulheres do que nos homens, em parte devido a diferenças de peso. Após a administração oral de 600 mg, a taxa média de depuração foi aproximadamente 38% mais baixa nas mulheres do que nos homens. Contudo, não foram observadas diferenças de género significativas na taxa de depuração média aparente constante e meia-vida. Por conseguinte, a exposição às drogas nas mulheres não excede significativamente os níveis toleráveis conhecidos. Por conseguinte, não é necessário nenhum ajuste de dose específico de género.
 Insuficiência renal: As propriedades farmacocinéticas do pró-fármaco linezolida não são alteradas em doentes com graus variáveis de insuficiência renal. Em doentes com insuficiência renal, a acumulação dos dois principais metabolitos pode ocorrer e aumentar com a gravidade da insuficiência renal (ver Quadro 19). O significado clínico da acumulação destes dois metabolitos não foi estudado em doentes com insuficiência renal grave. Concentrações semelhantes de linezolida no plasma foram obtidas em pacientes independentemente da função renal, pelo que não foi necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal. Devido ao desconhecimento do significado clínico da acumulação dos dois principais metabolitos no organismo, as vantagens e desvantagens da administração de linezolida em doentes com insuficiência renal devem ser ponderadas em relação ao risco potencial de acumulação dos seus metabolitos. Linezolida e os seus dois metabolitos são limpos por diálise. Não há informação sobre o efeito da diálise peritoneal nas propriedades farmacocinéticas do linezolida. A diálise é iniciada 3 horas após a administração de linezolida e cerca de 30% da dose de fármacos é libertada durante um período de diálise de aproximadamente 3 horas. Portanto, a linezolida deve ser administrada no final da hemodiálise.
 Quadro 19 Administração oral de linezolida a uma dose única de 600 mg de linezolida em doentes com diferentes graus de insuficiência renal, e o AU de linezolida e o seu
Média de AUC e semi-vida de eliminação de metabolitos A e B (desvio padrão)
Parâmetro
Número de voluntários saudáveis
ClCR>80
ml/min Aqueles com função renal moderadamente reduzida
30< ClCR
<80
ml/min Função renal gravemente afectada
10< ClCR
<30
ml/min fim da hemodiálise dependente da hemodiálise* hemodiálise em curso linezolida AUC0-¥ ,mg-h/ml 110(22) 128(53) 127(66) 141(45) 83(23) t1/2, h 6,4(2,2) 6,1(1,7) 7,1(3,7) 8,4(2,7) 7,0(1,8) Metabolito AAUC0-48 ,mg-h/ml 7,6(1,9) 11,7(4,3) 56,5(30,6) 185(124) 68,8(23,9) t1/2, h 6,3(2,1) 6,6(2,3) 9,0(4,6) Metabolito NA Produto BAUC0-48 ,mg-h/ml 30,5(6,2) 51,1(38,5) 203(92) 467(102) 239(44) t1/2, hr 6,6(2,7) 9,9(7,4) 11,0(3,9) NA * Entre hemodiálise, NA = não aplicável
 Insuficiência hepática: Estudos em 7 pacientes com insuficiência hepática ligeira a moderada (classificação Child-Pugh A ou B) não mostraram qualquer alteração nas propriedades farmacocinéticas do linezolida. Com base nos dados disponíveis, não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. As propriedades farmacocinéticas do linezolid não foram avaliadas em doentes com insuficiência hepática grave.
 [Armazenamento].
Armazenar longe da luz, num recipiente hermeticamente fechado a 15-30°C (59-86°F).
Embalagem
10 mesas/caixa em embalagem blister; 20 mesas/garrafa
Data de expiração
24 meses
Padrão de Execução
Norma de registo de medicamentos importados JX20130142 e em conformidade com os requisitos da Farmacopeia Chinesa, edição de 2015.
Número de aprovação
Número do certificado de registo de medicamentos importados: H20130609
Fabricante
Nome da empresa: Pfizer Pharmaceuticals LLC
Endereço de produção: Vega Baja, PR 00693, EUA
Empresa de embalagem: Pfizer Pharmaceuticals LLC
Lugar
Endereço: Vega Baja, PR 00693, EUA
 Endereço de contacto doméstico.
Endereço de contacto doméstico: 8-13/F, Bloco B, Minmetals Plaza, 3-7 Chaoyangmen North Street, Distrito de Dongcheng, Pequim, China
Código postal: 100010
Tel: 010-85167000
Linha Directa de Consulta de Produtos: 400 910 0055